Grundlagen der Immunologie

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1 Grundlagen der Immunologie Vorlesung Schleimhaut- und hautassoziiertes Immunsystem (MALT, SALT) Immunregulation - Immunsuppression

2 Systemisches Immunsystem: Knochenmark Thymus Lokales Milz Lymphknoten Immunsystem: SALT MALT

3 Lokale Immunantwort SIS = Skin Immune System (Immunsystem der Haut) MIS = Mucosal Immune System (Immunsystem der Schleimhaut) MALT= Mukosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe SALT= Haut-assoziiertes lymphatisches Gewebe

4 Zwei Typen der Körperoberfläche Externe (trockene) Oberfläche Interne (nasse) Oberfläche HAUT Epithelien Epithelien Schleimhaut Bindegewebe ~1.5-2m 2 ~ m 2

5 Natürliche epitheliale Barrieren Haut Magen Lunge Augen/Nase Mechanische Tight junctions halten die Epithelien fest zusammen Bewegung von Luft / Flüssigkeit Bewegung von Zilien Chemische Fettsäuren Speichel- Enzyme Lysozyme Mikrobiologische Alle diese Komponenten wirken gegen die schädigenden Einflüsse der Umwelt zum Schutz des Körperinneren

6 Hautassoziiertes Immunsystem (SIS oder SALT) Spezielle strukturelle Elemente: Keratinozyten (Zytokinproduzierung) Antigenpräsentierende Zelle : Langerhans-Zellen (dendritische Zellen), Makrophagen Effektorzellen: IEL: γ/δ T-Zellen, α/ß T-Zellen, B- Zellen, NK-Zellen, Granulozyten, Mastzellen

7 Rolle der epithelialen Barrieren: Prävention der mikrobiellen Kolonisation Physikalische Grenze - Tight junctions, ph-wert - Normale Mikroorganismenflora Mikrobizide Peptide und Enzyme Defensine Fettsäuren Intraepitheliale Lymphozyten zerstören Mikroben und infizierte Zellen IEL: T-Zellen, B1-Zellen

8 Epidermis: 1. mehrere Schichten von Keratinozyten 2. Melanozyten 3. Langerhans- Zellen 4. Intraepitheliale Lymphozyten Langerhans-Zellen sind phagozytierende dendritische Zellen in der Epidermis (sie nehmen Antigene von der Hautoberfläche) und können von dort über die Lymphgefäße (als Schleierzellen) zu den regionalen Lymphknoten wandern und sie wandeln sich zu interdigitierenden dendritischen Zellen um.

9 Von Keratinozyten produzierte Zytokine Interleukine Kolonie-stimulierende Faktoren Interferone Zytotoxische Zytokine Transformationswachstumsfaktoren IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8 IL-3, GM-CSF, G-CSF, M- CSF IFN-α, IFN-β TNF-α TGF-α, TGF-β Wachstumsfaktoren PDGF, Fibroblast GF

10 Langerhans-Zelle Keratinozyten Intraepidermale Lymphozyten Lymphozyten >95% T-Zellen Schleierzelle (DC) Gewebemakrophage Afferentes Lymphgefäß Zum Lymphknoten Tributären Lymphknoten

11 BLUT

12 CLA+ CCR4+ CCR10+

13 Schleimhautassoziiertes lymphatisches Gewebe (MALT) Mukosa (Schleimhaut)-assoziiertes lymphatisches Gewebe (MALT) GALT-Mukosa des Darmtraktes (gastrointestinaler Trakt) BALT-Mukosa in den Bronchien (respiratorischer Trakt) UALT- urogenitaler Trakt

14 Funktion Immunologische Barrieren gegen mikrobielle Antigene Toleranz gegen Nahrungsmittel O-MALT: Organisiertes-MALT induktives Gewebe aggregierte Lymphfollikeln Antigenerkennung, Aktivierung der Immunantwort Diffuses-MALT (Lamina propria) Effektorgewebe - Gedächtnislymphozyten

15 O-MALT: Lymphatischer Rachenring (Tonsillen) und Peyerscher Plaques gehören zum darmassoziierten lymphatischen Gewebe

16 Rolle der epithelialen Barrieren: Prävention der mikrobiellen Kolonisation Physikalische Grenze - Tight junctions, ph-wert - Normale Mikroorganismenflora = kommensale Bakterien Mikrobizide Peptide und Enzyme Schleim Mucin Glycoproteine Defensine Lysozyme Laktoferrin Poly-Ig-Rezeptor àiga Intraepitheliale Lymphozyten zerstören Mikroben und infizierte Zellen IEL: T-Zelle, B-1-Zelle Mastzelle

17 Rolle der Epithelzellen Epithelzellen = APC (MHC-I, MHC-II und CD1d) exprimieren Liganden für T-Zell-Korezeptoren (B7, CD58) à Antigenpräsentation für IEL M-Zelle Antigen Endozytose aus dem Lumen Intraepitheliale Lymphozyten (IEL) - Extrathymische T-Zell- Entwicklung IgA und IgM Transzytose mit polymere Immunglobulinrezeptor (pigr)

18 Mikrofaltenzelle = M-Zelle Subepithelialen Lymphozyten - M-Zellen liegen zwischen Enterozyten und stehen in einem engen Kontakt mit subepithelialen Lymphozyten und dendritischen Zellen. - M-Zellen nehmen aus dem Darmlumen Moleküle und Partikeln durch Endozytose oder Phagozytose auf. - Lymphozyten und antigenpräsentierende Zellen nehmen das von den M-Zellen transportierte Material auf und prozessieren es, um es als Antigen zu präsentieren.

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20 Intraepitheliale Lymphozyten (IEL) sind γδ-t- Zellen mit einer dendritischer Morphologie à sind zytotoxische Effektorzellen intraepithelialen Lymphozyten subepithelialen Lymphozyten Darmzotten: subepithelialer Dom αβt-zellen, B-Zellen, Myeloid dendritische Zellen

21 Erreger Haut, Schleimhaut n a t ü r i c h e I m m u n i t ä t a d a p t i v e I m m u n i t ä t CTL Plasmazelle APC (Langerhans-Zelle) Mφ Antikörperproduktion Lymphknoten Evasionsmechanismen Verbreitung der Infektion

22 Afferente Immunreaktion ist lokal Efferente Immunantwort ist systemisch Effektorlymphozyten gelangen auf die Schleimhautoberflächen von Lungen, Mandeln, Darm und Urigenitaltrakt

23 Effektor- Lymphozyten wandern zum MALT

24 Immunologisches Yin-Yang IgA IgG2a APC stammende IL-12 und TGFβ-1 beeinflussen periphere und Mukosaassoziierte lymphatische Gewebe. Der Ausdruck dieser Zytokine steuert die Proliferation der T- und B-Zellen. Diese Zytokine führen entweder zu peripherer IgG (IL-12)- oder Mukosaassoziierter IgA (TGFβ-1)-Produktion der B-Zellen.

25 Charakteristika der durch MALT generierten humoralen Immunantwort Bildung von IgA-Antikörpern: IgA1 im Serum, IgA2 in den Sekreten IgA1 wird durch Asialoglycoprotein-Rezeptoren der Hepatozyten in die Galle sezerniert Immunabwehr des oberen Gastrointestinaltraktes IgA2 à FcRn-Bindung Opsonisierungà FcR von Granulozyten, Makrophagen à Phagozytose Komplementaktivierung àbakteriolyse

26 Transport des polymeren IgM-und IgA-Antikörper durch die Epithelzellen der Schleimhaut Polymerer Ig- Rezeptor: Sekretorische Komponenten fungieren als FcαR

27 Körperinnere: Lamina propria Körperäussere: Lumen Neutralisierung!! Kontakt mit Nahrungsantigenen führt zur Toleranz, weil sie keine Entzündungsreaktion auslösen können à orale Toleranz

28 Regulierung der Immunantwort Erkennungsphase Aktivierungsphase Effektorphase Angriff oder Toleranz Gedächtnis Suppression

29 1. Antigen als Hauptregulator Induktion der angreifenden Immunreaktion oder der Toleranz Richtung der Immunantwort (Qualität des Antigens, die Art und Weise des Antigeneindringens, Haptene, monovalente Antigene, T-abhängige und T-unabhängige Antigene etc.) Wirkung des Antigens auf Zellproliferation (sowohl die T- als auch B-Zellen) und Ig-Produzierung (Eliminierung des Antigens stoppt die Ig-Produktion und Proliferation) Nach Abklingen des Antigenreizes fällt das Immunsystem in seinen Ruhezustand zurück

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31 2. Regulierende Funktion der antigenpräsentierenden Zellen Erkennung durch die MHC-Moleküle wird genetisch determiniert MHC-I zeigt intrazelluläre Antigene MHC-II zeigt extrazelluläre Antigene

32 Zwischen APC und T-Zellen entsteht eine schwache Bindung Zwischen APC und T-Zellen entsteht eine starke Bindung Naive CD4+ Th0-Zellen differenzieren sich zu Th2-Zellen Naive CD4+ Th0-Zellen differenzieren sich zu Th1-Zellen

33 3. Regulierung durch Zytokine Allgemeine Effekte: erhöhen und blockieren die Zellproliferation, Migration, Ig-Produktion, etc. Regulierung der CD4+T-Zellen (Th0, Th1, Th2) durch die Zytokine Antigen-, MHC-, und Lymphokine-Regulierung decken an sich nicht den gesamten feedback Mechanismus, andere Signalwege sind auch nötig (Netzwerk Hypothese).

34 Th1 Th2 Querregulierung

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36 Regulatorische-T-Zellen (Treg)

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38 Phenotyp der Treg-Zellen CD4+, CD25 hoch+, FoxP3+

39 Regulatorische-T-Zellen (Treg) Natürliche Tregs Induzierte Tregs Tr1 cells Zentrale (thymus) Differezierung Peripheriale Differenzierung TGFβ, IL-2, retinoic acid FoxP3 - TGFβ, IL-10 production

40 Autoimmunität Allergie Pollen Infektion Tumorimmunität

41 Suppression Die antigen-spezifischen Zellen entwickeln sich während der Immunantwort (sowohl die angeborene als auch die adaptive). Die Effektorzellen beseitigen das Antigen und die Antwort bildet sich zurück und überlässt Raum für Immunreaktionen gegen ein anderes Antigen. Der allgemeine Feed-back Mechanismus funktioniert, um die antigenspezifische Immunantwort (Antikörperproduktion und T- Zellproliferation) zu begrenzen. Sowohl die Überreaktion als auch die Unterreaktion kann fatale Konsequenzen haben. Das Funktionieren des Immunsystems muss stark kontrolliert werden sowohl bezüglich der Aktivation als auch der Suppression.

42 Wird eine Infektion beseitigt (kein Antigen), so sterben die meisten Effektorzellen und es entstehen Gedächtniszellen Erste Immunantwort Immunschutz Symptomlose Neuinfektion Abgeschwächte oder symptomlose Neuinfektion Wahrscheinlich sind Zytokine dafür verantwortlich, dass der programmierte Zelltod bei den meisten Effektorzellen ausgelöst wird.

43 Suppression auf zellulärer Ebene APC/Phagozytensuppression B-Zell-Suppression T-Zell-Suppression

44 APC/Phagozyten-Suppression Aktivierte Phagozyten (Makrophagen) produzieren unterschiedliche hemmende Mittel: große Mengen von freigezetztem Thymidin aus den phagozitierten und verdauten Zellen hemmen die Zellproliferation Komplementfaktoren des phagozitierten Immunkomplexes Polyamine-Oxidase-Enzyme (PAO) Interferon zyklisches AMP Prostaglandine

45 T-Zell-Suppression Verfehlte Kostimulation Blockierung durch CTLA-4 (CD152) exprimiert auf aktivierten T-Zellen T-Zellen können die Ig-Produktion unterdrücken: aspezifische Suppression existiert durch T-Zellen (Lymphokinen, Prostaglandinen, zyklisches AMP, etc) Th1- und Th2-Querregulierung CD4/CD25+ regulatorische T-Zellen

46 Anergische T-Zelle entsteht wegen falscher Kostimulierung CD28

47 T-Zell-Hemmung wegen CTLA-4 (CD152) + - CD152 CD80/86

48 B-Zell-Suppression Antikörperüberproduktion blockiert die weitere Aktivierung IgG-Antigenkomplex hemmt die folgende B- Zellenaktivierung durch den FcγR IIb Rezeptor mit niedriger Affinität durch die Blockierungssignale (Aktivierung der ITIM- Motive) IgM-Immunkomplexe fördern B-Zell-Aktivierung

49 Immunkomplex-vermittelte Immunregulation: Anergische B-Zelle und Hemmung Hemmung -

50 B-Zell-Hemmung durch FcγRII (CD32) BCR = Ig auf der Zelloberfläche lösliches IgG

51 Netzwerkhypothese: Suppression durch Immunoglobuline (Niels Jerne) Bei der Affinitätsreifung werden große Mengen von mutierten Immunoglobulinen produziert. Die neue Strukturen rufen eine neue humorale Immunantwort hervor. Diese humorale Immunantwort bildet sich gegen einzigartige Antigendeterminanten (V-Region, CDR oder Idiotyp) heraus und sie wird anti-idiotype antibodies (anti-idiotypische Antikörper) genannt. Anti-Isotypen-Antikörper: das Auftreten der Isotypen- Antikörper des non-igm (besonders IgG) verursacht eine vorübergehende Zunahme der Antikörper gegen ihre konstanten Regionen (IgM anti-igg= RF), sie tragen zur Regulierung der möglichen Effektormechanismen der humoralen Immunantwort bei.

52 Anti-idiotypische Antikörper Netzwerkhypothese: Die Immunantwort wird durch die Interaktion von Lymphozyten durch die Erkennung und Wechselwirkung der Idiotypen auf die Antigenrezeptoren anderer Zellen oder durch Idiotyp-tragende Antikörper reguliert

53 Funktionen des anti-idiotypischen Netzwerkes Suppression der B- und T-Zellen Herausbildung des Gedächtnisses Biologische Mimikry (Insulin Anti-Insulin Anti- Anti-Insulin-Antikörper)

54 Was ist eigentlich die Suppression? Suppression ist nur eine virtuelle Eigenschaft! Nicht eine einzigartige Zellgruppe ist für die Suppression verantwortlich. Viele regulierende Einheiten steuern die Immunantwort und bilden ein regulierendes Netzwerk, das die Suppression als grundlegende Immunfunktion umfasst. Die Immunregulierung inklusive die Suppression besteht aus denselben zellulären und molekularen Komponenten.

55 Immunsuppression- therapeutische Maßnahmen bei Organtransplantation und Autoimmunkrankheiten Steroide (Glukokortikoide) entzündungshemmend wegen Blockierung der Makrophagenaktivität, beeinflusst die Antigenpräsentation, die primäre Antikörperantwort und die Anzahl der zirkulierenden T-Zellen Azathioprin und 6-Mercaptopurin hemmen die Entwicklung von Effektorzellen Cyclophasphamid hemmt die DNA-Replikation in den Lymphozyten Cyclosporin A hemmt die frühen Prozesse der Lymphozytenaktivierung à beeinflusst die Zytokinproduktion von T- Zellen, besonders IL-12 FK506 (Tacrolimus) hemmt die T-Zell-Aktivierung über die Hemmung der Aktivität von Calcineurin. Rapamycin hemmt die Fähigkeit von T-Zell-Wachstumsfaktoren