Prognosesysteme für das Hepatozelluläre Karzinom

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1 Medizinische Klinik 1 Universitätsklinikum Erlangen Gastroenterologie, Endokrinologie, Pneumologie Direktor: Professor Dr. E. G. Hahn Prognosesysteme für das Hepatozelluläre Karzinom Ergebnisse einer retrospektiven Studie Inauguraldissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Medizinischen Fakultät der Friedrich - Alexander - Universität Erlangen - Nürnberg vorgelegt von Rahman Özcan aus Erlangen

2 Gedruckt mit Erlaubnis der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg Dekan: Referent: Korreferent: Prof. Dr. J. Schüttler Prof. Dr. Ch. Herold Prof. Dr. E. G. Hahn Tag der mündlichen Prüfung: 13. Januar 2010

3 Für meine geliebte Familie

4 Inhaltsverzeichnis 1. Zusammenfassung Hintergrund und Ziele Material und Methoden Ergebnisse Praktische Schlussfolgerungen Summary Background and aims Material and methods Results Conclusion Einleitung Ätiologie Diagnostik Histologie Bildgebung Labordiagnostik Therapieverfahren Othotope Lebertransplantation Leberteilresektion Perkutane Ethanolinjektion Radiofrequenz Thermoablation Transarterielle Chemoembolisation Aufgabenstellung... 14

5 3. Material und Methoden Untersuchungsgegenstand Risikofaktoren Diagnostische Verfahren Therapeutische Verfahren Klassifikationssysteme Stadieneinteilung nach Child Pugh Stadieneinteilung nach Okuda Stadieneinteilung nach Cancer of the Liver Italian Program Stadieneinteilung nach Barcelona Clinic Liver Cancer Stadieneinteilung nach Japan Integrated Staging TNM-Klassifikation Statistische Methoden Ergebnisse Biometrie Klinik Ätiologie Diagnostik Virusserologie Labor Bildgebung Sonographien Computertomographien Angiographien Kernspintomographien Ergebnisse der Bildgebung Histologie Stadieneinteilungen des Hepatozellulären Karzinoms Stadien nach Child - Pugh Stadien nach Okuda... 41

6 Stadien nach Cancer of the Liver Italian Program Stadien nach Japan Integrated Staging Stadien nach Barcelona Clinic Liver Cancer Überlebenszeitanalyse Überlebenszeitgraphen nach Kaplan-Meier und log-rank-test Child - Pugh Okuda Cancer of the Liver Italian Program Japan Integrated Staging Barcelona Clinic Liver Cancer Mediane Überlebenszeiten Diskussion Beurteilung der Prognosescores Child Pugh Okuda CLIP (Cancer of the Liver Italian Program) JIS (Japan Integrated Staging) BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) Literaturverzeichnis Danksagung... 75

7 1 1. Zusammenfassung 1.1. Hintergrund und Ziele Ein HCC ist mit einer schlechten Prognose behaftet. Es gibt unterschiedliche Therapieansätze. Patienten sollten rational ihren Überlebenszeiten entsprechend und weiteren Gründen, wie dem Alter, adäquaten Therapien zugeführt werden, um die Prognose bei tolerabler Belastung zu optimieren. Die Prognosesysteme helfen diese Entscheidung zu treffen. Diese Systeme müssen einem Vergleichstest unterzogen werden, um das System ausfindig zu machen, das dem ungleichen Patientenkollektiv gerecht wird. Idealerweise sollte anhand der Scores ein Rückschluss auf die zu wählende Therapie möglich sein. Als Folge ist eine Verlängerung des Lebens zu erwarten Material und Methoden Grundlage dieser Arbeit sind Daten von 136 Patienten, die sich zwischen den Jahren 1998 und 2003 an der hiesigen Medizinischen Klinik I mit Poliklinik und Chirurgischen Klinik mit Poliklinik vorstellten und behandeln ließen. Fünf verschiedene Systeme (BCLC, JIS, CLIP, Okuda, Child-Pugh) kamen zum Einsatz, die mit Hilfe statistischer Methoden verglichen wurden. Ein zusätzlicher Vergleich der Überlebensraten zur früheren Arbeit, zeigt die sich gebesserten Prognosen an diesem Zentrum Ergebnisse Von den evaluierten Prognosesystemen ist nur die BCLC Klassifikationen fähig, die Patienten in signifikant zu differenzierende Gruppen einzuteilen. Es spricht einiges für den BCLC als Prognosehilfe für HCC Erkrankte. Die Stadien sind gleichzeitig signifikant und hoch signifikant unterschiedlich voneinander. Die Erfahrung der Kliniker, die ihn entwickelt haben zeigt sich an der Anordnung prognostisch relevanter Parameter, die durchaus qualitativ verschieden wiegen und in Relation zueinander nur schwer quantitativ darstellbar scheinen. Hinzu kommt mit dem PST ein Parameter, der die Gesamtsituation des Patienten einschließt, zusätzlicher Erkrankungen eingedenk, die unbestritten die Prognose mit beeinflussen. Somit lässt sich

8 2 schlussfolgern, dass die auf Empirie basierende Graduierung von Parametern dem rein additiven Verfahren, das in den übrigen Klassifkationssystemen angewandt wird, zumindest in dieser Arbeit überlegen scheint. Hinsichtlich der epidemiologischen Entwicklung zeigt sich im Vergleich mit der Patientengruppe, die im gleichen Haus 1988 bis 1998 beurteilt wurde, ein Anstieg der Patienten mit HCV Infektion, wie es auch z.b. in der Universitätsklinik Düsseldorf beobachtet wurde. Allerdings ist zu bemerken, dass die Vorauswahl an Patienten, deren Schwergewicht durchaus bei den viralen Hepatitiden liegt, verfälschend wirken kann. Auf die Verbesserung der Screeninguntersuchungen weist der signifikant höhere Anteil von Patienten hin, der in frühen therapierbaren Tumorstadien diagnostiziert wurde Praktische Schlussfolgerung Für die Klinik und die Therapieentscheidung scheint der BCLC Score am ehesten durchführbar. Die dafür erforderlichen Parameter entsprechen den bei HCC Erkrankungen ohnehin üblichen laborchemischen und bildgebenden Verfahren und einer klinischen Untersuchung. Problematisch erscheint lediglich die Beurteilung von Patienten mit schwieriger Tumorlokalisation wie z.b. in Gefäßnähe, die weiterhin individuell betrachtet werden müssen. Solange es keine kurative, systemische Therapie für das HCC gibt, ist die Weiterentwicklung der Screeningverfahren zur möglichst frühen Diagnostik essentiell.

9 3 1. Summary 1.1. Background and aims HCC (hepatocellular carcinoma) has a poor prognosis. There are different therapy strategies. Prognostic systems help estimating the survival time and deciding the correct therapy. There is no comparison, which prognosis system is the best in clinical setting and the most helpful for therapeutic decision. As a result of therapy, extension of lifetime must be expected Material and methods In this study data of 136 patients which attended our medical department as well as the surgical department during the years 1998 and 2003 was collected. Five different prognostic scores (BCLC, JIS, CLIP, Okuda, Child-Pugh) were used and compared with the help of statistical tests. An additional comparison between this and an earlier cohort shows the improvement of prognosis of HCC patients at our hospital Results Only the BCLC classification system is able to devide patients in significantly different prognostic groups. According to our results the BCLC score is best for definition of prognosis for HCC patients. Its prognostic stages are significantly and even highly significant different. In conclusion, as seen in this study, a score founding on empirical graduation of parameters is superior to those other scores which depend on pure numeric addition und building sums. A comparison with patients seen between 1988 and 1998 shows a rise in the number of hepatitis C infections as also seen for instance at the university hospital of Düsseldorf (Germany). The patients attending our department, mainly hepatitis suffering patients, may have falsifiying effects, as a result of selection, on our study. Improvements in screening strategies over the last few years are seen because a higher number of patients was diagnosed in early and because of that curable tumor stages.

10 Conclusion The BCLC score is practicable relating to clinical management and therapy decision. Laboratory tests, morphological procedures as well as a clinical examination are needed, which are normaly routinely done for each HCC patients. Patients with difficult tumor localisations, for instance close to a vessel, remain problematic and should be evaluated individually. As long as there is no curative systemic therapy option for HCC, the development of effective screening strategies is essential for diagnosis at the earliest stage possible.

11 5 2. Einleitung Mit mehr als 1 Million Erkrankungsfällen pro Jahr ist das hepatozelluläre Karzinom (HCC) weltweit eines der häufigsten Malignome [7]. Während die Inzidenz in westlichen Ländern niedrig ist, stellt das HCC in Regionen Afrikas oder Chinas die Tumorerkrankung dar, die am häufigsten zum Tode führt [24]. In der westlichen Welt hat jedoch in den letzten Jahren die Inzidenz des HCC zugenommen. Entscheidende Ursachen für diese Entwicklung liegen in der wachsenden Anzahl von Patienten mit einer prädisponierenden Leberzirrhose und der entsprechenden zugrunde liegenden Erkrankungen wie der chronischen Hepatitis C oder auch den alkoholassoziierten Leberschäden [15, 4]. Da die Entwicklung einer Zirrhose und konsekutiv eines hepatozellulären Karzinoms auf dem Boden einer chronischen Hepatitis C Infektion 20 bis 30 Jahre benötigt, lässt sich abschätzen, dass die Inzidenz in den westlichen Industrienationen in ungefähr diesem Zeitraum weiter stark ansteigen wird. Dabei gilt das HCC als Tumor mit hoher Therapieresistenz, rascher Progredienz und aufgrund der oft späten Diagnose limitierten therapeutischen Optionen [6]. Je früher die Diagnose eines HCC gestellt wird, desto eher sind kurative Therapieverfahren durchführbar. Dabei basieren die kurativen Verfahren auf Entfernung des Tumors durch Tumorresektion (je nach Lage des Tumors Leberteilresektion oder atypische Segmentresektion), perkutane Ablation (kleine Tumore bis 3 cm) oder auch die orthotope Lebertransplantation. Palliative Therapieverfahren sind vornehmlich interventionelle Methoden, die auf die Tumorverkleinerung abzielen. Ein solches Verfahren ist die Perkutane Ethanolinjektion (PEI) oder die Radiofrequenz Thermoablation (RFTA). Bei letzterem beruht das Prinzip auf dem Setzen einer Thermoläsion durch lokale Hyperthermie. In jüngerer Zeit gilt die RFTA kleinerer Herde als kurative Therapieoption [31]. Die Indikation der transarteriellen Chemoembolisation (TACE) [46, 58] liegt bei der palliativen Behandlung großer (> 5 cm) oder ungünstig lokalisierter Tumoren. Problematisch ist hierbei oft die im Rahmen der Lebergrunderkrankung reduzierte Leberrestfunktion, so dass es durch die

12 6 Zerstörung des Tumors und des umliegenden Lebergewebes zum Leberversagen kommen kann. Die Entscheidung für oder gegen eines der Verfahren sollte also auf der Tumorgröße, der Anzahl der Tumorknoten, etwaiger Gefäßinfiltration, der Leberfunktion und dem Zustand des Patienten beruhen [3]. Leider sind die etablierten Scores oft nur auf Teilaspekte ausgerichtet, so dass sie zur Therapieentscheidung und zum Teil auch zur Beurteilung der Gesamtprognose nicht geeignet sind. So wird das HCC entweder nach den klassischen Schemata wie der TNM- oder der Okuda-Klassifikation [42, 43] oder neueren wie CLIP, JIS oder BCLC eingeteilt [59, 27, 33]. Die Leberfunktion wird bei Patienten mit Leberzirrhose nach dem Child Pugh Index beurteilt, der ursprünglich jedoch als Maß für das perioperative Risiko von Patienten mit Leberzirrhose bei Baucheingriffen einwickelt wurde [60]. Da für das Verständnis der Arbeit die Kenntnis der Ätiologie, Diagnostik und der therapeutischen Optionen Voraussetzung ist, werden diese in den nächsten Abschnitten ausführlich vorgestellt Ätiologie Der wichtigste und häufigste Risikofaktor für die Entstehung eines HCC ist die Leberzirrhose. In 80% der HCC-Fälle in der Literatur liegt eine Zirrhose [25] vor. In der westlichen Welt gehört Alkoholkonsum zu den wichtigsten Faktoren. Wichtiger ist die Tatsache, dass die Noxe, die zur Leberschädigung geführt hat zusätzlich auch die Entwicklung eines HCC beeinflussen kann, wie am Beispiel der Hepatitis B ersichtlich wurde. So wird Patienten mit positivem Hepatitis-B-surface-Antigen ein 100-fach erhöhtes HCC- Risiko im Rahmen einer Chronischen Hepatitis B Infektion zugesprochen [4]. Dabei weist ein nachweisbares HBeAg, als Zeichen einer hohen Replikationsrate, auf das höchste Risiko hin. Die mit Hepatitis B vergesellschaftete Hepatitis D Infektion führt zu einem früheren auftreten eines HCC, jedoch zu keiner höheren Inzidenz [24]. Ebenfalls gehört eine chronische Hepatitis C Infektion in die Gruppe der Krankheiten, die ein höheres Risiko tragen, ein HCC zu verursachen.

13 7 Erkrankungen des Stoffwechsels wie die Hämochromatose sind ebenso mit einem höheren Risiko behaftet. Dagegen weisen ein Morbus Wilson, eine Autoimmunhepatitis, eine primär biliäre Zirrhose bzw. eine primär sklerosierende Cholangitis auch im Stadium der Zirrhose ein vergleichsweise niedrigeres Risiko der HCC Entwicklung auf [3]. Seltenere Ursachen sind in der westlichen Welt Kanzerogene. In den 50er Jahren des letzten Jahrhunderts wurde das Röntgenkontrastmittel Thorotrast (α-teilchen Emitter) verwendet, das nun als Risikofaktor für die Karzinogenese gilt [24]. Weiterhin ist die kanzerogene Wirkung des Aflatoxins zu nennen, das Gift des Schimmelpilzes Aspergillus fungus. Aflatoxin löst im Tumorsuppressorgen p53 eine Mutation aus. Diese Mutation findet man sehr häufig in HCC`s von Patienten aus Afrika oder China, aber nicht in HCC`s von Patienten aus Amerika oder Europa [8, 2, 1, 26] Diagnostik Nach den Empfehlungen der europäischen Gesellschaft für Lebererkrankungen sollte bei Patienten mit manifester Leberzirrhose halbjährlich ein Ultraschall und eine Bestimmung des Tumormarkers AFP durchgeführt werden, da durch den parallelen Einsatz Sensitivität und Spezifität zu steigern sind [9]. Häufig steht dann am Anfang der Diagnose eines HCC eine Raumforderung in der sonographischen Vorsorgeuntersuchung, die besonders im Rahmen vorhandener Grunderkrankungen wie einer Zirrhose weiter abklärungsbedürftig ist. Dies geschieht mit Hilfe weiterer Bildgebung, Labordiagnostik sowie histologischer Untersuchung Histologie Auf jeden Fall dient die histologische Aufarbeitung von Leberproben der Klärung, ob im vorliegenden Fall ein malignes HCC vorliegt. Die Histologie ist vor allem essentiell, wenn die Bildgebung und das AFP allein nicht zur Diagnose führten. Im Rahmen unserer Überlegungen über die Prognose sind weiterhin Informationen zum Infiltrationsvermögen und der Fähigkeit zur Metastasierung von Bedeutung. Zweitrangig sind dahingegen die Zuordnung

14 8 zu einem bestimmten histologischen Typ eines HCC und der Differenzierungsgrad. Das letztere, da keine signifikante Korrelation zwischen Grading und Überlebenszeit bestehen [3] Bildgebung Durch die Bildgebung können Aussagen gemacht werden über die Anzahl der Tumorläsionen, deren Ausdehnung und Anordnung. Eine besondere Bedeutung hinsichtlich der HCC-Diagnostik gilt Verfahren, die die früharterielle Durchblutung der Tumoren nachweisen können, die für hepatozelluläre Karzinome als typisch gelten. Dies gilt für die kontrasmittelverstärkte Sonographie, ein hochauflösendes CT und MRT mit Beurteilung der früharteriellen Phase [22, 41, 17, 54, 52]. a. b. Abbildung 1: 75-jähriger Patient: CT mit Kontrastmittel während der arteriellen Phase (a) neben dem infiltrativ wachsenden HCC (Pfeil) ist die versorgende Arterie zu erkennen. (b) Weiter kaudal im rechten Ast der Pfortader zeigt sich intraluminal ein hypervaskularisierter Tumorthrombus (Pfeil) [52]. Zur Diagnose eines HCC`s sind, entsprechend den aktuellen Richtlinien, bei Tumorherden von mehr als 2 cm Durchmesser, ein positiver AFP von >200ng/ml in Kombination mit einem, oder bei negativem AFP zwei bildgebender Verfahren ausreichend [9]. In allen weiteren Fällen sind eine Punktion und die Durchführung einer Histologie indiziert.

15 9 Weiterhin klären bildgebende Verfahren das Vorliegen von Metastasen, möglichen Infiltrationen, das Vorhandensein eines thrombotischen oder tumorösen Pfortaderverschlusses, oder geben Anhaltspunkte auf indirekte Anzeichen einer portalen Hypertension Labordiagnostik Der AFP Wert (Alpha-Fetoprotein) ist der einzig evaluierte Tumormarker [57]. In 40 % der Fälle fällt er positiv aus. Albumin, Bilirubin und Thromboplastinzeit (Quick) sind als Maß für die Leberfunktion zu sehen. Diese sind in den Prognosesystemen (insbesondere im Child-Pugh Score) enthalten. Im Rahmen der Konstruktion von Prognosesystemen wurde durch die verschiedensten Autoren die signifikanten Korrelationen dieser Werte zur Überlebenszeitdauer der Patienten herausgearbeitet [43, 59, 27, 33, 11, 30] Therapieverfahren Orthotope Lebertransplantation Die orthotope Lebertransplantation (OLT) ist ein kuratives Therapieverfahren mit dem Ziel das HCC und die zugrunde liegende Lebererkrankung zu heilen. Eine Transplantation ist allerdings nur bei limitiertem Tumorbefall entsprechend den Milan-Kriterien (3 Knoten bis 3 cm, 1 Knoten bis 5 cm [38]) möglich, da sonst die Wahrscheinlichkeit von Metastasen zu hoch ist. Bei der orthotopen Lebertransplantation wird den Gefäßen besondere Aufmerksamkeit geschenkt. Die Darstellung, das Präparieren, Abklemmen, Absetzen und schließlich Anastomisieren sind die Hauptarbeit [19]. Die postoperative Immunsuppression ist zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen essentiell, unterstützt aber auch die Bildung von Rezidiven, die zu einem Großteil aus Mikrometastasen im Bereich der Gefäße stammen [63]. Ein großes Problem der HCC Behandlung mit OLT ist jedoch die lange Wartezeit von aktuell > 1 Jahr, so dass ein Grossteil der Patienten auf der Warteliste verstirbt. Dementsprechend ist die Listung zur Lebertransplantation (LTX) oft mit einem neoadjuvanten lokal interventionellen Verfahren verbunden.

16 10 Eine weitere Option bietet die inzwischen zwischen Verwandten mögliche Lebendspende, die die Auswahl des optimalen Operationszeitpunktes und die Gewährleistung einer geringen Ischämiezeit für das Organ garantiert [40] Leberteilresektion Auch bei diesem Verfahren ist die Darstellung der Gefäße mit entscheidend. Tumorversorgende Äste aus der Arteria hepatica propria und Vena portae werden durchtrennt [3]. Die sich entwickelnde Verfärbungszone weist auf das betroffene und abzutrennende Areal hin. Andererseits orientiert man sich für segmentale Resektionen am Verlauf der Lebervenen, deren mittlere die Leberhälften abgrenzt und bei Hemihepatektomien berücksichtigt wird. Ein Problem der Leberresektion bei HCC`s ist die oft schlechte Leberfunktion, so dass bei zu großen Tumoren, aufgrund des Verlusts von Leberzellmasse, mit einem Leberversagen gerechnet werden muss [55]. Deshalb profitieren nur Patienten mit gut erhaltener Leberfunktion, wie sie bei einem Child-Pugh A Wert bzw. HCC`s in nicht zirrhotischer Leber vorkommen, von diesem Verfahren. Der Tumor sollte nicht größer als 5 cm sein bzw. sollten nicht mehr als drei Läsionen größer 3 cm vorliegen (= Milan Kriterien). Eine Fernmetastasierung sollte ausgeschlossen sein [38, 53, 51]. Ein weiteres Problem ist das Wiederauftreten von HCC`s bzw. die Ausbildung von Zweittumoren, da durch die Leberresektion der Leberschaden an sich nicht geheilt werden kann [35] Perkutane Ethanolinjektion Für Patienten, die keiner Resektion respektive Transplantation zugeführt werden können, stehen noch lokal interventionelle Verfahren zur Verfügung. Das sind vornehmlich interventionelle Methoden, die auf die lokale Tumornekrose abzielen. Ein solches Verfahren ist die Perkutane Ethanolinjektion, kurz PEI [32]. Hierbei werden nach Lokalanästhesie Tumorherde unter sonographischer Kontrolle mittels Hohlnadeln punktiert. Durch diese wird steriler Alkohol in das Tumorzentrum injiziert. Bei größeren Tumoren werden Nadeln mit mehreren seitlich angebrachten Löchern verwendet um größere Ethanolmengen

17 11 applizieren zu können. Proportional gilt, dass sich mit einer Nadel mit einziger Perforation an der Spitze, zwar weniger dafür aber punktgenau, Alkohol in kleinere Tumore instillieren lässt. Der Effekt ist die lokale Tumornekrose, bedingt durch Proteindenaturierung, zelluläre Dehydratation sowie Gefäßthrombosierung mit konsekutiver Ischämie. Hierfür ist eine gleichmäßige und vollständige Verteilung des Ethanols im Tumor von Nutzen. Diese kann als echogene Wolke mittels Ultraschallgerät verfolgt werden. Die Verteilung ist bei Tumoren ab 5 cm eingeschränkt, da Septen im Tumor den Alkoholdurchsatz behindern können [62]. Behindert wird die Penetration ebenfalls in zirrhotischer Leber. Da das Tumorgewebe eher weich, die Zirrhose eher härter ist, ergibt sich hierbei jedoch eine günstige Alkoholverteilung unter Schonung des umliegenden Gewebes. Auf diese Weise sollten alle betroffenen Areale gleichmäßig behandelt werden. Die Behandlung wird beendet, wenn echogene Reflexe außerhalb des Tumors sichtbar werden oder sich Schmerzen einstellen [3]. Nebenwirkungen sind das durch die Nekrose verursachte Fieber sowie eine passagere Verschlechterung der Leberfunktion. Seltener sind Hämoperitoneum oder gar Stichkanal-Metastasen [16]. Üblicherweise werden mehrere Sitzungen verordnet, so zum Beispiel alle drei Tage bis zu 4-8 Sitzungen insgesamt. Nach Abschluss der PEI wird im Abstand von etwa einer Woche zur Verlaufskontrolle die Bildgebung mit Kontrastmittelapplikation zu Rate gezogen, also Computertomographie bzw. Kernspintomographie. Bei einem Erfolg wird der Verlauf alle drei Monate mit einer sonographischen Untersuchung, sowie alle 6 Monate mit CT bzw. MRT kontrolliert [3].

18 12 a. b. Abbildung 2: 68-jähriger Mann mit einem nodulären HCC. (a.) Das transversale kontrastmittelverstärkte CT Bild während der arteriellen Phase zeigt ein hypervaskularisiertes HCC (Pfeile) und die versorgende Hauptarterie (Pfeilkopf). (b.) Links: transversale Ultraschallaufnahme bei Punktion der versorgenden Arterie (Pfeil) mit hyperechogenen Zonen als Hinweis für die beginnende Ethanolinjektion. Rechts: einige Sekunden später zeigt sich im Inneren des Tumors ein hyperechogenes Muster, was als optimale Verteilung des Ethanols mit Hilfe der arteriellen Versorgung gedeutet werden kann [52]. c. (c) 1 Monat später zeigt das CT während der arteriellen Phase keine verbliebene Tumorkontrastierung (Pfeile), was für die komplette Nekrose dieser Läsion spricht [52]. Bei kleinerem Tumorbefall (Milankriterien) sind die Langzeitergebnisse hinsichtlich des Wiederauftretens des Tumors (Patientenzahlen) ähnlich denen der Tumorresektion, so dass von einem kurativen Therapieverfahren auszugehen ist. Erst bei ausgedehntem Tumorbefall ist lediglich eine Palliation möglich.

19 Radiofrequenz Thermoablation (RFTA) Das Prinzip, als perkutanes und lokal ablatives Verfahren, beruht auf dem Setzen einer Thermoläsion durch lokale Hyperthermie. Hierfür wird nach Lokalanästhesie, gegebenenfalls Analgesie bzw. Sedierung, perkutan eine Sonde eingeführt. Bei der Sonde handelt es sich um eine Elektrode mit nicht isolierter Spitze. Der Kreislauf wird durch Neutralelektroden an der Hautoberfläche geschlossen. Somit ist der Körper des Patienten Bestandteil des Radiofrequenz-Kreislaufs. Durch den hochfrequenten Wechselstrom von bis zu 500 khz können Temperaturen um 110 C konstant im Tumor erzeugt werden. Durch Wärmediffusion kommt es zur Koagulation und schließlich zur Nekrose. Diese kann sonographisch durch ein hyperechogenes Muster erkannt werden. Um auf diesem Weg möglichst große Volumina behandeln zu können, gibt es Elektroden mit Haken, die ein- und ausgefahren werden können. Die Haken bedeuten eine Vergrößerung der Elektrodenoberfläche und somit des Nekrosevolumens [3]. Dabei ist die Nekrose, wie bei den anderen Verfahren auch, die Ursache für die häufigste Nebenwirkung, das postinterventionelle Fieber. Seltener kommt es durch Regenerationsprozesse zu arterio-venösen Umgehungskreisläufen [39]. Umgekehrt kann es zu Gefäßverschlüßen kommen, wenn der Tumor nahe einem Gefäß liegt und diese mitkoaguliert wird. Nachsorge und Effektivität entspricht der perkutanen Ethanolinjektion [3]. Direkte Vergleiche zwischen beiden perkutanen Techniken zeigen evtl. leichte Vorteile auf Seiten der RFTA [44, 28] Transarterielle Chemoembolisation (TACE) Die Indikation der TACE liegt bei der palliativen Behandlung großer (> 5 cm) oder ungünstig lokalisierter Tumoren. Dabei beruht dieses Verfahren, wie die anderen auch, auf dem Prinzip der Tumornekrose. Dies wird in zwei Schritten erreicht. Erstens durch interarterielle Gabe einer Medikamentenkombination aus Chemotherapeutikum gemischt mit einer öligen Iodemulsion. Und zweitens durch die darauf folgende temporäre Okklusion tumorversorgender Leberarterien mit Gelatine-Schwammpartikeln. Das verringert die Auswaschung des Chemotherapeutikums und reduziert die Gefäßversorgung des Tumors. Für beide Teilschritte ist ein Zugang zu den versorgenden

20 14 Arterien notwendig. Hierfür führt man den Katheter transfemoral über die abdominelle Aorta in den Truncus coeliacus. Zur Klärung der vorliegenden arteriellen Versorgungsverhältnisse wird eine Arteriographie durchgeführt. Weiter geht es über die Arteria hepatica propria zu den Lappen- oder Segmentversorgenden Ästen. Dort wird lokal zuerst das Chemotherapeutikum und anschließend die gefäßverschließende Komponente (z.b. Gelfoam) appliziert [3]. Dabei ist, den aktuell gültigen Metaanalysen nach, für die Effektivität der Therapie eher der Verschluß des tumorversorgenden Gefäßes als die lokale Applikation von Chemotherapie verantwortlich. Der Patient wird darüber aufgeklärt, dass Verletzungen der Gefäße durch den Katheter möglich sind. Ebenso kann es zu arteriellen Thrombenbildungen kommen. Weiterhin seien noch Gefäßirritationen und Toxizität der Chemotherapeutika erwähnt. Epirubicin, Doxorubicin, Mitomycin-C, Cis-Platin oder Carboplatin finden mit der öligen Iodemulsion, dem Lipiodol Anwendung [3] Aufgabenstellung Es werden in dieser Arbeit retrospektiv die Prognosen, anhand verschiedener Scores, sowie die dafür benötigten Parameter (wie z.b. das Tumorstadium bei Diagnose) von allen Patienten mit hepatozellulärem Karzinom aus dem Universitätsklinikum Erlangen zwischen 1998 und 2003 bestimmt Hierbei werden verschiedene Ziele verfolgt. Durch den Vergleich mit einer ähnlichen Untersuchung an einer Kohorte von 1988 bis 1998 ist die Entwicklung von Inzidenz, Zeitpunkt der Diagnose, Prognose und Behandlungsstrategien in einem süddeutschen Zentrum zu bewerten. Desweiteren dient die Untersuchung auch der Beurteilung neuerer Therapiestrategien vor dem Hintergrund der entsprechenden Krankheitsstadien. Zudem sind in den letzten Jahren neue Prognosesysteme vorgestellt worden. Diese werden zur Gegenüberstellung mit älteren Schemata gebracht. Dadurch wird sichtbar, welche Schemata differenziertere Angaben über das Patientenkollektiv treffen, somit die genaueste Prognose erlauben und eine Basis für die Therapieentscheidung bilden könnten.

21 15 3. Material und Methoden 3.1. Untersuchungsgegenstand Eingeschlossen wurden Patientinnen und Patienten, die konsekutiv zwischen den Jahren 1998 und 2003 wegen eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) an der Medizinischen Klinik I mit Poliklinik bzw. der Chirurgischen Klinik mit Poliklinik der Universität Erlangen-Nürnberg behandelt wurden. Die Quellen dieser Arbeit sind zum einen eine an der Medizinischen Klinik I mit Poliklinik geführte Datenbank zum hepatozellulären Karzinom. Ergänzend wurden Daten aus dem Laborsystem, dem Befundauskunftssystem der Medizinischen Klinik I sowie den Patientenakten mit den entsprechenden Briefen herangezogen. Diese betreffen den Tumor hinsichtlich Anzahl der Tumorknoten, Anordnung, Größe und Invasivität, sowie Vorliegen einer Gefäßinvasion, Pfortaderthrombose oder portalen Hypertension. Weiterhin wurden Daten zum Lymphknotenstatus und Fernmetastasen erhoben. Laborwerte wie Albumin, gesamtes Bilirubin, Thromboplastinzeit (Quick-Wert) und Alpha-Fetoprotein (AFP) zum Zeitpunkt der stationären Aufnahme wurden den Berechnungen zugrunde gelegt. Der folgende Abschnitt listet die Risikofaktoren sowie die eingesetzten diagnostischen und therapeutischen Verfahren auf. Nachfolgend werden die berechneten Klassifikationssysteme dargelegt. Abschließend erfolgen Angaben zu den eingesetzten statistischen Methoden Risikofaktoren Die in dieser Arbeit zu betrachtende Gruppe von Patienten wurde auf das Vorliegen von Risikofaktoren hin untersucht. Tab. 1: Risikofaktoren Leberzirrhose Hepatitis B Hepatitis C Alkoholabusus

22 16 Hämochromatose Morbus Wilson Primär biliäre Zirrhose Primär sklerosierende Cholangitis CAH (chronische Autoimmunhepatitis) Diagnostische Verfahren Die folgenden Tabellen zeigen im Überblick die am Patientenkollektiv angewandten bildgebenden Verfahren und die eingehenden Laborparameter. Dabei ist zu unterscheiden zwischen Laborparametern mit Relevanz im Hinblick auf die zu berechnenden Scores und die Laborparameter, die zur Einordnung der Ätiologie dienen. Tab. 2: Bildgebende Verfahren MRT mit KM MRT nativ CT nativ CT mit KM 3 Phasen - CT Portalvenöses CT (Portographie) Angiographie Sonographie Farbkodierter Dopplersonographie Tab. 3: Laborparameter Referenzbereich Einheit Albumin 3,5 5,5 g / dl Bilirubin (gesamt) < 1,0 mg / dl Thromboplastinzeit > 70 % Alphafetoprotein (AFP) < 10,0 ng / ml

23 17 Tab. 4: Virusserologie HBs-Ag HBe-Ag HBe-Ak HBV - DNA HCV - Ak HCV - RNA HDV - Ak Therapeutische Verfahren In Erlangen werden Patienten in der Chirurgie der OLT und der Leberresektion zugeführt. Als perkutane Technik wird ausschließlich die sonographisch bzw. computertomographisch gesteuerte RFTA eingesetzt. Zur Palliation wird die TACE eingesetzt, während im vorliegenden Patientengut weit fortgeschrittene Tumorstadien lediglich supportiv behandelt wurden Klassifikationssysteme Neben den älteren Klassifikationssystemen nach Okuda (1985) [43] oder nach Hermanek und Sobin (TNM) aus den Jahren 1992 [20] und 1997 [19], gibt es neuere. Im Jahre 1998 wurde das CLIP System (The Cancer of the Liver Italian Program) vorgestellt [59]. Ein Jahr darauf folgte durch Llovet das BCLC-Einteilungsschema [33]. Seine Abkürzung steht für Barcelona Clinic Liver Cancer. JIS hingegen steht für Japan Integrated Staging und ist das jüngste Schema, das 2003 von Kudo et al. publiziert wurden [27]. Neben diesen Schemata, denen sich diese Arbeit annehmen wird, sind noch weitere veröffentlicht worden, wie nach Chevret (1999) [11] oder das Vienna survival model (2003), die wie das TNM - System hier ausgeklammert bleiben werden Stadieneinteilung nach Child - Pugh Die Prognose der HCC-Patienten korreliert eng mit der Leberfunktion, die allgemein mit dem Child-Pugh Score evaluiert wird. Dieses System besteht aus den laborchemischen Parametern Albumin, gesamtes Bilirubin und Thromboplastinzeit sowie der Frage nach dem Vorliegen von Aszites und einer Enzephalopathie (Tab. 6). Günstige Werte werden mit einem Punkt,

24 18 ungünstige mit 2 oder gar 3 Punkten bewertet [60]. Die folgende Tabelle zeigt die Kriterien in den Einzelheiten. Tab. 5: Child-Pugh: Parameter und Punkte Albumin (g/l) > 3,5 2,8 3,5 < 2,8 Bilirubin (mg/dl) < 2,0 2,0 3,0 >3,0 Quick (%) > < 40 Aszites kein mäßig viel Enzephalopathie keine Grad I-II Grad III-IV Tab. 6: Stadien der hepatischen Enzephalopathie Stadien Klinik Stadium 0 nur durch psychomotorische Tests erkennbar Stadium I leichte Schläfrigkeit, Depression, Merkstörungen Stadium II starke Schläfrigkeit, Apathie, verändertes Schriftbild, Tremor, EEG- Veränderungen Stadium III Dauerschlaf, aber weckbar, Reflexe erhalten, Foetor hepaticus Stadium IV Koma, keine Reaktion auf Schmerzreiz, Reflexe erloschen, tiefe Atmung, Fötor Beim Child Pugh Score geht es um die Beurteilung der Leberfunktion. Je besser diese ist, desto niedriger ist die Summe der erzielten Punkte. Somit sind Werte zur Syntheseleistung der Leber für Albumin > 3,5 mg/dl, Quick > 70 % und Werte zum Metabolismus von Bilirubin mit < 2,0 mg/dl, als am günstigsten zu bewerten, sofern Enzephalopathie und Aszites ausgeschlossen wurden. Die Summe ergibt das Child - Pugh Stadium wie folgt: Tab. 7: Child Pugh Stadien Summe Stadium 5 6 Punkte Child - Pugh A 7 9 Punkte Child - Pugh B Punkte Child - Pugh C

25 Stadieneinteilung nach Okuda Drei von vier Parametern der Okuda - Klassifikation stimmen mit Parametern aus dem Child - Pugh - Schema überein. Diese sind gesamtes Bilirubin, Albumin und Aszites. Der vierte Parameter ist die Tumorausdehnung [43]. Auch dieses Schema beinhaltet entsprechend dem Child - Pugh eine Punkteverteilung Bei einer maximalen Punktzahl von drei bis vier Punkten entspricht dies einem Stadium III nach Okuda. Für das Stadium II sind ein bis zwei, für das Stadium I keine Punkte erforderlich. Sind die Fähigkeiten Synthese und Metabolismus der Leber erhalten, so resultiert, wie anhand der Tabelle ersichtlich, bestens ein Stadium I, sofern der Tumor weniger als die Hälfte der Leber eingenommen hat. Tab. 8: Okuda: Parameter und Punkte 0 1 Albumin (g/l) > 3 3 Bilirubin (mg/dl) < 3 3 Aszites Nein ja Tumorausdehnung < 50 % der Leber 50 % der Leber Tab. 9: Okuda Stadien Summe Stadium 0 Punkte I 1 2 Punkte II 3 4 Punkte III Somit wird im Vergleich zum Child - Pugh neben der Leberfunktion auch ein Tumormerkmal, nämlich seine Ausdehnung in dieser Klassifikation berücksichtigt.

26 Stadieneinteilung nach Cancer of the Liver Italian Program Der CLIP - Score ist der erste der drei folgenden Schemata, der andere Klassifikationssysteme inkorporiert hat. Der Child - Pugh Wert stellt einen wesentlichen Parameter dar, neben AFP-Wert, Anwesenheit einer Pfortaderthrombose und der HCC-Morphologie. In letztgenannten gehen, die Ausdehnung des Tumors, die Infiltrativität sowie die Anordnung innerhalb der Leber ein [59]. Tab. 10: Parameter und Punkte nach CLIP Child-Pugh Stadium A B C HCC-Morphologie solitär, Ausdehnung 50 % multilokulär, Ausdehnung 50 % infiltrativ oder Ausdehnung > 50 % AFP (ng/ml) < Pfortaderthrombose nein ja Der CLIP - Score ergibt sich durch Addition der einzelnen erzielten Punkte. Dabei reicht die Skala von am wenigsten 0 bis zu maximal 6 möglichen Punkten. Dadurch ergeben sich gleichzeitig sieben Stadien. Da häufig die Stadien vier, fünf und sechs zusammengefasst werden ergeben sich 5 Stadien. Hierzu folgende Tabelle: Tab. 11: Stadieneinteilung des HCC nach CLIP CLIP Score (= Summe der erzielten Punkte) Stadium 0 Stadium 1 Stadium 2 Stadium 3 Stadium 4-6

27 Stadieneinteilung nach Barcelona Clinic Liver Cancer Das BCLC Schema beinhaltet gleich zwei vorher erwähnte Klassifikationssysteme. Der Okuda - Score ist für sich einer von vier Parametern. Der Child - Pugh Score findet Eingang in den als Leberfunktion bezeichneten Parameter. Der Bilirubin Wert und die Beurteilung einer portalen Hypertension ergänzen die Leberfunktion. Die verbliebenen zwei Parameter heißen PST (performance status) und Tumor. Der Begriff Tumor umfasst Angaben über Anordnung, Anzahl und Größe des oder der Tumoren. Das Vorliegen einer Gefäßinvasion oder einer Fernmetastase sind entscheidende Tumor-Kriterien. Entscheidend deswegen, weil dieses Unterkriterium ausreicht, das vorliegende Stadium (Stadium C: fortgeschrittenes HCC) nach BCLC zu bestimmen (vgl. Tabelle 12) [33]. Tab. 12: Parametersystematik und Stadieneinteilung nach BCLC Parameter Stadium A¹: frühes HCC PST* Tumor Okuda- Stadium Leberfunktion A1 0 solitär I keine PH**, Bilirubin normal A2 0 solitär I PH und Bilirubin normal A3 0 solitär I PH und Bilirubin erhöht A4 0 3 Tumoren < 3cm I - II Child Pugh A B B¹: intermediäres HCC 0 groß, multilokulär I - II Child Pugh A B C²: fortgeschrittenes HCC 1 2 Gefäßinvasion oder Fernmetastasen I - II Child Pugh A B D³: Endstadium 3-4 alle III Child Pugh C * performance status, ** portale Hypertension, ¹ alle Kriterien sollten erfüllt sein, ² mindestens ein Kriterium liegt vor (PST 1-2 oder Gefäßinvasion/Fernmetastasen), ³ mindestens ein Kriterium liegt vor (PST 3-4 oder Okuda III oder Child - Pugh C)

28 22 Dahingegen sollten alle in den oberen Zeilen erwähnten Kriterien für eine Einstufung als A oder B erfüllt sein. Somit ist eine Einstufung in C, bei Vorliegen einer Gefäßinvasion oder Fernmetastase oder einem PST von 1 bis 2 gerechtfertigt. Eine Einstufung als BCLC Stadium D liegt vor, wenn ein Okuda Stadium III vorliegt, oder ein Child - Pugh C bzw. PST von 3 bis 4. Dabei steht PST für performance status. Neben der Beurteilung der Leberfunktion und Tumormorphologie ist auch die Abschätzung der klinischen Leistungsfähigkeit des Patienten maßgebend. Die folgende Tabelle beinhaltet die Beschreibung des PST Grades. Tab. 13: performance status -Aktivitätsgrade PST-Grad Beschreibung 0 Normale Aktivität 1 Symptome, aber nahezu vollständig ambulant betreubar Manchmal Notwendigkeit zur Bettruhe, Patient verbringt 2 aber < 50 % der Tageszeit im Bett Notwendigkeit > 50 % der Tageszeit im Bett zu 3 verbringen 4 Unfähigkeit das Bett zu verlassen Diese Gliederung der Aktivität geht auf Sorensen und der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) aus dem Jahr 1993 zurück [56].

29 Stadieneinteilung nach Japan Integrated Staging Seit 1992 gibt es die TNM Einteilungskriterien der Liver Cancer Study Group of Japan kurz LCSGJ (eine komplexere Einteilung mit unter anderem 12 Subgruppen). Auf ihr basiert die namentlich gleiche TNM Einteilung, die eine Hälfte des JIS Schemas darstellt. Die andere Hälfte ist der Child-Pugh Score. Beide zusammen ergeben das Japan Integrated Staging Schema, welches von Kudo 2003 vorgestellt wurde [27]. Folgende Tabelle zeigt die TNM - Einteilung basierend auf den Kriterien der LCSGJ. Tab. 14: TNM Einteilung nach LCSGJ Faktoren 1. solitär 2. Größe < 2 cm 3. keine Gefäßinvasion T - Bestimmung wenn drei Faktoren zutreffen wenn zwei Faktoren zutreffen wenn ein Faktor zutrifft wenn kein Faktor zutrifft T1 T2 T3 T4 Bestimmung des TNM-Stadiums nach LCSGJ T1 N0 M0 Stadium I T2 N0 M0 Stadium II T3 N0 M0 Stadium III T4 N0 M0 oder T1-T4 N+ M0 Stadium IV-A T1-T4, N0 oder N1, M1 Stadium IV-B Hierbei stehen T1 bis T4 als Kurzbezeichnungen für die Erfüllung der drei Faktoren. Ist der Tumor solitär, kleiner als 2 cm und zeigt er keine Gefäßinvasion, so entspricht er T1. Wenn dann noch keine Metastasen vorliegen, weder in nächste Lymphknoten noch in der Ferne, so entspricht T1 N0 M0 gleichzeitig einem Stadium I. Sobald ein Lymphknoten befallen ist und/oder eine Fernmetastase besteht, liegt automatisch ein Stadium IV vor.

30 24 Tab. 15: Parameter und Punkte nach JIS TNM Stadium nach LCSGJ I II III IV Child-Pugh Stadium A B C Liegt für dieses HCC noch ein Child-Pugh Stadium C vor, so ergeben sich die maximal möglichen 5 Punkte. Die Summe aus TNM Stadium nach LCSGJ und Child-Pugh Stadium ergibt das gleichnamige JIS-Stadium. Tab. 16: JIS Stadien JIS Stadium (= Summe aus TNM n. LCSGJ und Child-Pugh-Stadium)

31 TNM-Klassifikation Tab. 17: TNM Klassifikation [20, 19] T Status T0 kein Tumor nachweisbar T1 ein Tumor < 2 cm ohne Gefäßinvasion T2 T3 ein Tumor < 2 cm mit Gefäßinvasion oder multiple Tumoren begrenzt auf einen Lappen, keiner > 2 cm, ohne Gefäßinvasion oder einzelner Tumor > 2 cm ohne Gefäßinvasion ein Tumor > 2 cm mit Gefäßinvasion oder multiple Tumoren begrenzt auf einen Lappen, keiner > 2 cm, mit Gefäßinvasion oder multiple Tumoren begrenzt auf einen Lappen, einer > 2 cm, mit oder ohne Gefäßinvasion T4 multiple Tumoren in mehr als einem Lappen oder Tumor mit Befall eines größeren Astes der V. portae oder Vv. hepaticae Lymphknotenstatus N0 keine regionalen Lymphknotenmetastasen N1 regionale Lymphknotenmetastasen Fernmetastasen M0 keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen

32 Statistische Methoden Die Überlebenszeiten der Patienten, die sich aus den unterschiedlichen Klassifikationsschemata ergeben, werden miteinander verglichen. Diese werden nach Kaplan-Meier berechnet und als Mediane mit zugehörigen Standardabweichungen dargestellt. Die Überlebenszeitkurven werden mit Hilfe des Log-Rank-Tests paarweise miteinander verglichen. Signifikante Unterschiede der Kurven ergeben sich ab einem p-wert < 0,05. Solche mit einer Irrtumswahrscheinlichkeit < 0,01 besitzen hoch signifikante Unterschiede. Die Analysen erfolgten anhand SPSS 11.5 für Windows in der deutschen Ausgabe.

33 27 4. Ergebnisse Folgende Ergebnisse stützen sich auf Daten von 134 Patienten, die an einem HCC erkrankt sind und sich in den Jahren 1999 bis 2003 zur Behandlung in der Medizinischen Klinik I mit Poliklinik und der Chirurgischen Klinik mit Poliklinik der Universität Erlangen-Nürnberg vorgestellt haben Biometrie Bei den 134 Patienten, mit 16 (11,9 %) Frauen und 118 (88,1 %) Männern, zeigte sich in der Altersverteilung folgendes Bild. Bei einem durchschnittlichen Alter von 65,5 Jahren des gesamten Kollektivs, sind die Frauen im Mittel 68,5 Jahre gegenüber 65,1 Jahren der Männer alt (Tab 18). Tab. 18: Altersverteilung (in Jahren) Männer Frauen Kollektiv Mittelwert 65,1 68,5 65,5 Standardabweichung 8,6 15,2 9,6 Spannweite 41,3 80,9 27,6 81,8 27,6 81,8 Betrachten wir alle Patienten, so ist festzustellen, dass noch 35 (26,1 %) leben, während 99 Patienten (73,9 %) zum Zeitpunkt der Auswertung bereits verstorben sind. Die Aufteilung auf die Geschlechter stellt sich folgendermaßen dar. Tab. 19: verstorben / lebend (absolut) Männer Frauen Kollektiv verstorben lebend Der Beobachtungszeitraum beträgt im Mittel 19,3 Monate. Wobei der kürzeste Zeitabschnitt mit 0,07 und der längste mit 144,17 Monaten anzugeben sind, bei einer Standardabweichung von 20,1 Monaten.

34 Klinik Zwei für die Einteilung der Patienten in Stadien wesentliche Parameter, sind die Enzephalopathie und der PST. Die folgenden Ergebnisse resultieren aus der Beobachtung und Testung des klinischen Zustandes der Patienten durch Ärzte und Pflegepersonal. Von 134 wiesen 7 (5,2 %) eine Enzephalopathie ersten Grades auf. In dieser Hinsicht waren 127 (94,8 %) unauffällig. Die Aktivität gemäß des performance status verteilt sich auf das Kollektiv wie folgt. Tab. 20: Häufigkeit der Aktivitätsgrade Aktivitätsgrad Häufigkeit in Prozent ( % ) Grad ,1 Grad ,7 Grad ,2 Grad 3 3 2,2 Grad 4 4 3,0 Fehlend 1 0,7 Summe

35 Ätiologie Im Folgenden werden die für das Entstehen eines HCC gefundenen Ursachen mit ihren Häufigkeiten aufgezeigt. Tab. 21: Ätiologie Ätiologie Häufigkeit in Prozent ( % ) Alkoholabusus 70 52,2 Chronische Hepatitis C 27 20,1 Chronische Hepatitis B 7 5,2 Zustand nach Hepatitis B 4 3,0 Zustand nach Hepatitis C 3 2,2 Hämochromatose 2 1,5 Autoimmunhepatitis 1 0,7 Primär sklerosierende Cholangiopathie 0 0 Primär biliäre Zirrhose 0 0 Morbus Wilson 0 0 Kryptogen 0 0

36 Diagnostik Virusserologie Das Patientenkollektiv wies im Rahmen der Beurteilung des Hepatitis-Typs und dessen Aktivität serologisch folgende Werte auf. Tab. 22 Virusserologie Häufigkeit in Prozent % HBs - Ag 7 5,2 HBe - Ak 6 4,5 HBe - Ag 1 0,7 HBV - DNA 7 5,2 HCV - Ak 27 20,1 HCV - RNA 27 20,1 HDV - Ak 1 0,7

37 Labor Die vor allem für die Child-Pugh- sowie Okuda-Klassifikationen wichtigen Laborwerte werden nun aufgezeigt. Hierzu soll einerseits die Häufigkeit der Werte in und außerhalb des Referenzbereiches dargestellt werden, und zweitens die Verteilung hinsichtlich der Grenzwerte aus den Scores (Child- Pugh, Okuda, CLIP). Tab. 23: Albumin Albumin (in g /dl) Häufigkeit in Prozent % im Referenzbereich von 3,5-5,5 gemäß Child - Pugh ja 78 58,2 nein 56 41,8 Summe > 3, ,8 2,8 3, ,2 < 2,8 12 9,0 Summe Tab. 24: Bilirubin Bilirubin (in mg /dl) Häufigkeit in Prozent % im Referenzbereich von < 1,0 gemäß Child - Pugh ja 35 26,1 nein 99 73,9 Summe < 2, ,4 2,0 3, ,4 > 3, ,2 Summe

38 32 Tab. 25: Quick Quick (in %) Häufigkeit in Prozent % im Referenzbereich von > 70 % gemäß Child - Pugh ja 68 50,7 nein 66 49,3 Summe > , ,8 < ,5 Summe Tab. 26: AFP AFP (in ng/ml) Häufigkeit in Prozent % im Referenzbereich von < 10,0 gemäß CLIP ja 37 27,6 nein 92 68,7 Summe < , ,4 Summe ,3 Angabe fehlend 5 3,7

39 Bildgebung Im Folgenden sind bildgebende Methoden mit Angaben zur Häufigkeit ihrer Anwendung aufgeführt Sonographien Tab. 27: Sonographien Sonographien Häufigkeit in Prozent % durchgeführt ,3 fehlend 9 6,7 Summe Tab.28: Farbkodierte Dopplersonographie (FKDS) FKDS Häufigkeit in Prozent % durchgeführt 27 20,1 fehlend ,9 Summe Computertomographien (CT) Tab. 29: Computertomographien nativ CT nativ Häufigkeit in Prozent % durchgeführt 71 53,0 fehlend 63 47,0 Summe Tab.30: Computertomographie mit Kontrastmittel (KM) CT KM Häufigkeit in Prozent % durchgeführt 30 22,4 fehlend ,6 Summe

40 Angiographien Tab. 31: Angiographien Angiographie Häufigkeit in Prozent % durchgeführt 8 6,0 fehlend ,0 Summe Kernspintomographien (MRT) Tab. 32: MRT nativ MRT Häufigkeit in Prozent % durchgeführt 58 43,3 fehlend 76 56,7 Summe Tab.33: MRT mit KM MRT Häufigkeit in Prozent % durchgeführt 27 20,1 fehlend ,9 Summe

41 Ergebnisse der Bildgebung Durch die Bildgebung wurden Aussagen möglich über Anzahl und Größe, Lage und Ausdehnung von Tumoren, sowie Aussagen über Komplikationen wie portaler Hypertension, Aszites, Pfortaderthrombose sowie Metastasierung. Von Interesse ist ebenso das Vorhandensein einer Gefäßinvasion und Zeichen der Infiltrativität. Tab. 34: Anzahl der Tumorherde Anzahl Häufigkeit in Prozent % , , , ,1 > ,2 fehlend 3 2,2 Summe Tab.35: Größe der Tumoren Größe Häufigkeit in Prozent % > 3 cm ,4 3 cm 33 24,6 Summe Tab.36: Anordnung der Tumoren Anordnung Häufigkeit in Prozent % solitär 46 34,3 multilokulär 87 64,9 fehlende Angaben 1 0,7 Summe

42 36 Tab.37: Ausdehnung des Tumors / der Tumoren Ausdehnung Häufigkeit in Prozent % < 50 % ,8 = 50 % 9 6,7 > 50 % 14 10,4 Summe Die Tumorausdehnung wird durch den Vergleich aus Tumorvolumen und Volumen der Gesamtleber abgeschätzt. Neben der Betrachtung des Lebergewebes und des Tumors ist die Beurteilung von Nachbarstrukturen wichtig, vor allem ob und inwieweit sie vom Tumor infiltriert werden. In diesem Sinne werden nun Ergebnisse der TNM Klassifikation aufgezeigt. Die Auswertung ergab folgende Verteilung der Häufigkeiten. Tab. 38: Tumorausbreitung T Häufigkeit in Prozent % T1 5 3,7 T ,7 T ,4 T ,5 Z.n. HCC 1 0,7 Summe Tab.39: Lymphknotenstatus N Häufigkeit in Prozent % N ,1 N ,9 Summe

43 37 Tab.40: Fernmetastasen M-Status Häufigkeit in Prozent % M ,5 M1 10 7,5 Summe Tab. 41: Gefäßinvasion Invasion Häufigkeit in Prozent % ja 19 14,2 nein ,8 Summe Als weitere komplizierende Faktoren sind die Pfortaderthrombose und Infiltrativität zu sehen. Tab. 42: Pfortaderthrombose Pfortaderthrombose Häufigkeit in Prozent % ja 23 17,2 nein ,8 Summe Tab. 43: Infiltrativität infiltrativ Häufigkeit in Prozent % ja 26 19,4 nein ,6 Summe

44 38 Es ergaben sich aus der Bildgebung Hinweise auf das Vorliegen von Aszites. Die Einteilung in kein, mäßig und viel Aszites ist dem Sprachgebrauch der Untersucher entlehnt, ohne dass spezifische Angaben zur genauen Bestimmung der Aszitesmenge vorliegen. Tab. 44: Aszitesmenge Menge Häufigkeit in Prozent % kein 81 60,4 mäßig 45 33,6 viel 8 6,0 Summe Zuletzt trägt die Bildgebung dazu bei, das Vorliegen einer portalen Hypertension zu klären. Hierzu dient die Bestimmung der Flussgeschwindigkeit in der Pfortader und sekundäre Zeichen, wie Kollateralkreisläufe, Vergrößerung der Milz und ähnliches. Tab.45: Portale Hypertension Vorliegen Häufigkeit in Prozent % ja 49 36,6 nein 85 63,4 Summe

45 Histologie Ob und in wie vielen Fällen ein HCC insgesamt histologisch nachgewiesen werde konnte, zeigt folgende Tabelle. Eingeschlossen sind auch histologische Befunde, die außerhalb des Pathologischen Instituts des Universitätsklinikum Erlangen erhoben wurden. Tab. 46: Histologische HCC-Beurteilung Beurteilung Häufigkeit in Prozent % HCC ,6 V. a. HCC 17 12,7 Z. n. HCC 1 0,7 Summe In 17 Fällen bestand der Verdacht auf ein HCC. Bei einem Patienten handelt es sich um den Zustand nach einer HCC Erkrankung. Darüber hinaus zeigen sich, soweit vorhanden, folgende Differenzierungsgrade der HCC`s. Tab. 47: Differenzierungsgrade Grad Häufigkeit in Prozent % hoch differenziert 31 23,1 mäßig differenziert 32 23,9 keine Aussage 71 53,0 Summe

46 Stadieneinteilungen der HCC`s Nachdem man die für die Berechnung der einzelnen Stadien notwendigen Parameter bestimmt hat, kann man anhand der Klassifikationssysteme folgende Einteilung der HCC`s in Stadien vornehmen Stadien nach Child - Pugh Tab. 48: Child-Pugh Stadien Stadium Häufigkeit in Prozent % A 58 43,3 B 54 40,3 C 22 16,4 Summe Es finden sich 83,6 % der Patienten in den Stadien A und B, 16,4 % im Stadium C. Abb.1: Child-Pugh Stadien C 16,4% A 43,3% B 40,3%

47 Stadien nach Okuda Tab. 49: Stadien nach Okuda Stadium Häufigkeit in Prozent % I 58 43,3 II 62 46,3 III 14 10,4 Summe Es finden sich 89,6 % der Patienten in den Stadien I und II, 10,4 % im Stadium III. Abb. 2: Stadien nach Okuda III 10,4% I 43,3% II 46,3%

48 Stadien nach Cancer of the Liver Italian Program Tab. 50: CLIP Stadien Stadium Häufigkeit in Prozent % , , , , ,9 Fehlende Angaben 6 4,5 Summe Wie weiter oben bereits aufgeführt, existieren hier fünf Stadien. Abb. 3: CLIP Stadien ,8% 0 13,3% 3 16,4% 1 26,6% 2 25,0%

49 Stadien nach Japan Integrated Staging Tab. 51: JIS Stadien Stadium Häufigkeit in Prozent % 0 3 2, , , , , ,5 Summe Abb. 4: JIS Stadien 0 5 2,2% 7,5% ,7% 16,4% ,6% 33,6%

50 Stadien nach Barcelona Clinic Liver Cancer Tab. 52: BCLC Stadien Stadium Häufigkeit in Prozent % A 24 17,9 B 18 13,4 C 85 63,4 D 7 5,2 Summe der Patienten (63,4 %) besitzen ein Stadium C HCC. Stadium D Patienten sind 7 auszumachen, das entspricht 5,2 % des Kollektivs. Abb. 5: BCLC Stadien D 5,2% A 17,9% B 13,4% C 63,4%

51 Überlebenszeitanalyse Überlebenszeitgraphen nach Kaplan-Meier und log-rank-test Im Folgenden werden neben der graphischen Darstellung, ebenfalls Werte des log-rank-tests aufgeführt, zur Findung, ob signifikante Unterschiede zwischen zwei Kurven bestehen. Hierbei werden die Graphen paarweise miteinander in Beziehung gesetzt.

52 Child - Pugh Die Abszisse ist eingeteilt in Schritte von 20 Monaten bis zu 160 Monaten. Die Ordinate gibt den Anteil der Überlebenden zu einem bestimmten Zeitpunkt in Relation zur Gesamtzahl der Patienten wieder. Abb. 6: Child-Pugh Der log-rank-test zeigt durchweg p-werte unterhalb des Signifikanzniveaus von 0,05 wie folgenderweise zu ersehen ist. Tab. 53: p-werte (Child-Pugh-Stadien) A B B 0,0023 C <0,0001 0,0001

53 Okuda Abb. 7: Okuda-Stadien Die Kurven zu den Stadien II und III haben einen Schnittpunkt im unteren Bereich der Ordinate. Hinsichtlich des log-rank-tests fällt hierzu ein p-wert von > 0,05 mit 0,074 auf. Tab. 54: p-werte (Okuda-Stadien) I II II <0,0001 III <0,0001 0,0740

54 Cancer of the Liver Italian Program Abb. 8: CLIP-Stadien Unterschiede zeigen sich zwischen den Stadien 1 und 2 sowie 4 und 5 (hochsignifikant). Die anderen Stadienpaare (fett unterlegt) sind nicht signifikant unterschiedlich. Tab. 55: p-werte (CLIP-Stadien) , ,0149 0, ,0031 0,0028 0, ,0009 <0,0001 0,0521 0, <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 0, <0,0001 <0,0001 <0,0001 0,0002 0,0061 0,6662

55 Japan Integrated Staging Abb. 9: JIS-Stadien Von 15 p-werten zeigen sich 7 oberhalb vom Signifikanzniveau. Dabei zeigen sich zwischen den Kurven der Stadien 3 und 4 hoch signifikante Unterschiede, aber nicht zwischen den Stadien 0,1 und 2, sowie zwischen Stadium 2 und 3 oder 4 und 5. Tab. 56: p-werte (JIS-Stadien) , ,3270 0, ,2348 0,0178 0, ,0419 0,0000 0,0001 0, ,0608 0,0002 0,0005 0,0020 0,5286

56 Barcelona Clinic Liver Cancer Abb. 10: BCLC-Stadien Die Kurven liegen überschneidungsfrei. Die p-werte sind alle unterhalb des Signifikanzniveaus. Die p-werte zwischen C und D sind sogar hochsignifikant unterschiedlich. Tab. 57: p-werte (BCLC-Stadien) A B C B 0,0353 C <0,0001 0,0380 D <0,0001 <0,0001 <0,0001 Die weitere Einteilung des Stadiums A in Subklassen A1 bis A4 erbrachte keine signifikanten unterschiede innerhalb dieses Stadiums sowie in Relation zu den Stadien B bis D. Deswegen wird im Folgenden das Stadium A zusammengefasst betrachtet.

57 Mediane Überlebenszeiten Es wurde für alle Stadien das mediane Überleben mit Standardabweichungen berechnet. Abb. 11. Child - Pugh Stadien und medianes Überleben Zeit in Monaten ,6 2 A B C Tab. 58 Child Pugh Stadien Medianes Überleben (in Monaten) Standardabweichung A 24,0 5,4 B 10,6 2,7 C 2,0 0,5

58 52 Abb. 12. Okuda Stadien und medianes Überleben Zeit in Monaten ,3 8,3 1,3 Stadium I Stadium II Stadium III Tab. 59 Okuda Stadien Medianes Überleben (in Monaten) Standardabweichung I 29,3 6,1 II 8,3 1,5 III 1,3 0,6

59 53 Abb. 13. CLIP - Stadien und Medianes Überleben Zeit in Monaten ,1 29,4 11,2 13,6 8,3 1,3 1,3 Stadium 0 Stadium 1 Stadium 2 Stadium 3 Stadium 4 Stadium 5 Stadium 6 Tab. 60 CLIP Stadien Medianes Überleben (in Monaten) Standardabweichung 0 53,1 19,1 1 29,4 6,3 2 11,2 3,1 3 13,6 3,9 4 8,3 5,4 5 1,3 0,1 6 1,3 0,6

60 54 Abb. 14. JIS Stadien und medianes Überleben Zeit in Monaten ,7 16, Stadium 0 Stadium 1 Stadium 2 Stadium 3 Stadium 4 Stadium 5 Tab. 61 JIS Stadien Medianes Überleben (in Monaten) Standardabweichung ,7 10,1 2 16,7 5,8 3 16,0 6,0 4 3,0 1,2 5 2,0 0,5

61 55 Abb ,1 BCLC Stadien und medianes Überleben Zeit in Monaten ,7 9,5 0,2 Stadium A Stadium B Stadium C Stadium D Tab. 62 BCLC-Stadien Medianes Überleben (in Monaten) Standardabweichung A 53,1 - B 16,7 7,9 C 9,5 1,7 D 0,2 0,1

62 56 5. Diskussion Das HCC ist weltweit eines der häufigsten Malignome [7] und die am häufigsten zum Tode führende Erkrankung in Regionen Afrikas oder Chinas. In den letzten Jahren stieg die Inzidenz des HCC in den Industrienationen [18]. Das HCC gilt als schwer zu behandelnde Tumorentität [6]. Die Überlebenszeiten hängen maßgeblich vom Diagnosezeitpunkt ab, da die relevanten Behandlungsmethoden auf operativen oder lokal interventionellen Verfahren basieren. Eine medikamentöse Behandlung des HCC existiert nicht. Die Effektivität und Überlebenszeit basiert somit auf der Leberrestfunktion, der Tumorausdehnung und einem etwaigen extrahepatischen Befall. Es wurden dementsprechend Prognosescores entwickelt, um eben diese Parameter zu beurteilen [59, 27, 33]. Mit Scores können individuelle Prognosen berechnet werden und Rückschlüsse auf die bestmögliche Therapie abgeleitet werden. Mit Hilfe des Child-Pugh Scores wird die residuale Leberfunktion bewertet. Ursprünglich diente der Child Pugh Score zur Beurteilung des Risikos in der Abdominalchirurgie von Zirrhosepatienten. Aufgrund des Einflusses der Leberfunktion auf das Gesamtüberleben von Zirrhosepatienten wurde der Einsatz des Scores jedoch z.b. auf Patienten vor Lebertransplantation oder Patienten mit HCC ausgeweitet. Daneben existieren Tumorscores wie der ältere Okuda-Score oder die neueren namens CLIP, JIS und BCLC. Der Okuda Score kann die Prognosen grob unterteilen in drei Stadien mit sehr guter, mittlerer und schlechter Überlebenszeit. Frühere Untersuchungen zeigten jedoch dass die genannten Scores wie auch die klassische TNM Einteilung [20] zwar Patienten mit sehr guter und sehr schlechter Prognose differenzieren, nicht jedoch die Patienten mit mittelgradigen Tumorstadien sicher identifizieren konnten. Ein Rückschluss zwischen den Scores und der Therapiefähigkeit der Patienten war kaum möglich [34, 37]. Dementsprechend gehen in die neueren Scores eine größere Anzahl von Werten ein, um eine feinere Differenzierung zu ermöglichen. Durch Verwendung zusätzlicher Parameter wie dem performance status ist erstmals der BCLC Score von einem reinem Prognosesystem auf ein patientenorientiertes Therapiefindungsystem

63 57 ausgeweitet worden [33, 56]. Die vorliegende Arbeit beurteilt zum einen die Einsetzbarkeit der zur Verfügung stehenden Scores im klinischen Alltag. Zum anderen werden epidemiologische Daten aller 134 HCC Patienten der Universität Erlangen zwischen 1999 und 2003 ausgewertet und in den Vergleich mit früheren Daten (281 Patienten aus den Jahren ) gebracht Beurteilung der Prognosescores Child-Pugh Der Child-Pugh teilt die residuale Leberfunktion in drei Stadien ein, ohne ein Tumormerkmal einzubeziehen [43]. In der Literatur werden Prognosen von 2 Jahren für Kategorie A Patienten vorausgesagt, 10 Monate und 2 Monate für Patienten im Stadium B und C [21]. Das mediane Überleben in der vorliegenden Kohorte für Child-Pugh A Patienten mit hepatozellulärem Karzinom verbesserte sich von 13.3 Monaten, wie es noch in den Jahren 1988 bis 1998 der Fall war, auf gut 24 Monate und liegt damit deutlich über den Angaben der Literatur. Child-Pugh B Patienten haben nunmehr ein Überleben von 10,6 Monaten im Mittel gegenüber 6,2 Monaten zu früher und Child-Pugh C Patienten sind konstant bei gut 2 Monaten Überleben geblieben. Tab. 63: Medianes Überleben (in Monaten) im Vergleich Child Pugh Stadien 1988 bis bis 2003 A 13,3 24,0 B 6,2 10,6 C 2,4 2,0 Dabei zeigt sich gleichzeitig ein höherer Anteil an Patienten in den früheren Stadien bei Erstdiagnose. Während in den Jahren 1988 bis 1998 ca. 37 % der Kohorte als Child-Pugh A klassifiziert waren, sind es nunmehr 43 % des Kollektivs. Vergleichsweise sind weniger Patienten mit Child-Pugh C aktuell klassifiziert (früher ca. 22 %, aktuell ca. 16 %). Der Anteil der Child-Pugh B blieb gleich (41 % zu 40 %).

64 58 Tab. 64: Anteil der Patienten in den einzelnen Stadien (in %) Child Pugh Stadien 1988 bis bis 2003 A 37, B ,3 C 21,6 16, Okuda Wie beim Child-Pugh Score teilt die Okuda Klassifikation in 3 Stadien ein. Hierbei geht neben Parametern, die die Leberfunktion beurteilen, auch die Tumorausdehnung ein [42, 43]. Somit ermöglicht der Okuda Score eine recht grobe Einteilung der Stadien, deren Prognose sich aufgrund der nahezu deckungsgleichen Parameter nur gering von den Child-Pugh Stadien unterscheidet. Die aktuellen Überlebensraten betragen ca. 29 und 8 Monate sowie 1 Monat für die Okuda Stadien I bis III. Im log-rank Test zeigt sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Okuda Stadien II und III, während im Child-Pugh Score sich alle Stadien signifikant unterscheiden. Der Grund hierfür liegt damit wahrscheinlich im vierten Parameter, der Tumorausdehnung. In früheren Arbeiten wurde bereits auf die zu grobe Unterteilung der Tumorgröße in kleiner oder gleich, sowie größer als 50 % des Lebervolumens aufmerksam gemacht [3]. Jedoch zeigte sich auch die TNM Klassifikation, die ausschließlich Parameter für Tumorgröße, Lymphknotenbefall und Fernmetastasierung beinhaltet, unzureichend zur Prognoseeinteilung des HCC`s [19, 20]. Da jedoch die Therapiefähigkeit und damit die Überlebenswarhscheinlichkeit der Patienten maßgeblich von der Leberrestfunktion abhängt, wurde auch die UICC Klassifikation schon früh als unzureichend eingestuft und wird nicht mehr eingesetzt [50]. Dementsprechend wurde die TNM Klassifikation in der vorliegenden Arbeit nicht mehr berücksichtigt. Aufgrund der eben angeführten Mängel der drei existierenden Einteilungsysteme wurden in den letzten Jahren, basierend auf zusätzlichen Prognosefaktoren wie z.b. dem AFP, weitere Klassifikationen entwickelt, deren Eignung wir jetzt beurteilen wollen.

65 CLIP (Cancer of the Liver Italian Program) Der CLIP Score ist im Grunde eine Weiterentwicklung des Okuda-Scores, der neben dem Child-Pugh-Index, die Tumoreinteilung in < bzw. > 50% des Lebervolumens übernimmt und als weitere Prognosefaktoren eine Thrombose der Pfortader und die Höhe des AFP`s einbezieht [59]. Schon aufgrund der Tatsache, dass 40% der HCC Fälle keine Erhöhung des Tumormarkers AFP aufweisen, ist die Eignung der Einteilung für alle HCC Fälle kritisch zu werten. Der Faktor Pfortaderthrombose ist jedoch sicher ein deutlich negativer Prädiktor, da hier ein deutlicher Einfluss auf die Leberdurchblutung und die Leberfunktion und, im Falle eine tumorösen Thrombose, auch auf die Metastasierung vorliegt. In der Originalpublikation werden signifikant unterschiedliche Stadien beschrieben mit einer jeweiligen Überlebensprognose von ca. 42, 32, 17, 5 und 1 bis 3 Monaten. In der jüngeren Sekundärliteratur konnten diese Daten im Großen nachvollzogen werden [59, 10, 12, 29]. In der aktuell untersuchten Kohorte zeigte sich allerdings eine Verbesserung der Überlebensprognose vom CLIP Stadium 2 zu 3 mit ca.11 vs. 14 Monaten. Tab. 65: Überlebensprognosen (in Monaten) im Vergleich CLIP-Stadium Gallo et al., ,5 32,0 16,5 4,5 1,0 2,5 Aktuelle Kohorte 53,1 29,4 11,2 13,6 1,3 8,3 Cillo et al., Levy et al., ,6 12,7 7,0 1,0 3,2 Caselitz et al., ,4 17,8 9,7 7,1 1-3 Betrachtet man die CLIP Stadien 0 bis 6, so sind nur zwischen den Stadien 1 und 2 sowie 4 und 5 Unterschiede in der untersuchten Kohorte auffällig. Die anderen Stadien unterscheiden sich nicht signifikant voneinander. 53,1 Monate für das CLIP Stadium 0 sind die längste Zeitdauer, die in dieser Arbeit berechnet werden konnte und kann bei einer Überlebensrate von fast 5 Jahren mit einer Heilung des Malignoms gleichgesetzt werden. Die übrigen CLIP Stadien betrachend, zeigen sich in den Kaplan-Meier-Kurven und p

66 60 Werten deutliche Schwächen in der scharfen Trennung des Kollektivs, in signifikant unterschiedliche Prognosestufen. Nur die Stadien CLIP 1 und 2, sowie 4 und 5 haben p Werte < 0,05. Dabei setzt sich die Schwäche des Okuda (bezüglich Tumorausdehnung) im CLIP fort. Es kommen noch zwei mögliche Ursachen für diese Unschärfe in Betracht. Die Grenze zwischen pathologischem und normalem AFP-Wert liegt sehr weit oben in der Skala. Im Gegensatz zu der hier eingesetzten Grenze von 400 ng/ml wird beispielsweise in den aktuellen Richtlinien zur Diagnose des HCC von einem 200 ng/ml Grenzwert ausgegangen [9]. AFP negative HCC`s werden in der Klassifikation ohnehin generell aufgewertet. Als letzter Kritikpunkt am CLIP Score ergibt sich eine unzureichende Abschätzbarkeit der Prognose anhand der Stadien. In der aktuellen Kohorte fallen die in der Kaplan-Meier-Kurve dargestellten Überlebenszeiten deutlich vom Stadium 0 mit 53 Monaten auf gut 29 Monaten im Stadium 1 herab. In den nächsten beiden Stadien verbessert sich die Prognose, wie auch vom CLIP 5 zum CLIP 6. Zu Erklären ist dieses Phänomen eventuell mit der niedrigeren Patientenzahl in den entsprechenden Stadien. Dennoch ist dieses System im klinischen Alltag offenbar nicht einsetzbar JIS (Japan Integrated Staging) Dabei handelt es auch um ein System nach Punkten. Die Punkte werden den Parametern Child-Pugh und den Stadien nach LCSGJ vergeben [27]. Die letzteren werden über Befunde der Lymphknoten und Fernmetastasen, sowie dem T-Status bestimmt. Man beachte, dass die T Einteilung auf gleichen Kriterien aufgebaut ist wie im TNM nach Hermanek und Sobin [20]. Aussagen über Größe (< 2 cm), Gefäßinvasion und Anzahl der Tumoren finden sich in beiden. Die folgende Gegenüberstellung verdeutlicht das.

67 61 Tab. 66: T-Status (Hermanek et al. und LCSGJ im Vergleich) T-Status nach Hermanek und Sobin [20] T0 kein Tumor nachweisbar T1 ein Tumor < 2cm ohne Gefäßinvasion T2 ein Tumor < 2 cm mit Gefäßinvasion oder multiple Tumoren begrenzt auf einen Lappen, keiner > 2 cm, ohne Gefäßinvasion oder einzelner Tumor > 2 cm ohne Gefäßinvasion T3 ein Tumor > 2 cm mit Gefäßinvasion oder multiple Tumoren begrenzt auf einen Lappen, keiner > 2 cm, mit Gefäßinvasion oder multiple Tumoren begrenzt auf einen Lappen, einer > 2 cm, mit oder ohne Gefäßinvasion T4 multiple Tumoren in mehr als einem Lappen oder Tumor mit Befall eines größeren Astes der V. portae oder Vv. hepaticae T-Status lt. LCSGJ nach Faktoren: 1. solitär 2. Größe < 2 cm 3.keine Gefäßinvasion T1 T2 T2 T3 T2 T3 T3 T4 T3 T4 T4 T4 Somit versucht der JIS Score im Gegensatz zu den bisher dargestellten Klassifikationen, die möglichst differenzierte Beschreibung des Tumors und die Einteilung der Leberfunktion zu verbinden. Durch die hohe Anzahl verschiedener Stadien (6) verringert sich jedoch die Spezifität für das einzelne Stadium. So zeigen sich in der vorliegenden Kohorte lediglich die Stadien 3 und 4 hoch signifikant unterschiedlich (p< 0,0001), während die übrigen Stadien nicht sicher abgrenzbar sind. Bestätigt wird das durch die Kurven nach Kaplan-Meier, wo sich teilweise parallele Verläufe und damit Überlappungen für die unterschiedlichen JIS-Stadien ergeben, wie es bereits beim CLIP Score deutlich wurde. Ebenso wie dort ist auch im JIS ein kontinuierlicher Abfall in den Überlebenszeiten nicht gegeben, da die Überlappungen der Stadien zu groß sind. Somit ist auch der JIS Score gerade für Patienten in einem mittleren Tumorstadium nicht sicher in der Lage die Prognose abzuschätzen.

68 BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) Im Gegensatz zum Child-Pugh, Okuda und CLIP basiert der BCLC Score nicht auf einem Punktesystem. Vielmehr entscheidet hier das Muster an Parametern (Tumorgröße, Child-Pugh Score, PST, Pfortaderthrombose) das Stadium [33]. Ein einzelner schwer wiegender Parameter allein kann eine Einteilung in ein schlechteres Stadium rechtfertigen. Nach dem Child-Pugh ist der BCLC der einzige mit signifikanten Unterschieden in den Überlebenszeiten aller Stadien. Hierbei sind insbesondere die höheren, die Stadien C und D, hochsignifikant verschieden. Ein Child-Pugh C macht nach BCLC ein Endstadium HCC aus, genauso wie ein Okuda Stadium III oder ein Patient, der mehr als die Hälfte der Tageszeit im Bett verbringt oder gar nicht mehr mobil ist, entsprechend PST 3 und 4. Die in unserem Patientenkollektiv mit den tatsächlich kürzesten Überlebenszeiten beispielsweise wurden souverän in das Stadium D, ein Endstadium HCC eingeteilt. Als Kritikpunkt bleibt die schwere Standardisierbarkeit des PST (Performance Status Test), der durch den subjektiven Eindruck des Arztes bestimmt wird, nicht jedoch durch objektivierbare Messungen. Dennoch wurde der PST miteinbezogen, da Komorbidität und Allgemeinzustand des Patienten maßgeblich die Therapierbarkeit und damit die Prognose bestimmen. Hier wird auch das Ziel des BCLC Scores deutlich. Erstmals wurde versucht ein System zu entwickeln, das Prognoseabschätzung und Therapieoption miteinander verbindet, da beide ohnehin einander bedingen. Dies wurde schon in der Arbeit von Herold et al. deutlich, wo die errechnete Prognose von verschiedenen Tumorstadien parallel mit den verschiedenen Behandlungsoptionen verlief [21]. Das folgende Schema zeigt die Stadien und Algorithmen zur Findung der geeigneten Therapiemethode.

69 63 Abb.: 16 (nach Llovet JM. et al [33]) Zusammenfassend lässt sich also zum einen bestätigen, dass die HCC Prognose zum einen von der Tumorausdehnung, zum anderen von der Leberfunktion und natürlich auch vom körperlichen Zustand der Patienten abhängt. Eine Einteilung in möglichst viele Tumorstadien ist zwar wünschenswert. Hier konnte jedoch eine unzureichende Spezifität bei der Zuordnung festgestellt werden, was die Effektivität der entsprechen Scores (CLIP und JIS) deutlich reduziert. Erst der BCLC Score verbindet die zur Beurteilung der Therapierbarkeit erforderlichen Parameter mit der Prognoseabschätzung. In der hiesigen Untersuchung zeigte sich letztlich nur der BCLC Score als geeignet, die bisherigen Tumorklassifikationen sinnvoll zu ergänzen und zu erweitern. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich auch in der jüngsten Literatur [45, 13, 36]. Es ergab sich eine Überlegenheit des BCLC gegenüber CLIP, Okuda, TNM und JIS in einer prospektiven Studie an Patienten eines chirurgischen Zentrums [13]. Dabei werden in sehr guter Übereinstimmung mediane Überlebensraten beschrieben von 53, 16, 7 und 3 Monaten gegenüber 53, 17, 9 und 1 Monaten in unserer aktuellen Kohorte für die Stadien A, B, C und D.