Universitätsklinikum Regensburg. Hepatozelluläres Karzinom (HCC) 2012 State of the art. Martina Müller-Schilling

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1 Universitätsklinikum Regensburg Hepatozelluläres Karzinom (HCC) 2012 State of the art Martina Müller-Schilling München,

2 Universitätsklinikum Regensburg

3 Universitätsklinikum Regensburg Chronisches Leberversagen Virus, Zirrhose, Karzinom akute Hepatitis chronische Hepatitis Zirrhose hepatozelluläres Karzinom > 500 Millionen Menschen weltweit sind chronisch mit Hepatitis B oder C Virus infiziert

4 HCC - Inzidenz Tumorentität Inzidenz (%) Mortalität (%) 1. Lunge 12,3 17,7 2. Mamma 10,0 6,0 3. Kolon/Rektum 9,4 7,9 4. Magen 8,7 10,4 5. Leber 5,6 8,8 alle Tumorentitäten Llovet et al., Lancet 2003:362 Bruix et al., Cancer Cell 2004:5

5 Inzidenz / Einwohner HCV und HCC Steigende Inzidenz in Europa und USA Alter El-Serag et al., N Engl J Med 1999: 430

6 Inzidenz / Einwohner HCV und HCC Steigende Inzidenz in Europa und USA Inzidenz des HCC wird in den nächsten 2 Jahrzehnten weiter ansteigen 5 Tanaka et al., PNAS 2002; El-Serag et al., Ann Intern Med Todesursache Nr.1 bei Patienten mit Leberzirrhose Sangiovanni et al., Gastroenterology Alter 2004, Llovet et al., Eur J Gastroenterol & Hepatol 2005 El-Serag et al., N Engl J Med 1999: 430

7 Universitätsklinikum Regensburg

8 Hepatitis, Leberzirrhose, Hepatozelluläres Karzinom (HCC) Frau R. K., 55 Jahre 1974: Diagnose Non-A, Non-B Hepatitis 1990: Diagnose einer Leberzirrhose 1998: Erste Dekompensation, Aszites 2002: Diagnose von Ösophagusvarizen 2002: Diagnose eines HCC 2003: Lebertransplantation und Re-LTX 2004: Endoskopische Stent-Therapie

9 CT Universitätsklinikum Regensburg

10 cumulative incidence Individuelle Geschichte 1974: Diagnose Non-A, Non-B Hepatitis 1990: Diagnose einer Leberzirrhose 1998: Erste Dekompensation, Aszites 2002: Diagnose von Ösophagusvarizen 2002: Diagnose eines HCC 2003: Lebertransplantation und Re-LTX 2004: Endoskopische Stent- Therapie % Universitätsklinikum Regensburg natürlicher Verlauf years after HCV infection

11 Universitätsklinikum Regensburg HBV-Viruslast und HCC-Risiko Ziel-Viruslast < U/ml Chen CJ et al. JAMA 2006; 295: 65

12 Diagnose des HCC im Frühstadium kurative Therapie Trends in Western countries HCC Stage 0 PST 0, Child-Pugh A Stage A-C Okuda 1-2, PST 0-2, Child-Pugh A-B Stage D Okuda 3, PST >2, Child-Pugh C Very early stage (0) Single <2cm Carcinoma in situ Early stage (A) Single or 3 nodules <3cm PS 0 Intermediate stage (B) Multinodular PS 0 Advanced stage (C) Portal invasion, N1, M1, PS 1-2 Terminal stage (D) Early HCC: Curative Treatments (5-10%) Early HCC: Curative Treatments (30-40%) Early HCC: Curative Treatments (40-60%) Bruix et al, Lancet 2009, 373:614

13 Universitätsklinikum Regensburg HCC - Fazit für die Praxis vorbeugen früh erkennen Risiko reduzieren therapieren

14 HCC - Risikofaktoren Risiko : virale Hepatitis (B + C), Hämochromatose, Diabetes mellitus, Adipositas, NASH, Porphyria cutanea tarda, Tyrosinämie Risiko : Alkohol, alpha-1 Antitrypsinmangel Risiko : M. Wilson, primär biliäre Zirrhose, primär sklerosierende Cholangitis.

15 NAFL(D) = hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms Viszerale Adipositas Diabetes mellitus Typ 2 Dyslipidämie Insulinresistenz

16 NAFL(D) - Prävalenz NASH Leberzirrhose NAFL(D) 5-30% 10-24% Normalbevölkerung 24-45% Normalbevölkerung USA 50-55% Diabetes mellitus Typ 2 75% bei Adipositas 3% - 20% Farrell and Larter, Hepatology 2006, 43:S99 Adams et al., Gastroenterology 2005, 129:113 Powell et al., Hepatology 1990, 11:74 Browning et al., Hepatology 2004, 40:1387

17 HCC Surveillance EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines Journal of Hepatology Patienten mit Leberzirrhose, Child A und B 2. Patienten mit Leberzirrhose, Child C vor LTx 3. HBV Carrier mit aktiver Hepatitis oder Familiengeschichte mit HCC (ohne Zirrhose) 4. Patienten mit chronischer Hepatitis C und fortgeschrittener Fibrose F3 akute Hepatitis chronische Hepatitis Zirrhose hepatozelluläres Karzinom

18 HCC: Screening Tests Abdomineller Ultraschall alle 6 Monate Ausnahmen: alle 3-4 Monate 1. Tumor < 1 cm 2. Follow-up nach Resektion und loco-regionärer Therapie Fazit für die Praxis: Screening ist kosteneffektiv Screening verlängert das Überleben Marrero et al., Gastroenterology 2010;138:400 Lok et al., Gastroenterology 2010, 138:493 EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines Journal of Hepatology 2012, 56; 908

19 HCC diagnostischer Algorithmus Neu aufgetretener Tumor in der Ultraschalluntersuchung bei Leberzirrhose < 1 cm 1-2 cm > 2 cm WDH US nach 4 Mo zwei dynamische Bildgebungen eine dynamische Bildgebung Vergrößerung stabil Typisches Gefäßmuster in einer oder beiden Bildgebungen Typisches Gefäßmuster in der Bildgebung Vorgehen nach Größe der Läsion Ja HCC Nein Biopsie Ja HCC Nein Biopsie nicht eindeutig EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines Journal of Hepatology 2012, 56; 908

20 HCC - MRI features typisches Gefäßmuster El-Serag et al., Gastroenterology 2008

21 Universitätsklinikum Regensburg HCC Therapie Transplantation Operation Lokale Ablation: PEI Perkutane Ethanol Injektion RFA Radiofrequenz Thermo Ablation TACE Transarterielle Chemoembolisation Chirurgie lokal & systemisch Systemische Therapie Sorafenib

22 HCC EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines / Therapie und Evidenz 2012

23 Stage 0 PST 0 u. Child-Pugh A HCC Stage A-C PST 0-2 u. Child-Pugh A-B Stage D PST >2 u. Child-Pugh C Sehr frühes St. BCLC A0 singulär < 2 cm Frühstadium BCLC A RF < 3cm, PST 0 Intermediärst. (B) BCLC B Multilokulär, PST 0 Fortgeschr. St. BCLC C portale Invasion N1, M1, PST 1-2 Terminalstadium BCLC D uninodal multinodal < 3cm PVD Bilirubin erhöht Begleiterkrankung normal nein ja Resektion LTX (CLT/LDLT) PEI / RFA TACE Sorafenib symptomat. Kurativer Therapieansatz Palliativer Therapieansatz 5-Jahres-Überleben: 40-70% 3-Jahres-Überleben: 10-40% Überleben < 3 Monate

24 HCC und Resektion EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines Journal of Hepatology 2012 Solitärer Tumor ohne Zirrhose oder Child A cave: normales Bilirubin und Portalvenendruck < 10 mmhg. Thrombozyten (Neo-)Adjuvante Therapie: kontrovers: keine Daten. Rezidivrate 20-70% in 5 Jahren

25 Stage 0 PST 0 u. Child-Pugh A HCC Stage A-C PST 0-2 u. Child-Pugh A-B Stage D PST >2 u. Child-Pugh C Sehr frühes St. BCLC A0 singulär < 2 cm Frühstadium BCLC A RF < 3cm, PST 0 Intermediärst. (B) BCLC B Multilokulär, PST 0 Fortgeschr. St. BCLC C portale Invasion N1, M1, PST 1-2 Terminalstadium BCLC D uninodal multinodal < 3cm PVD Bilirubin erhöht Begleiterkrankung normal nein ja Resektion LTX (CLT/LDLT) PEI / RFA TACE Sorafenib symptomat. Kurativer Therapieansatz Palliativer Therapieansatz 5-Jahres-Überleben: 40-70% 3-Jahres-Überleben: 10-40% Überleben < 3 Monate

26 HCC und Transplantation EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines Journal of Hepatology 2012 Mazzaferro et al., The Lancet Oncology 2009;10:35 Milan-Kriterien (Mazzaferro et al, N Engl J Med 1996, 334:693) - solitärer Herd < 5 cm oder - bis 3 Herde < 3 cm

27 HCC und Transplantation EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines Journal of Hepatology 2012 Mazzaferro et al., The Lancet Oncology 2009;10:35 Milan-Kriterien (Mazzaferro et al, N Engl J Med 1996, 334:693) Mazzaferro et al., The Lancet Oncology 2009: - solitärer Herd < 5 cm oder - bis 3 Herde < 3 cm more patients with HCC could be candidates for LTX if the strict Milan criteria were replaced with a more precise estimation of survival contouring individual tumor characteristics and use of the up-to-seven criteria: no microvascular invasion + up-to-seven up-to-seven: HCC with 7 as the sum of the size of the largest tumor (in cm) and the number of tumours

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29 Überleben (%) Universitätsklinikum Regensburg Gensignaturen der p53 Familie sind im Hepatozellulären Karzinom prognoserelevant p63 (116) 6 p53 (137) p73 (132) Monate P= Hazard ratio % CI

30 Stage 0 PST 0 u. Child-Pugh A HCC Stage A-C PST 0-2 u. Child-Pugh A-B Stage D PST >2 u. Child-Pugh C Sehr frühes St. BCLC A0 singulär < 2 cm Frühstadium BCLC A RF < 3cm, PST 0 Intermediärst. (B) BCLC B Multilokulär, PST 0 Fortgeschr. St. BCLC C portale Invasion N1, M1, PST 1-2 Terminalstadium BCLC D uninodal multinodal < 3cm PVD Bilirubin erhöht Begleiterkrankung normal nein ja Resektion LTX (CLT/LDLT) PEI / RFA TACE Sorafenib symptomat. Kurativer Therapieansatz Palliativer Therapieansatz 5-Jahres-Überleben: 40-70% 3-Jahres-Überleben: 10-40% Überleben < 3 Monate

31 HCC lokoregionäre Therapie: RFA (Radiofrequenz-Thermoablation) aus: Curley, Ann Surg Oncol, 2003; 10

32 Meta-Analyse RFA vs. PEI Germani et al., J Hepatol 2010

33 Stage 0 PST 0 u. Child-Pugh A HCC Stage A-C PST 0-2 u. Child-Pugh A-B Stage D PST >2 u. Child-Pugh C Sehr frühes St. BCLC A0 singulär < 2 cm Frühstadium BCLC A RF < 3cm, PST 0 Intermediärst. (B) BCLC B Multilokulär, PST 0 Fortgeschr. St. BCLC C portale Invasion N1, M1, PST 1-2 Terminalstadium BCLC D uninodal multinodal < 3cm PVD Bilirubin erhöht Begleiterkrankung normal nein ja Resektion LTX (CLT/LDLT) PEI / RFA TACE Sorafenib symptomat. Kurativer Therapieansatz Palliativer Therapieansatz 5-Jahres-Überleben: 40-70% 3-Jahres-Überleben: 10-40% Überleben < 3 Monate

34 Combination TACE + percutaneous ablation Study Treatment arms n patients with Child Pugh A/B/C Bartolozzi et al. (1995) Koda et al. (2001) Akamatsu et al. (2004) TACE + PEI versus TACE TACE + PEI versus PEI TAE + PEI or RFA versus PEI or RFA /12/0 11/16/0 19/5/0 14/8/0 14/8 16/4 Tumor status Followup (years) Overall survival (%) 3.1-8cm; 1 nodule and a maximum of 2 satellites <3cm; no PVT or ES (NS) <3cm; no PVT or ES (NS) <5cm (NS) Becker et al. (2005) TACE + PEI versus TACE /10/0 22/3/0 65% of patients had a tumor >5cm; no ES (NS) Cheng et al. (2008) TACE + RFA versus TACE only and RFA only /41/0 57/38/0 60/40/ cm; <3 tumors; no PVT or ES (p<0.001) Cabibbo et al., Nature Clin Pract 2009

35 Stage 0 PST 0 u. Child-Pugh A HCC Stage A-C PST 0-2 u. Child-Pugh A-B Stage D PST >2 u. Child-Pugh C Sehr frühes St. BCLC A0 singulär < 2 cm Frühstadium BCLC A RF < 3cm, PST 0 Intermediärst. (B) BCLC B Multilokulär, PST 0 Fortgeschr. St. BCLC C portale Invasion N1, M1, PST 1-2 Terminalstadium BCLC D uninodal multinodal < 3cm PVD Bilirubin erhöht Begleiterkrankung normal nein ja Resektion LTX (CLT/LDLT) PEI / RFA TACE Sorafenib symptomat. Kurativer Therapieansatz Palliativer Therapieansatz 5-Jahres-Überleben: 40-70% 3-Jahres-Überleben: 10-40% Überleben < 3 Monate

36 Survival Probability Phase III SHARP Trial Overall survival (Intention-to-treat) Sorafenib Median: 46.3 weeks (10.7 mo) (95% CI: 40.9, 57.9) Placebo Median: 34.4 weeks (7.9 mo) (95% CI: 29.4, 39.4) Patients at risk Sorafenib: Placebo: Hazard ratio (S/P): 0.69 (95% CI: 0.55, 0.88). P= * Llovet et al, NEJM 2008, 359: Weeks *O Brien-Fleming threshold for statistical significance was P=

37 Survival Probability Sorafenib in patients with advanced HCC in the Asia-Pacific region Sorafenib Median: 6.5 months (95% CI: ) Placebo Median: 4.2 months (95% CI: ) HR (S/P): % CI: P= Months Patients at Risk Sorafenib Placebo Cheng et al., Lancet Oncology 2009, 10:25

38 Speeding up cancer-drug development Burton, Lancet Oncology 7, 2006:798

39 EGFR Her2/neu VEGFR PDGFR C-KIT Cetuximab EGF Zellmembran Bevacizumab VEGF SCF IGF-R IGF1 IGF2 IGF2 IGFBP3 Gefitinib Erlotinib Lapatinib AEE788 Sorafenib Sunitinib XL-228 Targeted therapies FDA approved for HCC Targeted therapies in phase II or III in HCC Targeted therapies under preclinical evaluation in HCC RAS RAF MEK RAS/MAPK Weg Sorafenib PI3K/Akt/mTor Weg XL-765 Rapamycin PI3K Akt PTEN ICG-001 b-catenin Wnt/b-Catenin Weg Frizzle Rezeptor ERK Everolimus Proliferation, Survival, Apoptose, Proteintranslation und Zellzyklus Zelldifferenzierung mtor Mdm2 FKHR BAD Gli Hedgehog Weg PTC XL-0984 Smo WN 1 Ligand Hh Ligand

40 Universitätsklinikum Regensburg HCC Laufende Phase II-III Studien

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42 Vielen Dank Universitätsklinikum Regensburg für Ihre Aufmerksamkeit!