Aktuelle systemische Therapie von HC und CC Tumoren, adjuvant und palliativ, aktuelle Leitlinie und klinische Studien Arndt Vogel

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1 Aktuelle systemische Therapie von HC und CC Tumoren, adjuvant und palliativ, aktuelle Leitlinie und klinische Studien Arndt Vogel Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover

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3 Die neue HCC-Leitlinie: Was ist wichtig für die Praxis?

4 Epidemiologie des HCC

5 HCC Prävention Wen und wie?

6 Hepatitis B Impfung: Die erste Impfung, die eine Reduktion von Malignomen zeigte! 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, Chen et al., JAMA 1996; Chang et al, NEJM

7 Leitlinie Statement Empfehlungsgrad 1a Die Hepatitis B Impfung verhindert die HBV Infektion und reduziert dadurch die HCC Inzidenz insbesondere in den Endemiegebieten Konsensbasierte Empfehlung Empfehlungsgrad 1a Eine Hepatitis B-Impfung soll in Deutschland gemäß den Empfehlungen der Ständigen Impfkommission am Robert-Koch Institut (STIKO) durchgeführt werden. Konsensbasierte Empfehlung Empfehlungsgrad A Patienten mit chronischer HBV, HBV/HDV und HCV Infektion sollen gemäß den aktuellen DGVS-S3-Leitlinien behandelt werden.

8 Ko-faktoren erhöhen das HCC-Risiko moderater ( social ) Alkoholkonsum und Diabetes HCV + Alkohol HCV + Diabetes Asha et al. Hepatology 2010, Veldt et al. Hepatology 2008

9 Metformin und HCC Nkontchou et al. J Clin Endocrinol Metab 2011

10 Metformin und HCC Prospektive Studie mit 112 Patienten mit Typ 2 Diabetes und HCV Zirrhose Diät: Metformin: Sulfonylharn stoffe: Insulin: HCC: 10 von 29 HCC: 2 von 26 HCC: 10 von 17 HCC: 17 von 28 Nkontchou et al. J Clin Endocrinol Metab 2011

11 Leitlinie Statement Empfehlungsgrad GCP Alkohol verschlechtert den Verlauf chron. Lebererkrankungen und erhöht die HCC Inzidenz. Konsensbasierte Empfehlung Empfehlungsgrad GCP Bei Lebererkrankungen jeglicher Ätiologie sollte eine strikte Alkoholkarenz eingehalten werden. Statement Empfehlungsgrad 3b Die Behandlung mit Metformin bei Patienten mit nicht-insulin abhängigem Diabetes mellitus reduziert das HCC-Risiko.

12 HCC Früherkennung Wie?

13 Leitlinie

14 Leitlinie

15 Leitlinie Aktuelle Versorgungssituation in Region Hannover (> Einwohner): DEGUM III: 2 Ärzte DEGUM II: 5 Ärzte

16 HCC Diagnose Wie?

17 Leitlinie V.a. HCC CE-MRT / CE-CT oder CE-US < 2 cm nein Charakteristisches KM-Verhalten Bioptischer Zugang 2 cm ja nein < 1 cm 1 cm ja 2. alternative Bildgebung CE-MRT / CE-CT oder CE-US 2. alternative Bildgebung CE-MRT / CE-CT oder CE-US Bioptische Sicherung Geeignetste Bildgebung nach 3 Mon Charakteristisches KM-Verhalten Konklusive Histologie Charakteristisches KM-Verhalten wächst stabil nein ja nein ja nein ja HCC ggf. Ausbreitungsdiagnostik: Intrahepatisch: CE-MRT Extrahepatisch: CT-Thorax

18 Leitlinie V.a. HCC CE-MRT / CE-CT oder CE-US < 2 cm nein Charakteristisches KM-Verhalten Geeignetste Bildgebung nach 3 Mon wächst stabil Bioptischer Zugang WICHTIG für die DIAGNOSE: Bioptische Sicherung 2 cm nein ja 2. alternative Bildgebung CE-MRT / CE-CT oder CE-US < 1 cm 1 cm - Eine Kontrastmittel-verstärkte Bildgebung ausreichend 2. alternative Bildgebung CE-MRT / CE-CT oder CE-US - AFP nicht notwendig Charakteristisches KM-Verhalten nein ja Konklusive Histologie - Histologie wichtig für kleine Tumoren (<2cm) nein ja Charakteristisches KM-Verhalten nein ja ja HCC ggf. Ausbreitungsdiagnostik: Intrahepatisch: CE-MRT Extrahepatisch: CT-Thorax

19 Leitlinie V.a. HCC CE-MRT / CE-CT oder CE-US...aber: < 2 cm Bioptischer Zugang nein Charakteristisches KM-Verhalten 2 cm ja nein ja Histologie wird immer wichtiger für < 1 cm 1 cm 2. alternative Bildgebung CE-MRT / CE-CT oder CE-US Bioptische Sicherung 2. alternative Bildgebung CE-MRT / CE-CT oder CE-US - für die molekulare Klassifikation der HCCs - und damit für zukünftige Therapieoptionen! Geeignetste Bildgebung nach 3 Mon Charakteristisches KM-Verhalten Konklusive Histologie Zentrum-Standard MHH, Hannover: Charakteristisches KM-Verhalten wächst Biopsie stabil wird nein immer angestrebt, ja nein außer ja vor nein Chirugie! ja HCC ggf. Ausbreitungsdiagnostik Intrahepatisch: CE-MRT Extrahepatisch: CT-Thorax

20 HCC Therapie Wen wie therapieren?

21 Therapie des HCC Resektion Transplantation RFA TACE/ SIRT Medikamentöse Therapie

22 BCLC Staging System

23 BCLC Staging System

24 Leitlinie Konsensbasierte Empfehlung Empfehlungsgrad B Bei CHILD A und B Zirrhose mit adäquater Leberfunktion und nur gering-oder mäßiggradiger portaler Hypertension sollte bei einer Tumorgröße > 5cm eine Resektion durchgeführt werden Konsensbasierte Empfehlung Empfehlungsgrad B Bei CHILD A und B Zirrhose mit adäquater Leberfunktion und nur gering-oder mäßiggradiger portaler Hypertension sollte bei bis zu 3 HCC und < 5 cm eine individuelle Abwägung zwischen RFA und Resektion interdisziplinär erfolgen. Konsensbasierte Empfehlung Empfehlungsgrad A Die PEI/PAI soll nicht zur Therapie von HCC genutzt werden, die für eine Resektion oder RFA geeignet sind.

25 Leitlinie Empfehlungsgrad B Kurative Therapie: Empfehlungsgrad B Konsensbasierte Empfehlung Bei CHILD A und B Zirrhose mit adäquater Leberfunktion und nur gering-oder mäßiggradiger portaler Hypertension sollte bei einer Tumorgröße > 5cm eine Resektion durchgeführt werden - Große Tumoren (>5cm) möglichst Chirugie Konsensbasierte Empfehlung - Chirurg entscheidet... Bei CHILD A und B Zirrhose mit adäquater Leberfunktion und nur gering-oder mäßiggradiger portaler Hypertension sollte bei bis zu 3 - Kleine Tumoren (<5cm) Chirugie oder RFA - Zentrum entscheidet! HCC und < 5 cm eine individuelle Abwägung zwischen RFA und Resektion interdisziplinär erfolgen. - Keine PEI (Ethanolinjektion) Konsensbasierte Empfehlung Empfehlungsgrad A Die PEI/PAI soll nicht zur Therapie von HCC genutzt werden, die für eine Resektion oder RFA geeignet sind.

26 Leitlinie Konsensbasierte Empfehlung Empfehlungsgrad GCP Patienten mit HCC, Leberzirrhose und potentiell resektablen / abladierbaren Tumoren innerhalb der Milan Kriterien sollten in einem Lebetransplantationszentrum vorgestellt werden. Statement Empfehlungsgrad 4 Das gesicherte HCC ist innerhalb der Mailand-Kriterien (ein Herd <5cm, max. 3 Herde <3cm) eine Indikation für die Lebertransplantation. Konsensbasierte Empfehlung Empfehlungsgrad 0 Bridgingverfahren sollen durchgeführt werden, wenn mit einer längeren Wartezeit bis zur Lebertransplantation zu rechnen ist. Für das Bridging können RFA, TACE oder Resektion eingesetzt werden.

27 BCLC Staging System HCC Stage 0 Stage A-C Stage D PST 0, Child-Pugh A PST 0-2, Child-Pugh B PST > 2, Child-Pugh C Very early stage (0) Single < 2 cm carcinoma in situ Early stage (A) Single or 3 nodules 3 cm, PS 0 Intermediate stage (B) Multinodal, PS 0 Advanced stage (C) Portal invasion, N1, M1, PS 1-2 Terminal stage (D) Single 3 nodules 3 cm Portal pressure/ bilirubin Increased Associated diseases Normal No Yes Resection Liver transplantation (CLT/LDLT) RFA/PEI TACE Sorafenib Best supportive care Curative treatment (30%-40%) Median OS > 60 mo; 5-yr survival: 40%-70% Target: 20% OS: 20 mo (14-45) Target: 40% OS: 11 mo (6-14) Target: 10% OS: < 3 mo EASL-EORTC. J Hepatol. 2012;56:

28 Transarterielle Chemoembolisation (TACE)

29 Transarterielle Chemoembolisation (TACE) Studie Anzahl der Patienten Odds ratio (95% CI); Random Effects Model Lin et al., GETCH., Bruix et al., Pelletier et al., Lo et al., Llovet et al., Gesamt 503 p= Behandlungsbenefit Benefit Kontrolle Remissionsraten in den Studien ca. 30 bis 40 % *Metaanalyse von RTCs Llovet JM and Bruix, Hepatology 2003;362:

30 Transarterielle Chemoembolisation (TACE) Studie Anzahl der Patienten Odds ratio (95% CI); Random Effects Model Lin et al., GETCH., Bruix et al., Pelletier et al., Lo et al., Llovet et al., Gesamt 503 p= Behandlungsbenefit Benefit Kontrolle Remissionsraten in den Studien ca. 30 bis 40 % *Metaanalyse von RTCs Llovet JM and Bruix, Hepatology 2003;362:

31 Leitlinie Konsensbasierte Empfehlung Empfehlungsgrad B Die TACE soll bei Patienten durchgeführt werden, bei denen ein kuratives Verfahren nicht möglich ist und die folgende Kriterien aufweisen: solitäres oder multifokales HCC ohne extrahepatische Metastasierung und ECOG 2, im Stadium CHILD A und B Konsensbasierte Empfehlung Empfehlungsgrad GCP Im Einzelfall kann die TACE bei nicht führender systemischer Metastasierung erwogen werden. Konsensbasierte Empfehlung Empfehlungsgrad GCP Die TACE kann bei Patienten bei segmentaler Pfortaderthrombose erwogen werden

32 Überlebenswahrscheinlichkeit Therapie des HCC mit Sorafenib: Überleben Sorafenib Median: 46,3 Wochen (10,7 Monate) (95% CI: 40,9 57,9) Placebo Median: 34,4 Wochen (7,9 Monate) (95% CI: 29,4 39,4) Hazard ratio (S/P): 0,69 (95% CI: 0,55 0,88) P<0,001* Wochen Llovet JM, et al. N Engl J Med 2008

33 S3 HCCLeitlinie Welcher Patient (Stadium und Zirrhosegrad) soll mit einer systemischen medikamentösen Tumortherapie behandelt werden? Konsensbasierte Empfehlung Empfehlungsgrad A Level of Evidence 1a Bei Patienten im Child-Pugh Stadium A mit Fernmetastasen oder einer hepatischen Tumormanifestation, die lokoregionär nicht kontrolliert werden kann, mit einem ECOG-Status 0-2 und einer Lebenserwartung von >3 Monaten, soll eine Systemtherapie mit Sorafenib angeboten werden. Leitlinienadaptation Abstimmung im Plenum: starker Konsens

34 S3 HCCLeitlinie Statement Empfehlungsgrad 3B Bei HCC Patienten im Child-Pugh-Stadium B konnte für eine Sorafenibtherapie bisher kein Überlebensvorteil nachgewiesen werden. Konsensbasierte Empfehlung Empfehlungsgrad 3B Bei Patienten im Stadium Child-Pugh-Stadium B sollte keine Therapie mit Sorafenib durchgeführt werden Konsensbasierte Empfehlung Empfehlungsgrad GCP Bei HCC Patienten im Child-Pugh-Stadium C soll keine Sorafenibtherapie durchgeführt werden.

35 S3 HCCLeitlinie Kann die Therapie mit einer anderen Substanz durchgeführt werden? Was ist bei Progress unter 1st line Therapie zu machen bzw. Indikation für eine Zweitlinientherapie?

36 Phase-3 Studie HCC: Doxorubicin vs Cisplatin/Interferon α- 2b/Doxorubicin/Fluorouracil (PIAF) n=190 Patienten 50% ohne Leberzirrhose Sorafenib Median: 10,7 Monate Doxorubicin Median 6,83 Monate (4,8 9,56) PIAF Median 8,67 Monate (6,36-12) Yeo et al. JNCI 2005

37 Aktuelle Studien - Sorafenib plus X (z.b. Chemo, molekulare Therapien, Tace) - c-met Inhibitoren: Cabozantinib, Tivantinib (nur c-met pos., 10-30%) - MEK Inhibitoren (nur RAS mutiert, ca. 5%) - Immunmodulatoren: anti-pd1, anti-ctla4 - mtor Inhibitoren: Everolimus, CC HDAC Inhibitoren, Durchbrechen der Sorafenib Resistenz - onkolytische Viren!!! Jennerex-Phase-2 Studie - alternative anti-angiogenetische Substanzen

38 Angiogenese Inhibitoren beim fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom: Drug Target Gesamtüberleben p-wert Referenz Exp. Arm Sorafenib Sunitinib Sora + Erlotinib Linifanib Brivanib PDGFR, VEGFR, KIT, RET 7,9 10,2 0,001 Cheng ASCO EGFR 9,5 8,5 0,204 Zhu ASCO 2011 VEGFR, PDGFR FGFR, VEGFR 9,1 9,8 HR:1,04 6 Cainap GI ASCO ,5 9,9 0,373 Johnson AASLD 2012

39 Probability alive BRISK-PS Phase-3 Studie: Überleben Brivanib Placebo Brivanib Placebo Events/patients 183/ /132 Median OS, mo HR (95.8% CI) a 0.89 ( ) P (stratified log rank) Months Number of patients at risk Brivanib Placebo Llovet et al. EASL 2012

40 Angiogenese Inhibitoren beim fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom VEGFR PDGFR FGFR VEGF c-kit Sorafenib 2, 3 Sunitinib 1, 2 Axitinib 1, 2, 3 Brivanib 1, 2, 3 1, 2, 3 Linifanib 1, 2, 3 BIBF , 2, 3 1, 2, 3 Bevacizumab Ramucirumab 2 Regorafenib 1, 2, 3 1 Lenvatinib 2,3

41 Angiogenese Inhibitoren beim fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom Schlussfolgerungen: VEGFR PDGFR FGFR VEGF c-kit Sorafenib 2, 3 - Vielversprechende neue Targets Sunitinib 1, 2 Axitinib 1, 2, 3 -Brivanib 2. Linien Studien 1, 2, 3sind machbar! 1, 2, 3 - Tivantinib, Brisk-PS, REACH, EVOLVE-1 Linifanib 1, 2, 3 BIBF , 2, 3 1, 2, 3 - Sorafenib ist schwer zu schlagen Bevacizumab Ramucirumab 2 - Gute Tumor- und Patienten spezifische Stratefizierung Regorafenib absolut notwendig. 1, 2, 3 1 Lenvatinib 2,3

42 Toxizität bei HCC Patienten Phase-3 Studie Dosis Reduktion (p) Abbruch wegen AEs (p) Sorafenib vs. Placebo 26% vs. 7% (NR) 38% vs. 37% (NR) Sorafenib vs. Placebo 30,9% vs. 2,7% 19,5% vs. 13.3% (NR) Sunitinib vs. Sorafenib 47% vs. 69% 26% vs. 23% (NR) Linifanib vs. Sorafenib 45,3% vs. 32,2% (p<0,001) 36,3% vs. 25,4% (p<0,001) Sorafenib + Erlotinib vs. Sorafenib NR 34% vs. 23,8% (NR) Brivanib vs. Sorafenib NR 43% vs. 33% (NR) Brivanib vs. Placebo NR 23% vs. 7% (NR)

43 Toxizität bei HCC Patienten Schlussfolgerungen: Phase-3 Studie Dosis Reduktion (p) Abbruch wegen AEs (p) - CHILD A heißt nicht normale Leberfunktion Sorafenib vs. Placebo 26% vs. 7% (NR) 38% vs. 37% (NR) - Wir brauchen HCC spezifische Dosis- Findungsstudien Sorafenib vs. Placebo 30,9% vs. 2,7% 19,5% vs. 13.3% (NR) Sunitinib vs. Sorafenib 47% vs. 69% 26% vs. 23% (NR) Linifanib vs. Sorafenib 45,3% vs. 32,2% (p<0,001) 36,3% vs. 25,4% (p<0,001) - Wir brauchen Tumorgeweben für molekulare Sorafenib Analysen + Erlotinib um der NRHetereogenität dieses 34% vs. 23,8% Tumors (NR) vs. Sorafenib gerecht zu werden - c-met Inhibitoren, MEK Inhibitoren Brivanib vs. Sorafenib NR 43% vs. 33% (NR) Brivanib vs. Placebo NR 23% vs. 7% (NR)

44 Cholangiozelluläre Karzinome Gallenblasen-Ca, intra- und extrahepatische Karzinome 4,4/ Einwohner 3% aller GI Tumoren, ansteigende Inzidenz Frauen/ Männer: 4:1; Altersgipfel zwischen dem 60. und 80. Lebensjahr Risikofaktoren: Chaiteerakij et al. Hepatology 2013

45 Cholangiozelluläre Karzinome Gallenblasen-Ca, intra- und extrahepatische Karzinome 4,4/ Einwohner 3% aller GI Tumoren, ansteigende Inzidenz Frauen/ Männer: 4:1; Altersgipfel zwischen dem 60. und 80. Lebensjahr Risikofaktoren: Chaiteerakij et al. Hepatology 2013

46 Chemotherapie beim CCC: ABC-02 Phase III Studie Medianes Überleben: Gemcitabin/ Cisplatin 11,7 Monate Gemcitabin 8,1 Monate Valle et al. NEJM 2010 Valle et al. NEJM 2010

47 Randomisierung 1:2 PICCA-Phase-II/ III Studie Patienten, die zuvor keine systemische Therapie erhalten haben kras WT ECOG 0-2 Gemcitabin 1000 mg/m 2 Tag 1 + 8; q3w Cisplatin 25 mg/m 2 Tag 1 + 8; q3w Gemcitabin 1000 mg/m 2 Tag 1 + 8; q3w Cisplatin 25 mg/m 2 Tag 1 + 8; q3w + Panitumumab 9 mg/m 2 Tag 1 + 8; q3w Primärer Endpunkt: Progressions-freies 6 Monate Patienten (n): 96 Start 03/ 2011 Der experimentelle Arm wird als effektiv erachtet, um eine Phase III Studie zu beginnen, wenn die PFS-Rate nach 6 Monaten mehr als 75 % beträgt LKP: Vogel, MHH

48 Adjuvante Therapie bei CCC CCA nach kompletter Resektion (intrahepatisch, hilär, distal) R A: Gem/Cis (Valle et al.) [CT/MRT alle 12 Wochen] DFSR@24 B: Verlaufskontrollen [CT/MRT alle 12 Wochen] Stratifizierung:Lokalisation (intrahepatisch vs. hilär/distal) Resektionsergebnis (R0 vs. R1) N-Status (N0 vs. N1) acticca@uke.de

49 Lebertransplantation und Chemotherapie beim CCC informed consent screening (n=150) Expert Review Eurotransplant NSE exploratory laparotomy (n=100) listing for transplantation (n=80) if no candidate for study inclusion (n=90): standard medical treatment and follow up of patient survival at 1,3 and 5 years liver transplantation (n=60) informed consent no randomization b/o: periop. complications no bile duct cancer (n=15) study population (n=45) randomization (1:2) 4 8 weeks after transplantation control group (15) interventional group (30) pro duct

50 Aktuelle Therapie des CCC Resektabel Nicht resektabel Resektion/ LTx? Adj. Chemotherapie? Adj. Radiochemotherapie? Stent PDT???? intraductale RFA Ikterus Cholangitis Palliative Chemotherapie 1 st line: Gemcitabine+Cisplatin 2 nd line: ggf. Folfox* ggf. Docetaxel* ggf. Folfiri* ggf. Xeloda*/MMC* BSC * off label use

51 Biliäre Karzinome an der MHH ( ) Multimodale Therapie Survival of combination of chemotherapy and operation in general Percent survival overall survival in months no chemotherapy, no operation (+ expl. lap.) n= 55 mos: 2.27 months chemotherapy, no operation (+ expl. lap.) n= 198 mos: months chemotherapy, operation (R0-2) n= 132 mos: months no chemotherapy, operation (R0-2) n= 46 mos: months