Neue Impulse für die Gesundheitsforschung Die Weiterentwicklung des Portfolios der Helmholtz-Gesundheitszentren

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1 Neue Impulse für die Gesundheitsforschung Die Weiterentwicklung des Portfolios der Helmholtz-Gesundheitszentren Eine Initiative der Helmholtz-Gesundheitszentren 5

2 Titelbild: Mit polarisiertem Licht lassen sich die Faserbahnen im Gehirn farblich darstellen. Daraus können Rückschlüsse auf das Connectom gezogen werden. Foto: Forschungszentrum Jülich, Katrin Amunts, Markus Axer, Karl Zilles Foto diese Seite: Helmholtz Zentrum München Fotos rechte Seite: links: Helmholtz Zentrum München, rechts: Forschungszentrum Jülich 6

3 Vorwort Die Erforschung der großen Volkskrankheiten erfordert umfassende, interdisziplinäre Ansätze. Um diesen sozioökonomisch hochrelevanten Krankheiten optimal vorbeugen und sie gezielter diagnostizieren, heilen oder lindern zu können, muss die in Deutschland an den Forschungseinrichtungen und Kliniken vorhandene hohe wissenschaftliche Kompetenz erheblich verstärkt, besser koordiniert und zum Wohl der Kranken effektiver in die Anwendung überführt werden. Dazu muss künftig das Portfolio im Bereich translationaler Medizin in Kooperation mit der klinischen Forschung und der Hochschulmedizin weiter ausgebaut werden. Die vom Bundesforschungsministerium und der Helmholtz-Gesundheitsforschung gemeinsam angestoßene Initiative zum Aufbau von Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung auf den Gebieten Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, Lungenkrankheiten, neurodegenerative Erkrankungen sowie Infektionen hat eine strukturelle Neuordnung der biomedizinischen Forschung in Deutschland eingeleitet. Ziel der Initiative ist es, die vorhandene Expertise durch thematische Bündelung besser zu nutzen und zusätzliche wissenschaftliche Kom- petenz aufzubauen, um so den Grundstein für eine bessere individuelle Risikoerfassung, Früherkennung und Prävention der großen Volkskrankheiten zu legen. Die Gesundheitszentren der Helmholtz-Gemeinschaft haben mit ihren aktuellen Forschungsprogrammen bereits ein Portfolio für die großen Volkskrankheiten vorgelegt und wirken als Partner in allen Deutschen Zentren bzw. Konsortien in prominenter Funktion mit. Um für die Lösung drängender Fragen der Gesundheit auch in Zukunft richtig aufgestellt zu sein, hat der Forschungsbereich Gesundheit der Helmholtz-Gemeinschaft eine umfassende Themenprospektion in Form einer Portfolio-Analyse und eines Foresight-Prozesses durchgeführt. Diese Broschüre ist das Ergebnis der differenzierten Standortbestimmung der Helmholtz-Gemeinschaft, welche die gegenwärtige und die angestrebte Rolle der Helmholtz-Forschung in der nationalen und internationalen Forschungslandschaft zum Thema Gesundheit darstellt. Ziel des Portfolio-Prozesses ist es, die bearbeiteten Forschungsthemen weiter zu fokussieren, und insbesondere neue Themen und künftig relevante Forschungsinfrastrukturen zu identifizieren. Es sollen geeignete Instrumente geschaffen werden, mit denen diese auch während der laufenden Förderperiode aufgegriffen werden können. Die Ergebnisse des Prozesses aus dem Sommer 2010, der unter Beteiligung von renommierten klinischen Forschern aus der Hochschulmedizin stattfand, möchte die Helmholtz-Gesundheitsforschung in dieser Broschüre vorstellen. Prof. Dr. Otmar D. Wiestler Forschungsbereichskoordinator für Gesundheit der Helmholtz-Gemeinschaft Vorstandsvorsitzender und Wissenschaftlicher Vorstand des Deutschen Krebsforschungszentrums Heidelberg Prof. Dr. Günther Wess Wissenschaftlicher Sprecher des Management Board Gesundheit* Wissenschaftlich-Technischer Geschäftsführer des Helmholtz Zentrum München Prof. Dr. Jürgen Mlynek Präsident der Helmholtz-Gemeinschaft e.v. *seit Prof. Dr. Walter Rosenthal 1

4 Forscher des MDC beurteilen das Wachstum bestimmter Mikroorganismen auf Agarplatten in Petrischalen. Foto: Max-Delbrück-Centrum/David Ausserhofer Gesundheitsforschungsinitiative der Helmholtz-Gemeinschaft Die Gesundheit aller Bürger zu fördern und zu erhalten, aber auch Krankheiten vorzubeugen und sie gezielt zu behandeln, stellt eine umfassende gesellschaftliche Herausforderung dar, die das deutsche Gesundheitssystem bewältigen muss. Bei steigender Lebenserwartung und stetig zurückgehenden Geburtenraten nimmt der Anteil alter Menschen an der Bevölkerung kontinuierlich zu. Die gestiegene Lebenserwartung ist auf hygienische Erkenntnisse, Verbesserungen des Lebensstils, sowie den medizinischen Fortschritt zurück- 2 zuführen. Anders verhält es sich jedoch mit dem Alterungsprozess selbst, der im Laufe der letzten 100 Jahre nicht wesentlich beeinflusst wurde. Entsprechend gewinnen chronische Alterserkrankungen wie degenerative Erkrankungen des Nervensystems, Krebs-, Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen sowie Lungenerkrankungen zunehmend an Bedeutung. Der veränderte Lebenswandel, gekennzeichnet durch Überernährung und mangelnde Bewegung, hat in den letzten Jahren insbesondere in den westlichen Ländern zu einem starken Anstieg von Stoffwechselerkrankungen ge-

5 führt. Zudem erleichtert die zunehmende weltweite Mobilität die Ausbreitung neuer oder besiegt geglaubter Infektionskrankheiten. Das komplizierte Zusammenspiel zwischen individueller genetischer Disposition, Lebensstil und Umweltfaktoren bei der Entstehung von Krankheiten rückt immer mehr in den Vordergrund. So wird beispielsweise der Zusammenhang zwischen dem metabolischen Syndrom und den großen Volkskrankheiten immer offensichtlicher. Ein weiteres top-aktuelles Querschnittsthema umfasst die translationale Wirkstoffforschung. Profil der HelmholtzGesundheitsforschung Die Gesundheitszentren der Helmholtz-Gemeinschaft sind seit vielen Jahren starke Partner in der deutschen Gesundheitsforschung. Mit exzellenter Expertise in biomedizinischer Forschung, durch strategische Partnerschaften mit der Hochschulmedizin und der Industrie und einer international kompetitiven Forschungsinfrastruktur trägt die HelmholtzGemeinschaft entscheidend zur Entwicklung neuer Ansätze für die Prävention, Diagnose und Therapie der großen Volkskrankheiten bei. Sechs Helmholtz-Gesundheitszentren tragen die wichtigsten Forschungsaktivitäten: das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg, das Helmholtz Zentrum München (HMGU), das HelmholtzZentrum für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig, das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin Berlin-Buch sowie das Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) in Bonn. Das Forschungszentrum Jülich (FZJ) leistet ebenfalls wichtige Beiträge. Die Forschung der HelmholtzGemeinschaft wird zwischen den Zentren eng abgestimmt und jeweils über fünf Jahre in Programmen festgeschrieben. Für die aktuelle Programmperiode ab 2009 wurden im Gesundheitsbereich sechs Forschungsprogramme konzipiert, die sich Krebserkrankungen, Krankheiten des Nervensystems, Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen, Infektion und Immunität, umweltassoziierten Gesundheitsstörungen sowie der systemischen Analyse multifaktorieller Krankheitsbilder widmen. Die Programme wurden 2008 durch internationale Gutachtergremien bewertet. Die unabhängig bestätigte, hervorragende Qualität und strategische Relevanz ist ein wichtiger Beleg für das Potenzial des strategisch-programmatischen Ansatzes der Helmholtz-Gesundheitsforschung. Ein siebtes Programm neurodegenerative Erkrankungen befindet sich seit Mitte 2009 im Aufbau. Für den Erfolg der in allen Zentren breit aufgestellten Grundlagenforschung ist Kooperation entscheidend. Neben externen Kooperationen mit der Hochschulmedizin und weiteren nationalen sowie internationalen Partnern besteht in den Am Modell des Zebrafischembryos studieren Forscher des MDC die frühe Herzentwicklung. Die grüne Fluoreszenzmarkierung zeigt die Herzkammern mit kleinem Ventrikel (V) und dem größeren Vorhof (Atrium, A). Foto: Max-Delbrück-Centrum/Salim Seyfried 3

6 Die Transparenz des Zebrafischembryos erlaubt es den Wissenschaftlern, innere Organe unter dem Mikroskop direkt zu erkennen. Foto: Max-Delbrück-Centrum Zentren intern und zwischen den Zentren eine intensive programmübergreifende Zusammenarbeit. Zusätzlich werden die Programme systematisch durch spezifische Querschnittsprojekte bzw. Themen vernetzt. Hierzu sind u. a. die Nationale Kohorte oder die Helmholtz-Allianz zur Systembiologie zu nennen. Innerhalb der Programme gilt das Hauptaugenmerk drei großen Arbeitsfeldern. Die Basis wird durch eine starke und dynamische Grundlagenforschung gebildet, aus der heraus Impulse für anwendungsorientierte, d. h. translationale und klinische Forschungsprojekte kommen. Die Fülle an Daten, die mit modernen Technologien, insbesondere mittels Hochdurchsatz-Verfahren in der Genom-, Proteom- und Metabolomforschung gewonnen wird, erlaubt eine umfassende Betrachtung metabolischer Vorgänge auf zellulärer und organischer Ebene. Integrierend sorgt die Systembiologie durch eine synoptische Datenanalyse und Modellierung der entsprechenden Abläufe und Systeme für ein tiefergehendes Verständnis gesundheits- bzw. krankheitsrelevanter Prozesse. Langfristig besteht die Mission der Helmholtz-Gesundheitsforschung in der Translation neuer Forschungsergebnisse. Das Wissen, das in der Grund- lagenwissenschaft gewonnen wird, soll über präklinische Forschung bis zur klinischen Anwendung entwickelt werden. Derzeit muss für die Entwicklungsphase von der Laborbank bis zur klinischen Anwendung ein Zeitraum von 10 bis 15 Jahren veranschlagt werden. Eine entscheidende Herausforderung für die Gesundheitsforschung besteht darin, diesen Prozess deutlich zu beschleunigen. Die Leistungsfähigkeit und der Erfolg der Gesundheitsforschung in der HelmholtzGemeinschaft basiert auf der kontinuierlichen Anpassung ihres Forschungsportfolios und der erforderlichen Forschungsinfrastruktur an gesellschaftliche Bedürfnisse. Auf den nachfolgenden Seiten präsentieren die sieben Forschungsprogramme neue Themen, die aus heutiger Sicht dem jeweiligen Forschungsportfolio hinzugefügt werden sollten. Sie wurden in einem konzertierten Prozess 2010 von den Helmholtz-Gesundheitszentren unter Beteiligung von Repräsentanten aus der Hochschulmedizin als innovative Forschungsthemen mit hohem Zukunftspotential identifiziert. Zuverlässige Labortests aus der Grundlagenforschung bilden den Ausgangspunkt für erfolgreiche Anwendungen in der klinischen Praxis. Foto: Deutsches Krebsforschungszentrum 4

7 Übergreifende neue Portfoliothemen Es gibt wichtige Zukunftsthemen, deren Bedeutung von allen Programmbeteiligten des Forschungsbereichs Gesundheit als besonders hoch eingestuft wird. Dazu zählen die Wirkstoffforschung und das Metabolische Syndrom in Verbindung mit chronischen Erkrankungen. Von dem regelmäßigen Austausch neuer Methoden und Techniken sowie der gemeinsamen Nutzung von Ressourcen können sowohl die bestehenden als auch die kommenden Vorhaben mehrerer Zentren gleichermaßen profitieren und Synergieeffekte erzielt werden. Wirkstoffforschung Alle Helmholtz-Gesundheitszentren sind an translationaler Wirkstoffforschung interessiert. Durch eine künftige gemeinsame Nutzung von Substanzbibliotheken sowie Infrastruktur und Expertisen, z. B. in der Medizinalchemie oder der Strukturbiologie mit hochauflösenden Techniken, entsteht derzeit innerhalb der Helmholtz Gesundheitsforschung eine Allianz. Diese zielt darauf ab, neue Molekülklassen aus Naturstoffen oder synthetischen Verbindungen zu identifizieren und für die Anwendung am Patienten weiterzuentwickeln. Metabolisches Syndrom und chronische Erkrankungen Das metabolische Syndrom, eine komplexe Stoffwechselstörung mit hoher Inzidenz in Wohlstandsgesellschaften, ist ein Risikofaktor für viele Krankheiten, u. a. bestimmte Krebsarten, Herz-Kreislauf- und neurodegenerative Erkrankungen. Die Helmholtz-Gemeinschaft ist sehr gut aufgestellt, um die komplexen Zusammenhänge des kombinierten Auftretens des Metabolischen Syndroms mit chronischen Erkrankungen interdisziplinär zu beleuchten und neue Therapieansätze aufzuzeigen. Das Thema Alterungsprozesse und Entwicklung von Volkskrankheiten wird ebenfalls als wichtiges zukünftiges Forschungsgebiet angesehen und in einigen Gesundheitszentren bereits vorangetrieben. oben: Bei der Suche nach therapeutisch wirksamen Substanzen greifen Helmholtz-Forscher sowohl auf Naturstoffe als auch auf künstlich hergestellte Verbindungen zurück. Quelle: Fotolia unten: Die komplexen biochemischen Abläufe, die an vielfältigen Stoffwechselstörungen beteiligt sind, fügen sich nach und nach zu einem Gesamtbild zusammen. Foto: Sascha Kreger 5

8 Programm Krebsforschung Aufgabe des Programms Krebsforschung ist es, Mechanismen der Krebsentstehung zu entschlüsseln und auf dieser Basis die Prävention, Früherkennung, Diagnostik und Therapie von Krebserkrankungen signifikant zu verbessern. Die kontinuierliche Entwicklung und Anwendung neuer diagnostischer und therapeutischer Verfahren auf der Basis molekularer, zellbiologischer, immunologischer und radiophysikalischer Erkenntnisse und Technologien stehen im Mittelpunkt. Am Programm beteiligen sich das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg, das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch und die Gesellschaft für Schwerionenforschung (GSI) in Darmstadt. Im Rahmen der Portfoliodiskussion wurden die folgenden Zukunftsthemen identifiziert: Krebsgenom und Epigenom Mit international anerkannter Expertise und national größter Kapazität in der Hochdurchsatzsequenzierung wird das DKFZ die funktionelle Charakterisierung von Genen und Signalwegen in diversen Tumorentitäten durchführen. Veränderte Genabschnitte werden identifiziert, funktionell validiert und als Biomarker für die molekulare Diagnostik oder als potenzielle Targets für die personalisierte Therapie nutzbar gemacht. Darauf aufbauend werden die Grundlagen für eine umfassende Krebsgenomdiagnostik gelegt. Dank moderner Hochdurchsatzverfahren lassen sich Veränderungen in der DNA inzwischen deutlich schneller aufklären. Foto: Universitätsklinikum Heidelberg 6

9 links: Moderne Bildgebungsverfahren haben sehr dazu beigetragen, dass Hirntumoren (gelb) schneller diagnostiziert und präziser bestrahlt werden können. Foto: Deutsches Krebsforschungszentrum/C. Thieke rechts: Übergewicht als Teil des metabolischen Syndroms spielt bei vielen chronischen Erkrankungen, darunter Krebs, eine wichtige Rolle. Foto: wikimedia commons Signalwirkung und Proteomik in Krebszellen Um krebsassoziierte Genveränderungen zu verstehen, ist es erforderlich, Signalwege, posttranslationale Modifikationen und Proteinkinetiken, die komplexe Prozesse im Proteinnetzwerk von Krebszellen regulieren, zu analysieren. Neue massenspektrometrische Techniken sowie die Systembiologie und Modellierung werden für tumorbiologisch relevante Proteomanalysen genutzt. Ziel ist es, diagnostisch oder therapeutisch relevante Proteine oder Proteinkomplexe zu identifizieren. Molekulare Radiopharmakologie und Bildgebung Die molekulare Bildgebung erfährt derzeit eine methodische Renaissance. Neben der Radiopharmakologie sind neue Ansätze in der Magnetresonanztomographie, sowie hochmagnetfeldbasierte Spektren mit sehr hoher Auflösung und die funktionelle Charakterisierung von Geweben von zentraler Bedeutung für die Diagnostik und die individualisierte Therapie. An mehreren Helmholtz-Zentren ist die entsprechende Expertise vorhanden, die die kritische Masse bildet, um im internationalen Wettbewerb erfolgreich zu sein. Metabolisches Syndrom und Krebs Das metabolische Syndrom stellt zunehmend einen Hauptrisikofaktor für bestimmte Krebserkrankungen dar. Die noch weitgehend unklaren molekularen Zusammenhänge und die zugrundeliegenden pathogenetischen Wege sollen mithilfe von epidemiologischen Untersuchungen sowie anhand von Stoffwechselfaktoren und Entzündungsparametern in einem langfristigen und interdisziplinären Ansatz aufgeklärt werden. Dieses moderne Gebäude auf dem Heidelberger Campus beherbergt den 7-Tesla-Magnetresonanztomographen. Das Hightech-Gerät bietet speziell bei onkologischen Fragestellungen eine Bildauflösung bis in den molekularen Bereich. Foto: Deutsches Krebsforschungszentrum/Tobias Schwerdt 7

10 Programm Herz-, Kreislaufund Stoffwechselerkrankungen Übergeordnetes Ziel des Forschungsprogramms Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen ist es, die genetischen und pathophysiologischen Ursachen kardiovaskulärer Komplikationen aufzuklären und neue Strategien zu deren Diagnose, Prävention und Therapie zu entwickeln. Dieses Ziel wird in einem translationalen Ansatz aus Grundlagenforschung, klinischer Forschung und Biomaterialwissenschaften verfolgt. An dem Programm sind das MDC, das DKFZ und das Helmholtz-Zentrum Geesthacht (HZG) beteiligt. Im Rahmen der Portfoliodiskussion wurden die folgenden Zukunftsthemen identifiziert: Im gesunden Zustand weist das Zytoskelett von Herzmuskelzellen (hier im Mausmodell) ein charakteristisches Streifenmuster auf. Foto: Max-Delbrück-Centrum 8 Nicht-kodierende RNAs Erst vor relativ kurzer Zeit wurde erkannt, dass nicht-kodierende RNAs eine entscheidende Rolle bei verschiedensten Regulationsprozessen im menschlichen Organismus spielen. Aufbauend auf der am MDC vorhandenen hervorragenden Expertise in der Systemanalyse nicht-kodierender RNAs soll deren Einfluss auf die Entstehung von Herz-Kreislauf- und Stoffwechsel-Erkrankungen untersucht werden. Rolle des Metabolismus für Prädiktion, Prävention und Verlauf Stoffwechselstörungen sind die Hauptrisiken von HerzKreislauferkrankungen. Die Validierung neuer Biomarker einschließlich genetischer Marker und diagnostischer Bildgebungsverfahren ist für die Früherkennung metabolischer Störungen sehr wichtig. Im vergangenen Jahr wurde mit den Vorarbeiten zur diagnostischen Bildgebung begonnen. Durch neue bildgebende Methoden soll der Einfluss des Metabolismus untersucht werden. Zusätzlich setzen die Forscher auf modernste Hochdurchsatztechnologien (Metabolomics).

11 Neue Tiermodelle für Krankheiten und Entwicklung adäquater Phänotypisierungsmethoden Systemische Erkrankungen wie die des Herz-Kreislauf-Systems und Stoffwechsels bedürfen geeigneter Tiermodelle für umfassende Analysen und erfordern die Entwicklung adäquater PhänotypisierungsMethoden, die den Erkenntnisgewinn entscheidend voranbringen. Am MDC wurden bisher fast 1000 transgene Nagermodelle entwickelt; man beabsichtigt zukünftig neue transgene Techniken zu etablieren und die Untersuchungsmethoden, insbesondere für Langzeituntersuchungen an lebenden Tieren, auszubauen. Wirkstoffforschung Die Wirkstoffforschung wird auch für die akademische Forschung immer wichtiger. Im Herz-Kreislauf- und Stoffwechsel-Bereich kommt es insbesondere darauf an, neue Zielmoleküle zu finden. Neben den klassischen Drug Targets wie Rezeptoren oder Ionenkanäle sollen schwerpunktmäßig nun auch intrazelluläre Ansätze validiert werden (z. B. die Hemmung von Protein-ProteinInteraktionen) und auf ihr therapeutisches Potenzial untersucht werden. Hinsichtlich dieses Ziels ist es essentiell, die Strukturbiologie einzubinden. oben: Das regelmäßige Streifenmuster entsteht durch die Sarkomere, die kleinsten kontraktilen Einheiten im Muskel. Foto: Max-Delbrück-Centrum unten: Bei einer kranken Herzmuskelzelle, der ein bestimmter Rezeptor fehlt, ist der Aufbau des Zellgerüsts gestört. Foto: Max-Delbrück-Centrum 9

12 Mit polarisiertem Licht lassen sich die Faserbahnen im Gehirn farblich darstellen. Daraus können Rückschlüsse auf das Connectom gezogen werden. Foto: Forschungszentrum Jülich, Katrin Amunts, Markus Axer, Karl Zilles 10 Programm Funktion und Dysfunktion des Nervensystems Der Schwerpunkt des Programms Funktion und Dysfunktion des Nervensystems liegt im Verständnis molekularer, zellulärer und systemischer Mechanismen und Strukturen im menschlichen Gehirn und in transgenen Tiermodellen. Grundlagenforschung, z. B. in Fächern wie Genetik, Zellbiologie, Neurophysiologie, Neuroanatomie, Brain Mapping, wissenschaftliches Rechnen, strukturelle und funktionelle Bildgebung und Virtual Brain, ist die Voraussetzung, um neue Diagnose- und Therapieverfahren in die Praxis zu übertragen. An dem Programm sind das Forschungszentrum Jülich (FZJ) und das MDC beteiligt. Im Rahmen der Portfoliodiskussion wurden die folgenden Zukunftsthemen identifiziert: Humanes Connectom Die Verbindungstruktur und -mechanismen (Connectom) des Gehirns sind bisher nicht verstanden. Die Kombination von bildgebenden, funktionellen und genetischen Verfahren ermöglicht es, das Connectom zu erfassen und ein virtuelles Gehirn zur Erprobung neuer diagnostischer und therapeutischer Strategien zu generieren. Dabei werden Methoden der Systembiologie und des High Performance Computing eingesetzt. Die Neuromodulation wird erprobt, um die Folgen von Connectomstörungen (z. B. durch Schlaganfall, Tinnitus, Parkinson) zu behandeln.

13 Neue neuro-spezifische bildgebende Technologien Im Vordergrund stehen Höchstfeld-MRT (9.4 Tesla) und PET/ MR-Hybridtechnik zur Anwendung am Gehirn von Menschen und in Tiermodellen. Neue Tracer für MRT und PET werden entwickelt, und die elektronenmikroskopische Tomographie soll eingeführt werden, um synaptische Konnektivität im Rahmen des Connectom-Projekts zu analysieren. Etablierung hochauflösender optischer Methoden (STED-Mikroskopie) In Mausmodellen (Nrg1/ Nrg3/ ErbB-Mutanten) für psychiatrische Erkrankungen (Schizophrenie und Aufmerksamkeits-Defizit-/Hyperaktivitäts-Syndrom; ADHS/ADHD) sollen morphologische Veränderungen, z. B. in der Synapsenund Dendritenstruktur inhibitorischer Neurone, mittels STED-Mikroskopie bestimmt werden. Einführung optogenetischer Methoden Gentechnisch hergestellte Proteinsonden machen es möglich, die elektrische oder biochemische Aktivierung bestimmter Neurone zu messen und zu kontrollieren, und erlauben es, mit bisher nicht erzielter Präzision, individuellen Neuronen Funktionen in komplexen Verhaltens- oder kognitiven Prozessen zuzuweisen. oben: Mikroskopische Aufnahme eines Pyramiden-Neurons im zerebralen Cortex der Maus (grün) Foto: Wikimedia commons, PLoS Biology Vol. 4, No. 2, e29 Mitte: Kernspinaufnahmen mit 9,4 Tesla liefern gegenüber der herkömmlichen Bildgebung bei 1,5 oder 3 Tesla Feldstärke deutlich mehr Details von der Struktur des menschlichen Gehirns Foto: Forschungszentrum Jülich, Jon Shah unten: farbcodierte Abbildung signalübertragender Moleküle (Rezeptoren) in der Großhirnrinde des Menschen Foto: Forschungszentrum Jülich, Karl Zilles 11

14 Programm Neurodegenerative Erkrankungen (im Aufbau) Schwerpunkt des Programms Neurodegenerative Erkrankungen ist die Erforschung von Ursachen, Diagnose, Behandlung und Vorbeugung von Nervenschädigungen, die mit großer Häufigkeit bei Erkrankungen wie Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson, aber auch selteneren Krankheiten wie der Huntington-Chorea, der Amyotrophen Lateralsklerose und Prionenerkrankungen auftreten. Gemeinsame Risikofaktoren anderer Erkrankungen wie Diabetes oder Depression zu identifizieren, bildet einen weiteren Schwerpunkt. Ziel ist es, die Basis für eine bessere Gesundheitsversorgung und Prävention neurodegenerativer Erkrankungen zu schaffen. Dieses Programm im Aufbau wird durch das Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) repräsentiert. Im Rahmen der Portfoliodiskussion wurden die folgenden Zukunftsthemen identifiziert: Faktoren der Erkrankung Die Ursachen, warum Nervenzellen zugrunde gehen (Neurodegeneration), sind unbekannt. Zu Beginn findet man Läsionen in den Nervenendigungen (Synapsen) und eine eingeschränkte Reizaufnahme und -weiterleitung entlang der Axone. Durch funktionale Änderungen an den Nervenverbindungen kommt es zum Absterben der Nervenzellen ( neuronaler Tod ). Das DZNE versucht die Mechanismen zu identifizieren, die am Verlust dieser neuronalen Konnektivität und am neuronalen Tod beteiligt sind. Zudem werden Mechanismen analysiert, die Nervenschädigungen verhindern. Der Hippocampus spielt im Gehirn eine wesentliche Rolle bei der Überführung von Gedächtnisinhalten aus dem Kurzzeit- in das Langzeitgedächtnis. Foto: Prof. Dr. Michael Heneka, DZNE Bonn/Uniklinik Bonn 12

15 Systemische Faktoren neurodegenerativer Erkrankungen Entwicklung neuer diagnostischer Werkzeuge und Strategien zur Prävention und Therapie Bevölkerungsstudien und Gesundheitsversorgung Hauptrisikofaktoren neurodegenerativer Erkrankungen sind das Alter und chronische Erkrankungen wie Diabetes, Depression und kardiovaskuläre Erkrankungen. Genetische Analysen und epigenetische Studien helfen, den Zusammenhang dieser Risikofaktoren und der Neurodegeneration aufzuklären. Das DZNE erforscht den Zusammenhang zwischen dem altersbedingten Verlust der Konnektivität und chronischen Erkrankungen und untersucht die Rolle von Entzündungsprozessen und des angeborenen Immunsystems beim neuronalen Zelltod. Derzeit gibt es nur palliative Therapien für neurodegenerative Erkrankungen. Um frühe Biomarker zu identifizieren, werden nicht-invasive Methoden (Bildgebung) mit Proteinanalysen von Blut und Liquor (CSF) sinnvoll miteinander kombiniert. Der Einsatz reverser Pharmakologie und Genetik wird es ermöglichen, Signalwege, die am Ausbruch und Verlauf der Krankheit beteiligt sind, zu identifizieren. Daraus ergeben sich wiederum neue pharmakologische Angriffspunkte für klinische Studien mit höherer Aussagekraft. Um für frühe Krankheitsstadien Biomarker zu identifizieren und neue präventive Strategien zu entwickeln, wird das DZNE im Rahmen einer großen Bevölkerungsstudie über die nächsten Jahrzehnte eine detaillierte neurologische Phänotypisierung von Probanden durchführen. Zusätzlich wird das DZNE nach Möglichkeiten suchen, die dazu beitragen, die Lebensqualität von Patienten neurodegenerativer Erkrankungen zu verbessern und die Pflege zu erleichtern. Die grüne Fluoreszenz zeigt das Nervensystem beim Wurm C. elegans. Zwei Neurone des Zentralen Nervensystems. Im Rahmen von Bevölkerungsstudien findet eine detaillierte neurologische Phänotypisierung statt. Foto: Dr. Daniele Bano, DZNE Bonn Foto: Dr. Stefan Remy, DZNE Bonn/ Uniklinik Bonn Foto: 13

16 Programm Infektion und Immunität Im Programm Infektion und Immunität werden genetische, immunologische und umweltbedingte Faktoren untersucht, die für die Entstehung und den Verlauf von Infektionskrankheiten verantwortlich sind. Die Erkenntnisse dieser grundlegenden Forschungsarbeiten zu den Wechselwirkungen zwischen Wirt und Krankheitserreger bilden die Basis, um neue Strategien für die Prävention und Therapie von Infektionen zu entwickeln. Das Programm wird ausschließlich vom Helmholtz Zentrum für Infektionsforschung (HZI) getragen. Im Rahmen der Portfoliodiskussion wurden die folgenden Zukunftsthemen identifiziert: Identifizierung neuer bioaktiver Wirkstoffe Das vermehrte Auftreten multi-resistenter Keime erfordert die Entwicklung neuer Wirkstoffe zur gezielten, effizienten Therapie von Infektionen. Aus einer umfangreichen und zu erweiternden Naturstoff- und Produzentensammlung am HZI werden mithilfe einer effektiven Screening-Plattform neue Wirksubstanzen identifiziert. Die Gewinnung ausreichender Substanzmengen mithilfe von Mikroorganismen ergänzt durch chemische Synthesen bildet die Grundlage, um die Wirkorte und -mechanismen zu identifizieren und StrukturAktivitäts-Beziehungen mittels Strukturbiologie aufzuklären. Antibiotika hemmen das Wachstum von Bakterien. Wie effektiv sie dies tun, zeigen Hemmhöfe an: Um den Wirkstoff herum sterben alle Bakterien ab. Aber nicht jedes Antibiotikum wirkt gleich gut. Foto: Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung 14

17 Vom systemischen Verständnis der Immunantworten zur Modellierung von Signalwegen Infektionen zeichnen sich durch komplexe PathogenWirt-Wechselwirkungen aus. Ein vertieftes Verständnis der Immunantworten und der immune-escape -Mechanismen sowie die systembiologische Modellierung der beteiligten Mechanismen und Signalwege hat zum Ziel, neue Ansatzpunkte für die Immunmodulation und neue Adjuvantien zu entwickeln, das Immunmonitoring zu verbessern und Therapien zur Bekämpfung von Infektionen, infektionsinduziertem Krebs sowie chronischen Entzündungskrankheiten zu etablieren. Mikrobiom der Säugetiere Im Verlauf von Infektionen spielen die Wechselwirkungen zwischen den bereits im Wirt vorhandenen Mikroorganismen und den neu eindringenden Krankheitskeimen eine wichtige Rolle für den Krankheitsverlauf. Basierend auf den Erfahrungen des HZI in der Untersuchung mikrobieller Gemeinschaften sollen insbesondere bei Infektionen der Atemwege und des MagenDarm-Trakts die Veränderungen der mikrobiellen Gemeinschaften untersucht werden. Ziel ist es, neue Ansatzpunkte zur Bekämpfung von Infektionen zu identifizieren. oben: Im Labor werden Bakterien auf nährstoffreichen Agarplatten kultiviert. Mitte: Zellen des Immunsystems im Zwiegespräch: T-Zellen (in blau) und Dendritische Zellen tauschen Informationen über eingedrungene Krankheitserreger aus. unten: Ein Bakterium kommt selten allein: Auf nahezu allen Oberflächen können Bakterien wachsen und widerstandsfähige Gemeinschaften bilden, sogenannte Biofilme. Ein großes Problem für die Medizin, denn auch künstliche Gelenke werden von Bakterien besiedelt. Fotos: Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung 15

18 Programm Umweltbedingte Störungen der Gesundheit Chronische Lungenerkrankungen, Herz-Kreislauf-Schäden, Krebs, Allergien, neuropsychiatrische Erkrankungen und Diabetes entstehen im komplexen Wechselspiel genetischer Faktoren und des persönlichen Lebensstils sowie vielfältiger Umwelteinflüsse. Vom Helmholtz-Zentrum München (HMGU) und dem Helmholtz-Zentrum für Umweltforschung (UFZ) getragen, klärt Environmental Health Wechselwirkungen des Körpers mit Umweltfaktoren und ihre Bedeutung für die Gesunderhaltung oder die Entstehung von Krankheiten auf. Ziel ist es, Strategien zur personalisierten Prävention, Früherkennung und Therapie zu entwickeln. Im Rahmen der Portfoliodiskussion wurden die folgenden Zukunftsthemen identifiziert: Wirkstoffe und Strukturbiologie Innovative Ansätze zur Identifizierung von kleinen Molekülen mit Wirkungen auf biologische Systeme spielen eine immer bedeutendere Rolle in der biomedizinischen Forschung und bilden eine wichtige Basis für die Entwicklung von Pharmaka. Vorhandenes Know-how und das bestehende Projektportfolio sollen durch zusätzliche Kompetenzen und Expertise ergänzt werden, um strategische Lücken vor allem im Bereich Chemie zu schließen und eine leistungsfähige Plattform für Wirkstoff- und biologische Strukturforschung zu schaffen. Die Aktivierung des WNT-Signalweges in der emphysematösen Lunge (rechte Bilder) führt zur Verlagerung von β-catenin in den Zellkern (Pfeilmarkierung) und zu einer verbesserten Lungenstruktur, erkennbar am dichteren Alveolarnetz im Einschubbild (Immunhistochemische Färbung von β-catenin und dem alveolären Epithelzellmarker SP-C in Schnitten von emphysematösen Mäuselungen). Foto: Helmholtz Zentrum München, Melanie Königshoff 16

19 Neue Therapien wirksamer und kosteneffektiver bilden das Ziel der Helmholtz-Gesundheitsforschung. Quelle: fotolia Systematische Analyse von Immun- und Entzündungsreaktionen Eine systematische Analyse von Immunphänotypen unter Berücksichtigung der vielfältigen Parameter ist essentiell für das Verständnis komplexer Krankheiten wie Lungenerkrankungen, neuropsychiatrische Erkrankungen oder Diabetes. Auch für die Kontrolle therapeutischer Interventionen besitzt sie eine große Bedeutung. Ausgehend vom bisher etablierten Monitoring adaptiver Immunantworten sollen Technologien für angeborene Immun- und Entzündungsreaktionen sowie Methoden zur Analyse größerer Kohorten entwickelt werden. Humanes Mikrobiom Humane Mikrobiom-Projekte analysieren Lebensgemeinschaften auf äußeren und inneren Körperoberflächen, die vermutlich an chronischen Krankheitsprozessen beteiligt sind. Die chemische Analytik und Metagenomik eröffnen hier neue methodische Zugänge. Ausgehend von dem Wissen über Mikrobiome und Metagenomik in ökologischen Systemen sowie auf der Basis von Proben aus Patienten- oder Bevölkerungskohorten soll ein Schwerpunkt zur Gesundheitsrelevanz individueller humaner Mikrobiome aufgebaut werden. Zellkulturen sind ein wesentliches Instrument in der Entwicklung neuer Verfahren für ein umfassendes Immunmonitoring. Foto: Deutsches Krebsforschungszentrum Gesundheitsökonomie Kosteneffektivität auf lange Sicht ist neben der klinischen Wirksamkeit ein wesentlicher Erfolgsfaktor für innovative Ansätze in Prävention und Therapie. Die möglichen ökonomischen Implikationen innovativer und individualisierter Ansätze, wie sie in der Helmholtz Gesundheitsforschung entwickelt werden, sollen auf Basis des deutschen Gesundheitssystems modellhaft dargestellt werden. Das Vorhaben baut auf international sichtbarer Expertise in Gesundheitsökonomie und entscheidungsanalytischen Verfahren auf. Elektronenmikroskopische Aufnahme von E. coli, einem bekannten Vertreter des Mikrobioms im menschlichen Darm. Foto: Eric Erbe, digitale Einfärbung: Christopher Pooley, United States Department of Agriculture 17

20 Optimierte Modelle für die personalisierte Validierung von Wirkstoffen Zellkulturen sind neben Tiermodellen ein wichtiges System zur Analyse von Wirkstoffen. Foto: Helmholtz Zentrum München Programm Systemische Analyse von Multifaktoriellen Erkrankungen In diesem Programm werden genetische Faktoren und molekulare Netzwerke identifiziert, die im Zusammenspiel von Genetik und Umweltfaktoren auf vielerlei Weise die Entstehung von Erkrankungen wie Diabetes oder neuropsychiatrische Erkrankungen bedingen. Dazu wird in systemischen Ansätzen der gesamte Organismus einschließlich der komplexen internen Wechselwirkungen betrachtet. Das Programm wird vom Helmholtz Zentrum München (HMGU) bearbeitet. Im Rahmen der Portfoliodiskussion wurden die folgenden Zukunftsthemen identifiziert: 18 Das HMGU ist ein führendes Zentrum für die Modellierung von wichtigen Krankheiten. Auf Basis dieser Expertise werden systemische Analysen von neuen Wirkstoffen und bereits zugelassenen Arzneimitteln im direkten Vergleich zwischen Zellkulturen (induzierte pluripotente Stammzellen, ips), Tiermodellen und dem menschlichen Organismus durchgeführt. Effekte und Nebenwirkungen werden sowohl auf physiologischer als auch molekularer Ebene identifiziert. Dies ist für die Entwicklung einer personalisierten Medizin und für die daraus resultierende individuelle Therapie von größter Bedeutung. Einfluss des Alterns und Umweltfaktoren auf neurodegenerative und diabetische Erkrankungen Der Einfluss von Alterungsprozessen und Umweltfaktoren (Envirotypen) spielt bei neurodegenerativen Erkrankungen und Diabetes eine maßgebliche Rolle. Dabei sind die genauen Mechanismen und Faktoren weitgehend unbekannt. Die Identifizierung und Modellierung von Envirotypen sowie die Analyse der systemischen Antwort des Organismus auf unterschiedliche Envirotypen und Alterungsprozesse werden im Mittelpunkt der Arbeiten

21 am HMGU stehen. Die Ergebnisse bilden die Grundlage für Verbesserungen in der Prävention, Diagnose und Therapie. Erforschung bioaktiver Wirkstoffe Die Identifizierung therapeutischer Zielmoleküle ist ein Schwerpunkt in der Grundlagenforschung des HMGU. Durch interdisziplinäre Ansätze sollen Wirkstoffe schneller in eine potenzielle Anwendung überführt werden. Basis der gezielten Wirkstoffentwicklung ist der Wissenszuwachs und -austausch in und zwischen den Bereichen Strukturbiologie, in silico Modellierung, in vitro Screening und in vitro Design, gefolgt von der systemischen Analyse der Bioaktivität in Modellen, ihrer weiteren Optimierung sowie der Umsetzung in die Anwendung. Die Metabolismus-GehirnAchse bei Diabetes und neuropsychiatrischen Erkrankungen Stoffwechselvorgänge werden nicht nur vom Gehirn beeinflusst, sondern wirken auch ihrerseits auf selbiges. Dies scheint bei Diabetes und Depression eine große Rolle zu spielen. Durch Analysen von Mausmodellen für diese Krankheiten können physiologische Alterationen und molekulare Abweichungen im Organismus identifiziert werden. Die Ergebnisse werden im Rahmen klinischer Kooperationsgruppen in Patienten verifiziert und bilden damit die Grundlage zur Entwicklung potenzieller Interventionsstrategien. Mitte und unten: Zusammenhänge zwischen Veränderungen auf genetischer und metabolischer Ebene können durch moderne Hochdurchsatzverfahren identifiziert werden. Die untere Abbildung zeigt erstmalig einen solchen Zusammenhang zwischen Stoffwechselprodukten aus Humanserum und dem Auftreten von Varianten in Genen, die mit Störungen im Fettstoffwechsel in Verbindung gebracht werden können (Illig, T. et al., Nature Genetics 42, , 2010). Fotos: Helmholtz Zentrum München Stärke der Assoziation oben: Die Struktur einer Verbindung gibt wichtige Hinweise auf ihre Eignung als therapeutisches Zielmolekül. Chromosomen-Position 19

22 Impressum Herausgeber Prof. Dr. Otmar D. Wiestler, Vorstandsvorsitzender und Wissenschaftlicher Vorstand des Deutschen Krebsforschungszentrums Prof. Dr. Günther Wess Wissenschaftlich-Technischer Geschäftsführer des Helmholtz Zentrums München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt Koordination Dr. Katja Engelmann Stabsstelle Strategie und Programme Deutsches Krebsforschungszentrum Im Neuenheimer Feld Heidelberg Tel.: Gestaltung Dagmar Anders, Different Arts Druck CITY-DRUCK, Heidelberg Deutsches Krebsforschungszentrum, 2011 Alle Rechte vorbehalten Elektronenmikroskopische Aufnahme eines bakteriellen Biofilms. Foto: Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung 20

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24 DEUTSCHES KREBSFORSCHUNGSZENTRUM IN DER HELMHOLTZ-GEMEINSCHAFT 22