Polypharmazie. Gibt es Medikamente, die die Wundheilung fördern? Polypharmazie - Gibt es Medikamente, die die Wundheilung fördern?

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Carl Braun
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1 Polypharmazie Gibt es Medikamente, die die Wundheilung fördern? Knut Kröger Klinik für Gefäßmedizin HELIOS Klinikum Krefeld

2 Versuchsaufbau Die Ratten wurden in 6 Gruppen (n = 8) geteilt und erhielten 6 cm lange Schnitte auf dem Rücken. Gruppe I Gruppe II Gruppe III Gruppe IV Gruppe V Gruppe VI Kontrolle Nifedipin (2 mg / kg) Amlodipin (1 mg / kg) Dexamethason (0.17 mg / kg) Nifedipin (2 mg / kg) + Dexamethason (0.17 mg / kg) Amlodipin (1 mg / kg) + Dexamethason (0,17 mg / kg) Alle Arzneimittel wurden per oral verabreicht, außer Dexamethason, das intramuskulär gegeben wurde.

3 a < 0,05 vs. Kontrolle b < 0,05 vs Dexamethason Kontrolle Nifedipin Amlodipin Dexamethason Nifedipin Amlodipin + Dexamethason Wirkung der Medikamenten auf der Zugfestigkeit der Wunde am 10. Tag nach Inzision.

4 Medikamente Kontrolle Nifedipin Amlodipin Daxamethason Nif + Dexa Aml + Dexa Wundkontraktion (%) Mean ± SD Tag Epithelisation (Tagen) Mean ± SD a < 0,05 vs. Kontrolle b < 0,05 vs Dexamethason

6 Versuchsaufbau Eine Vorlage von 20 x 20 mm wurde auf die gestreckte Haut platziert und fixiert. Dieses Areal wurde eingezeichnet mit Lidocain anästhesiert und die Haut wurde mit einer Größe 15 Skalpell und einer Pinzette herausgeschnitten, so dass das in der subkutan Fettgewebe frei lag. Jeweils 5 Tiere wurden in 5 Gruppen unterteilt. I keine topische Behandlung II topisch Eucerin 1% III, topisch Phenytoin 1% in Eucerin. IV topisch Amlodipin 1% in Eucerin. V topisch Amlodipin 1% und Phenytoin 1% in Eucerin. Alle Behandlungen wurden einmal pro Tag angewendet bis zur vollständigen Heilung erreicht wurde.

7 Wundheilung in Tagen

10 Hintergrund Die Haut ist unser Primär zur Verteidigung gegen schädliche Umwelteinflüsse zuständig. Nach der eigentlichen Verletzung wandern Keratinozyten gerichtet in das Wundbett und initiieren die Reepithelisierung. Dies ist eine wesentliche Voraussetzung zur Wiederherstellung der Integrität der Barriere. Keratinozyten haben an ihrer Membran ein hohe Dichte β2- adrenergen Rezeptoren (β2-ar), die für die Homöostase der Haut eine große Rolle zu speilen scheinen. Unsere Erkenntnis zeigen, dass β-ar-antagonisten die Reepithelisierung von Wunden in einem "Chronischen Wundheilungsmodell" der menschlichen Haut steigern.

β2-ar Antagonisten beschleunigen die Heilung von Kratzwunden in Keratinozyten- Kulturen. Keratinozyten wurden gezüchtet, um auf Kollagen beschichteten Kunststoffschalen zu konfluieren.

11 β2-ar Antagonisten beschleunigen die Heilung von Kratzwunden in Keratinozyten- Kulturen. Keratinozyten wurden gezüchtet, um auf Kollagen beschichteten Kunststoffschalen zu konfluieren. Die Fotografien zeigen drei unabhängigen Experimenten mit jeweils anderem Zellstamm 16 Stunden nach Zertrennung der Zellkultur. Sie zeigen die schneller Wiederherstellung des Zellverbandes in der Anwesenheit von β2-ar Antagonisten

12 β2-ar-antagonisten verbessern die Reepithelisierung einer 3 mm durchmessenden Wunde in Humanhaut in kultivierten Medium mit 5% Serum. Die Pfeile markieren die Ränder der Wunde und die Balken den Bereich des neuen Epithels.

14 Angiotensin Converting Enzym Inhibitoren (kurz ACE-Hemmer) Angiotensin II beschleunigt die Wundheilung. ACE-Hemmer haben einen antifibrogenen Effekt. In einer Studie an 45 Ratten wurde der Effekt von ACE-Hemmern auf die Wundheilung nach simulierter Dünndarmoperation untersucht. Die Ratten erhielten im Trinkwasser für 7 Tage postoperativ entweder Lisinopril in zwei verschiedenen Konzentrationen (50 bzw. 5 mg/l) oder Placebo. Am 8. postoperativen Tag erfolgte eine Relaparatomie und der Darm wurde aufgeblasen. Der Druck, der nötig war, um die Darmnaht platzten zu lassen, wurde gemessen. Lisinopril in der hohen Dosis behinderte die Wundheilung. Alle Kriterien der Wundheilung wie der Druck, bei dem die Darmnaht riss, ebenso wie die Gewebespiegel von Hydoxyprolin und Kollagen und die Epithelisation waren signifikant schlechter als in der Kontrollgruppe ohne Lisinopril. Die niedrigere Lisinoprildosis hatte keinen messbaren negativen Einfluss auf die Stabilität der Narbe. Ilhan YS et al. The effect of an angiotensin converting enzyme inhibitor on intestinal wound healing. J Surg Res. 2005;128:61-65.

15 Zwischen 2001 und Patienten mit einem venösen Ulcus >2 cm erhielten randomisiert entweder 300 mg Aspirin oder nichts. Ulkusheilung wurde geblindet bewertet. Ergebnis: Bei gleichzeitiger Anwendung der Kompression heilten die Ulcera mit ASS besser (12 Wochen vs. 22 Wochen, 46%, p<0,032). Alter, Geschlecht, systemische Therapie und Infektionen hatte nur eine geringen Einfluss.

17 NSAID (Diclofenac, Ibuprofen) Ibuprofen hemmt nichtselektiv die Cyclooxygenase I und II, die im Körper für die Bildung von entzündungsvermittelnden Prostaglandinen verantwortlich sind. Dadurch wirkt Ibuprofen schmerzstillend (analgetisch), entzündungshemmend (antiphlogistisch) und fiebersenkend (antipyretisch). Diclofenac ist ein nichtselektiver Inhibitor der Cyclooxygenasen mit ähnlicher Wirkung. Studien, die den Effekt dieser Medikamente auf die Wundheilung direkt untersucht haben, gibt es nicht. - Ibuprofen als Schmerzmittel vom Verband freigesetzt aber ohne Einfluss auf Wundheilung Gottrup F et al., Int Wound J In der Augenheilkunde werden NSAID bei der recht schmerzhaften oberflächlichen Hornhautabschürfung eingesetzt. ohne die Heilung der Hornhautverletzung zu verzögern Weaver Cs eta., Ann Emerg Med Bei frühpostoperativer Gabe schlechtere Heilung von Sehnen bei Ratten Brianne K et al., Clin Orthop Relat Res 2014

18 Antikoagulantien (Heparine, Marcumar), Heparin beeinflusst sowohl über eine Veränderung des basalen Fibroblasten-Wachstums-Faktor (bfgf) als auch über den transforming Wachstums-Faktor-beta1 (TGF-beta1) die Proliferation der Fibroblasten und die Kollagenbildung und moduliert so die Wundheilung. Außerdem spielt Thrombin bei der Initiierung der Wundheilung eine zentrale Rolle. - Eine Metaanalyse zum Einfluss von Heparin auf die Wundheilung von Verbrennungsopfern kommt zu dem Ergebnis, das Heparin sowohl auf die Mortalität aber auch auf die Wundheilung bzw. Einheilung von Hauttransplantaten einen günstigen Effekt hat. Oremus M et al. A systematic review of heparin to treat burn injury. J Burn Care Res. 2007;28:

19 Low molecular weight heparin improves healing of chronic venous ulcers especially in the elderly. Serra R et al. Int Wound J Patienten mit einem Ulkus cruris venosum wurde über 4 Jahre rekrutiert Grupper A Nadroparin 2850 IU/0.3 ml s.c. einmal tägl. über 12 Monate Gruppe B Heilung wurde computerisiert planimetrisch erfasst. Heilungsate nach 12 months 83,80% 60,56%. Die Ergebnisse nach Altersgruppen aufgeschlüsselt zeigen, dass die Gruppe der älteren Patienten die größten Vorteile aus einer Langzeitbehandlung mit dem niedermolekulare Heparin hatte.

20 prospektiv, randomisiert, doppelblind, Placebo-kontrolliert s.c. Injektion von 5000 Einheiten Dalteparin (n = 44) oder Pacebo (n = 43) einmal täglich bis zu Abheilung oder für maximal 6 Monate.

22 Treatment of chronic diabetic foot ulcers with bemiparin: a randomized, triple-blind, placebo-controlled, clinical trial. Rullan M et al. Diabet Med triple-blinde, randomisierte, placebo-kontrollierte Studie mit 70 Patienten, die mindestens 3 Jahre Diabetes krank waren und seit > Monaten ein Ulkus am Fuß hatten. Bemiparin 3500 IU/Tag für 10 Tage, dann 2500 IU/Tag für 3 Monate Plazebo Reduktion der 70.3% (26 of 37 patients) 45.5% (15 of 33 patients) Ulkusgröße komplette Heilung nach 3 Monaten 35.1% 33.3% p = CONCLUSIONS: Bemiparin ist wirksamer als Placebo in der Behandlung von diabetischen Fußgeschwüren und hat nur wenige Nebenwirkungen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als Ulkusverbesserung, definiert als eine objektive Verringerungder Größe >50% durch digitale Fotografie und ImageJ Software und / oder eine Verringerung des Wagnertadium nach 3 Monaten

23 Fazit Die systematische Literatursuche zeigt, wie schlecht unser Wissen zur Wirkung der allgemeinen internistischen Therapie der kardiovaskulären Risikofaktoren bzw. der schmerzlindernden Therapie chronisch degenerativer Erkrankungen unseres Skeletts auf die Wundheilung ist. Andererseits stellt man fest, dass der Einfluss einzelner Medikamente auf die Wundheilung doch nicht ganz unerforscht ist. Im Zeitalter in dem die feuchte Wundtherapie mit modernen Wundverbänden als die segensreiche Neuerung in der Behandlung chronischer Wunden propagiert wird, scheint der Ansatz, die Wundtherapie als ein globales Behandlungskonzept zu verstehen, besonders wichtig. Leider ist die Datenlage zu den einzelnen Medikamenten sehr dünn, so dass konkrete Empfehlungen nur sehr zurückhaltend formuliert werden dürfen. Diese könnten wie folgt zusammengefasst werden.

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