Asthma bronchiale GINA 2014 (Update 2017): Was ist neu, was ist wichtig?

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1 Schriftliche zertifizierte Fortbildung Asthma bronchiale GINA 2014 (Update 2017): Was ist neu, was ist wichtig? Prof. Dr. med. Stephan Sorichter Klinik für Pneumologie und Beatmungsmedizin, St. Josefskrankenhaus Freiburg VNR: Gültigkeitsdauer: Einleitung Bei Asthma bronchiale handelt es sich um eine heterogene Erkrankung, die in der Regel durch eine chronische Entzündung der Atemwege charakterisiert ist [1]. Weltweit sind ca. 300 Millionen Menschen betroffen [2]. Bei den meisten Betroffenen kann durch verschiedene Behandlungsansätze eine gute Asthmakontrolle erreicht werden. Hierbei stellen inhalative Kortikosteroide (ICS) weiterhin die effektiv wirksamste Behandlungsmethode dar, wobei auch immer wieder neue Therapieoptionen auf den Markt kommen bzw. in der Entwicklung sind wurde eine überarbeitete Version des GINA (Global Initiative of Asthma) Positionspapiers veröffentlicht und nach 2016 erschien 2017 ein weiteres Update [1]. Die vorliegende CME gibt einen Überblick über die wichtigsten Änderungen und Neuerungen bzw. Diskussionsansätze bezüglich Definition, Diagnose und Therapie des Asthma bronchiale. Klinisches Bild und Diagnose Im GINA Positionspapier von 2014 (Update 2017) wird Asthma im Gegensatz zu früheren GINA Veröffentlichungen als eine heterogene Erkrankung definiert, die mit verschiedenen Phänotypen einhergeht und gewöhnlich durch eine chronische Entzündung der Atemwege charakterisiert ist. Die Erkrankung wird dabei durch das Auftreten von respiratorischen Symptomen wie pfeifende Atmung, Kurzatmigkeit, thorakale Enge und Husten gekennzeichnet, welche variabel in Verlauf und Intensität sind und zusammen mit einer exspiratorischen Atemwegsobstruktion auftreten [1]. Neu an dieser Definition ist, dass das Vorliegen einer bronchialen Hyperreagibilität (BHR) für die Diagnosestellung von Asthma nicht mehr notwendig ist [1]. Diese Entscheidung des internationalen Expertengremiums wird allerdings derzeit sehr kritisch hinterfragt und spiegelt nicht die gegenwärtigen deutschen Leitlinien wider [3]. Hervorgehoben wird im GINA Positionspapier von 2014 (Update 2017) im Vergleich zu älteren Versionen die Wichtigkeit der Diagnosestellung vor Beginn der Langzeittherapie. Wenn möglich, sollten die Anzeichen, die auf eine Asthmadiagnose hinweisen, bereits beim ersten Besuch des Patienten dokumentiert werden, da sich die charakteristischen Asthmasymptome oftmals spontan oder aufgrund einer Therapie verbessern können. Infolgedessen ist es nach Beginn einer Langzeittherapie meistens schwieriger, eine Asthmadiagnose zu bestätigen [1]. Bei der Diagnosestellung ist es auch wichtig, Asthma von anderen Erkrankungen abzugrenzen, die zu vergleichbaren Symptomen führen können. Insbesondere bei älteren Patienten und Rauchern spielt die Differenzialdiagnose zwischen Asthma und COPD (Chronisch obstruktive Lungen erkrankung) eine wichtige Rolle. Bei manchen Patienten können sowohl klinische Merkmale von Asthma als auch COPD vorhanden sein, dies wird als Asthma-COPD-Overlap (ACO) bezeichnet. Die neuen GINA Empfehlungen von 2017 stellen jedoch klar, dass es sich hierbei nicht um eine eigenständige Erkrankung handelt, weshalb der Begriff Asthma-COPD-Overlap-Syndrom (ACOS) nicht mehr verwendet werden sollte [1]. Gemeinsame Empfehlungen von GINA und GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) zur Diagnose und Therapie von Patienten mit beiden klinischen Merkmalen sind erstmals 2014 erschienen [4]. Einen Überblick über die typischen Merkmale von Asthma, COPD und ACO gibt Tabelle 1. 1

2 Tabelle 1: Merkmale von Asthma, COPD und ACO; modifiziert nach [1]. Merkmale Asthma COPD ACO Alter bei Krankheitsbeginn Meist Kindesalter, kann jedoch in jedem Alter auftreten Meist > 40 Jahre Meist 40 Jahre, aber viele Betroffene hatten bereits im Kindesalter oder frühen Erwachsenenalter Symptome Verlauf der respiratorischen Symptome Symptome variieren im Laufe der Zeit (von Tag zu Tag oder über längere Zeit), begrenzen oft die körperliche Belastbarkeit; werden oft durch Sport, Emotionen, Staub oder Allergene getriggert Chronische, meist kontinuierlich verlaufende Symptomatik vor allem bei körperlicher Belastung mit besseren und schlechteren Tagen Respiratorische Symptome mit Belastungsdyspnoe persistierend, aber mit möglicherweise starker Variabilität Lungenfunktion Gegenwärtige oder zurückliegende variable Einschränkung der Lungenfunktion, z. B. Reversibilität nach Bronchodilatation, Hyperreagibilität FEV 1 kann durch Therapie verbessert werden, aber ein FEV 1/ FVC-Wert von < 0,7 persistiert auch nach Bronchodilatation Einschränkung der Lungenfunktion nicht vollständig reversibel, aber oftmals mit gegenwärtiger oder zurückliegender Variabilität Lungenfunktion zwischen symptomatischen Phasen Kann zwischen symptomatischen Phasen normal sein Persistierende Einschränkung der Lungenfunktion Persistierende Einschränkung der Lungenfunktion Vorgeschichte bzw. Familiengeschichte In der Vorgeschichte finden sich häufig in der Kindheit Allergien und Asthma und/oder Asthma in der Familiengeschichte Exposition gegenüber schädlichen Partikeln und Gasen in der Vorgeschichte (hauptsächlich Tabakrauch und Biomassebrennstoff) Häufig aktuell und in der Vorgeschichte Asthmadiagnose, Allergien und Asthma in der Familiengeschichte und/oder Exposition gegenüber schädlichen Stoffen Verlauf über Zeit Verbessert sich häufig spontan oder durch Behandlung, kann aber in eine bestehende Einschränkung der Lungenfunktion übergehen Im Allgemeinen über die Jahre langsam progressiv trotz Behandlung Symptome werden zum Teil signifikant durch Behandlung reduziert. Üblicherweise Progression und starker Behandlungsbedarf Röntgen-Thorax Im Allgemeinen normal Starke pulmonale Hyperinflation und andere COPD-relevante Veränderungen Ähnlich wie COPD Exazerbationen Exazerbationen treten auf; das Risiko kann durch Behandlung aber deutlich reduziert werden Exazerbationen können durch Behandlung reduziert werden. Bestehende Komorbiditäten können zur Verschlechterung beitragen Exazerbationen können häufiger als bei COPD auftreten, werden jedoch durch Behandlung reduziert. Komorbiditäten können zur Verschlechterung beitragen Typische Inflammation der Atemwege Eosinophile und/oder Neutrophile Neutrophile im Sputum, Lymphozyten in den Atemwegen, eventuell systemische Inflammation Eosinophile und/oder Neutrophile im Sputum Da Asthma und COPD unterschiedliche Therapiestrategien erfordern, ist bei Risikopatienten (z. B. ein älterer rauchender Patient, der bereits in der Kindheit Asthmasymptome aufwies) eine ausführliche Anamnese und lungenfachärztliche Differenzial diagnose erforderlich. Überwiegen die Asthmasymptome oder sind die Symptome zwischen Asthma und COPD ausgewogen, so wird eine Asthmatherapie bestehend aus ICS und LABA (Long Acting Beta Agonist) empfohlen. Überwiegen hingegen die COPD-Merkmale, so sollte eine Therapie mit Bronchodilatatoren erwogen werden, während eine alleinige Therapie mit ICS nicht sinnvoll ist [1, 4]. Zu beachten ist jedoch, dass diese Empfehlungen nicht evidenzbasiert sind und noch viele Wissenslücken bestehen, da eventuelle ACO-Patienten aus klinischen Studien zu Asthma oder COPD meist ausgeschlossen wurden [5]. Der Begriff ACO sollte daher als Konsensusdefinition verstanden werden, die zur genaueren Phänotypisierung und weiteren Untersuchungen zu Verlauf und Therapie dieser häufigen klinischen Präsentationsform anregen soll. Asthmakontrolle Ziel des Asthmamanagements ist das Erreichen und der Erhalt der Asthmakontrolle. Die GINA Empfehlungen unterteilen die Asthmakontrolle hierbei in zwei Domänen: Zum einen die Symptomkontrolle und zum anderen das zukünftige Risiko für negative Entwicklungen der Erkrankung. Generell sollten immer beide Bereiche betrachtet werden. Bei der Symptomkontrolle werden drei Grade der Kontrolle definiert: 2

3 Kontrolliertes Asthma, teilweise kontrolliertes Asthma und unkontrolliertes Asthma. Risikofaktoren, wie z. B. (Passiv-) Rauchen, Komorbiditäten, ein geringer FEV 1 (Einsekunden-Kapazität) oder exzessiver Gebrauch von Bedarfsmedikation, sollten bei der Erstdiagnose und anschließend regelmäßig überprüft werden, insbesondere bei Patienten, die Exazerbationen erleiden. Die Messung der Lungenfunktion (zu Beginn der Behandlung, 3 6 Monate danach und anschließend in regelmäßigen Abständen) ist ein wichtiger Aspekt bei der Beurteilung von zukünftigen Risiken, da eine schlechte Lungenfunktion das Risiko für Exazerbationen erhöht [1]. Die langfristigen Ziele eines guten Asthmamanagements sind eine gute Symptomkontrolle, der Erhalt von normaler körperlicher Aktivität, Risikoreduzierung von zukünftigen Exazerbationen, eine weitgehend gute Lungenfunktion und die Minimierung von Nebenwirkungen. Um diese Ziele zu erreichen, ist eine gut funktionierende und vertrauensvolle Beziehung zwischen Arzt und Patient vonnöten. Durch eine gute Patienten-Arzt-Partnerschaft, die auf gegenseitiger Kommunikation und Aufklärung des Patienten beruht, können nicht nur die Zufriedenheit des Patienten, sondern auch gesundheitliche Faktoren verbessert werden [6, 7]. Das Asthmamanagement sollte sich dabei laut GINA 2014 (Update 2017) an einem kontinuierlichen Kreis bestehend aus Beurteilung, Therapieanpassung und Überprüfung des Therapieansprechens (Asthmamanagement- Zirkel; Abbildung 1) orientieren [1], vergleichbar zum Algorithmus der deutschen Leitlinien zur an der Asthmakontrolle orientierten Therapieanpassung [3]. Der Grad der Asthmakontrolle sollte in regelmäßigen Abständen überprüft werden, um festzustellen, ob eine Therapieanpassung erforderlich ist. Gemäß den aktuellen GINA Empfehlungen sollte eine erste Abbildung 1: Asthmamanagement-Zirkel; modifiziert nach [1]. Überprüfung der Asthmakontrolle 1 3 Monate nach Controller-Therapiebeginn erfolgen und anschließend regelmäßig alle 3 12 Monate. Nach einer Exazerbation sollte der Patient möglichst innerhalb einer Woche untersucht werden [1]. Bei schwangeren Asthmapatientinnen ist eine engmaschigere Kontrolle notwendig, da eine schlechte Asthmakontrolle mit einem erhöhten Risiko für perinatale Komplikationen assoziiert ist [8]. Während der Schwangerschaft wird daher eine Überprüfung der Asthmakontrolle alle 4 6 Wochen empfohlen [9]. Entsprechend dem Grad der Asthmakontrolle können Entscheidungen bezüglich einer Therapieanpassung getroffen werden. Das Ziel besteht darin, die Krankheitskontrolle mit der geringstmöglichen Zahl an Antiasthmatika in der niedrigstmöglichen Dosis aufrechtzuerhalten [3]. Nach einer mindestens 3-monatigen guten Asthmakontrolle kann eine Therapiedeeskalation erwogen werden, die bei jedem Patienten individuell erfolgen muss. Jede Therapiedeeskalation sollte daher als experimenteller Behandlungsversuch angesehen und engmaschig überwacht werden. Kommt es zu einer Verschlechterung der Asthmakontrolle, so kann eine Therapieintensivierung in Betracht gezogen werden. Eine längerfristige Eskalation der Therapie kann erfolgen, wenn in den letzten 2 3 Monaten eine schlechte Asthmakontrolle vorlag und andere Ursachen der Beschwerden (Symptome nicht durch Asthma bedingt, falsche Inhalationstechnik, schlechte Adhärenz, Risikofaktoren wie Rauchen nicht eliminiert) ausgeschlossen wurden. In bestimmten Situationen, wie z. B. bei einem viralen Infekt oder höherer Allergenlast, kann gelegentlich eine kurzfristige Erhöhung der ICS-Dosis für 1 2 Wochen erfolgen. Dies kann durch den betreuenden Arzt oder aber durch den Patienten selber initiiert werden, wenn ein schriftlicher Asthma-Aktionsplan vorliegt. Symptome Exazerbationen Nebenwirkungen Patientenzufriedenheit Lungenfunktion ÜBERPRÜFUNG DES THERAPIEANSPRECHENS BEURTEILUNG Diagnose Symptomkontrolle und Risikofaktoren Inhalationstechnik Patientenvorlieben Asthmamedikation Nichtmedikamentöse Strategien Veränderung modifizierbarer Risikofaktoren THERAPIEANPASSUNG 3

4 4 Therapie des Asthmas Hinsichtlich der Stufentherapie des Asthmas unterscheidet sich das neue GINA Positionspapier nur gering von früheren Veröffentlichungen und den deutschen Leitlinien (Abbildung 2). Bevorzugte Langzeittherapeutika Andere Controller- Optionen Bedarfsmedikation Stufe 1 Stufe 2 Stufe 3 Stufe 4 Stufe 5 Niedrig dosiert ICS erwägen Niedrig dosiert ICS LTRA Niedrig dosiert Theophyllin* Bei Bedarf SABA Niedrig dosiert ICS / LABA** Mittelhoch dosiert ICS Niedrig dosiert ICS + LTRA (oder + Theophyllin*) Mittelhoch dosiert ICS /LABA Hoch dosiert ICS + LTRA (oder + Theophyllin*) Zusätzlich Tiotropium* Zusatztherapie z. B. Tiotropium *, Anti-IgE, Anti-IL-5 Zusätzlich niedrig dosiert OCS Bei Bedarf SABA oder niedrig dosiert ICS / Formoterol # ICS = Inhalative Kortikosteroide; LABA = langwirksame Beta-2-Agonisten; LTRA = Leukotrienrezeptor-Antagonisten; OCS = Orale Kortikosteroide; SABA = kurzwirksame Beta-2-Agonisten * < 12 Jahre nicht zugelassen! ** Für Kinder 6 11 Jahre ist ICS mittel dosiert die bevorzugte Therapieoption in Stufe 3. # ICS niedrig dosiert / Formoterol als Bedarfsmedikation für Patienten, denen Budesonid niedrig dosiert / Formoterol oder Beclometason niedrig dosiert / Formoterol zur Langzeit- und Bedarfstherapie verschrieben wurde. Tiotropium (mittels Respimat) kann bei Patienten mit Exazerbationsvorgeschichte als Zusatztherapie gegeben werden. In der EU nur für Erwachsene ab 18 Jahren zugelassen. Abbildung 2: Stufenschema der Asthmatherapie; modifiziert nach [1]. Als Bedarfsmedikation wird neben kurzwirksamen Beta-2-Agonisten (SABA) seit 2014 auch die Kombination aus ICS und dem langwirksamen Beta-2-Agonisten (LABA) Formoterol als Therapieansatz ab Stufe 3 empfohlen [1]. Hier kann das SMART/MART ([Single] Maintenance And Reliever Therapy)-Prinzip eingesetzt werden, das darauf beruht, dass eine Fixkombination aus ICS und Formoterol sowohl als Langzeit- als auch Bedarfstherapie angewandt werden kann. Dies konnte von Rabe et al. in einer 12-monatigen Doppelblindstudie bei Patienten gezeigt werden. Die Studienteilnehmer erhielten über 12 Monate 160 μg Budesonid plus 4,5 μg Formoterol zweimal täglich als Erhaltungstherapie und entweder die gleiche Wirkstoffkombination oder 4,5 μg Formoterol oder 0,4 mg Terbutalin als Bedarfstherapie. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur ersten schweren Exazerbation. Unter der ICS/LABA-Kombination als Erhaltungs- und Bedarfsmedikation verging signifikant mehr Zeit bis zur ersten schweren Exazerbation als unter Formoterol (p = 0,0048) oder Terbutalin (p < 0,0001) [10]. Eine aktuelle Cochrane-Analyse bestätigt, dass eine Therapie mit einem einzigen Inhalator für Budesonid und Formoterol sowohl als Erhaltungs- wie als Bedarfstherapie im Vergleich zu einer Erhaltungstherapie plus zusätzlichem SABA die Anzahl von Exazerbationen reduziert [11]. Vergleichbare Ergebnisse liegen auch für die Kombination aus Beclomethason / Formoterol vor [12]. Für Kinder sind bisher keine Daten zum SMART/MART-Therapieprinzip vorhanden. Bei der Langzeittherapie haben sich einzelne Veränderungen ergeben. Wie schon in den früheren GINA Empfehlungen und den deutschen Leitlinien sind ICS die Basis der Langzeittherapie. Seit 2014 können diese nun bereits ab Stufe 1 als Therapie option in Erwägung gezogen werden können. Ab Stufe 2 wird niedrig dosiertes, retardiertes Theophyllin als Alternative zu ICS erwähnt. Allerdings gibt es für dessen Wirksamkeit bei der Behandlung von Asthma nur schwache Evidenz und es treten häufig Nebenwirkungen auf, sodass der Wirkstoff nicht für die routinemäßige Therapie empfohlen wird. In Stufe 4 und 5 wird inzwischen das seit 2014 zuge lassene, langwirksame Anticholinergikum Tiotropium als Zusatztherapie empfohlen, welches in klinischen Studien seine Wirksamkeit bezüglich der Reduktion von Exazerbationen unter Beweis stellen konnte. So wurde gezeigt, dass Tiotropium als Zusatztherapie zur Dauertherapie mit ICS und LABA die Zeit bis zur ersten schweren Exazerbation verlängerte (282 Tage vs. 226 Tage unter Placebo-Zusatztherapie). Das Risiko für schwere Exazerbationen konnte so signifikant um 21% gesenkt werden (p = 0,03). Neben einer Verbesserung des Exazerbationsrisikos wurde in den Studien zudem eine positive Veränderung der Lungenfunktion beobachtet [13]. Eine Add-on-Therapie mit Tiotropium kann in den Stufen 4 und 5 in Betracht gezogen werden, wenn die Patienten über 18 Jahre alt sind und eine Exazerbationsvorgeschichte aufweisen. Die Inhalation von Tiotropium ist jedoch nur mittels Soft Inhaler zugelassen [1]. In den Stufen 3 und 4 kann bei Patienten mit allergischem, durch Hausstaubmilben verursachtem Asthma und allergischer Rhinitis eine sublinguale Immuntherapie (SLIT) in Betracht gezogen werden,

5 wenn die Patienten trotz ICS-Therapie Exazerbationen aufweisen [1]. Bei der Behandlung des schweren Asthmas (Stufe 5) gelten orale Kortikosteroide (OCS) als Zusatztherapie aufgrund ihres hohen Nebenwirkungspotenzials nicht mehr als Therapieoption der ersten Wahl. Stattdessen sollten die Indikationen für eine Zusatz therapie überprüft werden. Neben Tiotropium stehen die Antikörper Omalizumab, Mepolizumab und Reslizumab zur Verfügung, die beim schweren allergischen Asthma (Omalizumab) bzw. beim schweren refraktären eosinophilen Asthma (Mepolizumab, Reslizumab) eingesetzt werden können. Bei Patienten mit schwerem allergischem Asthma sollte daher zunächst überprüft werden, ob sie für eine Anti-IgE Behandlung infrage kommen [1]. Momentan ist Omalizumab (humanisierter monoklonaler Antikörper gegen Immunglobulin E) der erste und einzige Antikörper, der als Zusatztherapie bei der Behandlung des schweren allergischen Asthmas zugelassen ist. Seine Wirksamkeit konnte in verschiedenen klinischen Studien nachgewiesen werden. So konnte gezeigt werden, dass Omalizumab Exazerbationen reduziert, Asthmasymptome verbessert, die gesundheitsbezogene Lebensqualität erhöht und den Gebrauch von Notfallmedikamenten senkt [14, 15, 16]. In einer 2013 veröffentlichten Studie wurde gezeigt, dass unterschiedliche Biomarker möglicherweise das Therapieansprechen auf Omalizumab vorhersagen können. Ein FeNO (Fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid)-Wert 19,5 ppb, Eosinophile von 260 Zellen/µl sowie ein Periostin-Wert 50 ng/ml waren in der Studie alle mit einem besseren Therapieansprechen assoziiert [17]. Weitere Studien sind jedoch notwendig, um diese möglicherweise prognostischen Marker besser zu verstehen. Bisher ist auch noch nicht sicher geklärt, wie lange die Therapie mit Omalizumab fortgesetzt werden soll. Auskunft über diese Fragestellung soll die einjährige XPORT-Studie geben. In dieser Studie wird untersucht, inwieweit der Behandlungseffekt von Omalizumab auch nach dem Absetzen weiter besteht. Dafür werden in der Studie Patienten miteinander verglichen, die nach einer 5-jährigen Omalizumab-Therapie die Behandlung entweder weiterführten oder einstellten (Patienten erhielten Placebo). Erste Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Exazerbationsrisiko bei Patienten unter Placebo stärker ansteigt als bei Patienten, die mit der Omalizumab-Behandlung fortfahren. Allerdings war auch ein großer Anteil an Patienten, die Omalizumab absetzten, ein Jahr nach dem Abbruch der Therapie noch exazerbationsfrei [18]. Mepolizumab ist für die Behandlung des schweren refrakträren eosinophilen Asthmas von erwachsenen Patienten zugelassen. Das schwere eosinophile Asth ma zeichnet sich durch eine erhöhte Anzahl von Eosinophilen im Blut und Sputum aus. Bisher gibt es keine einheitliche Definition für eosinophiles Asthma, aber Studien konnten zeigen, dass ein Wert von > 2% Eosinophilen im Sputum Patienten mit eosinophilem Asthma von gesunden Personen und Patienten mit nicht-eosinophilem Asthma unterscheiden kann [19]. Patienten, die unter einer persistierenden Eosinophilie trotz Kortikosteroid-Therapie leiden, erkranken meist erst im Erwachsenenalter und zeigen eine ausgeprägte Symptomatik mit häufigen Exazerbationen. Eine Allergie ist für diesen Phänotyp nicht immer nachweisbar (was eine Therapie mit Biologika per se aber nicht ausschließt), klinisch treten zusätzlich häufig eine chronische Rhinosinusitis und nasale Polypen auf. Auf molekularer Ebene werden durch externe Stimulation (z. B. Luftschadstoffe) Zytokine freigesetzt, die zu einer Aktivierung von lymphoiden Zellen führen, welche vor allem IL-5, IL-13 und in einem geringeren Ausmaß auch IL-4 produzieren. IL-5 wiederum spielt eine wichtige Rolle bei der Produktion von eosinophilen Granulozyten [20]. Die Inhibition von IL-5 ist daher eine vielversprechende Therapieoption bei diesem Phänotyp. Zu dem IL-5-Antikörper Mepolizumab wurden bereits mehrere Studien veröffentlicht, die eine gute Wirksamkeit bei Asthmapatienten mit schwerer Eosinophilie aufwiesen [21, 22, 23, 24]. So konnte in einer Studie gezeigt werden, dass die Verabreichung von Mepolizumab die Exazerbationsrate um 47% (75 mg intravenös verabreicht; i.v.) bzw. 53% (100 mg subkutan verabreicht; s.c.) gegenüber Placebo senken konnte (p > 0,001 für beide Vergleiche). Zudem wurden die Lungenfunktion sowie die Lebensqualität über die 32-wöchige Behandlungsphase verbessert [23]. In einer weiteren Studie wurde untersucht, ob eine Behandlung mit Mepolizumab zu einer Reduktion des OCS-Bedarfs führt. Es wurden 135 Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma untersucht, die vor Studienbeginn auf OCS angewiesen waren. Die Behandlung mit Mepolizumab (100 mg s.c.) führte zu einer 50%igen Reduktion des OCS-Gebrauchs. Unter Placebo kam es hingegen zu keiner Reduktion (p = 0,007) [22]. Neben Mepolizumab wurde im August 2016 der IL-5-Antikörper Reslizumab zur Behandlung des schweren eosinophilen Asthmas zugelassen. Verschiedene Studien konnten unter einer Zusatzbehandlung mit Reslizumab (3 mg/kg i.v. alle vier Wochen) positive Ergebnisse erzielen. Neben einer Senkung der Anzahl von Eosinophilen im Sputum und einer Verbesserung 5

6 6 der Lungenfunktion [25] konnte in zwei randomisierten, doppelblinden Phase-3-Studien bei Patienten mit unkontrolliertem eosinophilem Asthma (Eosinophile im Blut > 400 Zellen/μl) im Vergleich zu Placebo ein signifikanter Rückgang von Exazerbationen (jeweils p < 0,0001) beobachtet werden [26]. Zusätzliche neue Optionen, die bei der Therapie des schweren Asthmas empfohlen werden, sind Sputumgeleitete Behandlungen sowie die bronchiale Thermoplastie. Beide Behandlungsansätze sollten jedoch nur in darauf spezialisierten Zentren durchgeführt werden [1]. Kontrovers diskutiert wurde in den letzten Jahren auch immer wieder die Rolle von Vitamin D bei Asthma und ob eine Zusatztherapie mit Vitamin D zu einer verbesserten Asthmakontrolle führen kann. In der VIDA-Studie wurde versucht, diese Frage zu beantworten. Eingeschlossen wurden 408 Patienten mit symptomatischem Asthma und einem 25-Hydroxy- Vitamin-D-Serum-Wert von < 30 ng/ml. Die Patienten erhielten zusätzlich zu einer ICS-Therapie über einen Zeitraum von 28 Wochen entweder Placebo oder eine orale Gabe von hoch dosiertem Vitamin D3. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Therapieversagen (kombinierter Endpunkt aus Verschlechterung der Lungenfunktion, Anstieg beim Verbrauch von Beta-Agonisten, OCS und medizinischer Versorgung). Die Zusatztherapie mit Vitamin D hatte keinen positiven Einfluss auf diesen Parameter [27]. Die Ergebnisse eines Cochrane Reviews deuten hingegen an, dass die Supplementierung mit Vitamin D die Anzahl schwerer Exazerbationen senken könnte. Allerdings wurden in die untersuchten Studien hauptsächlich erwachsene Patienten mit mildem bis moderatem Asthma eingeschlossen, sodass keine Aussage zu Patienten mit schwerem Asthma oder Kindern getroffen werden konnte. Darüber hinaus ist bisher noch unbekannt, ob die beobachteten Effekte auf die Exazerbationen ausschließlich bei Patienten mit einem nachgewiesenen Vitamin-D-Mangel oder bei allen Asthmatikern auftreten [28]. In den aktuellen GINA Empfehlungen wird ebenfalls darauf hingewiesen, dass bisher keine qualitativ hochwertige Evidenz zur Wirksamkeit von Vitamin D vorliegt und weitere Studien benötigt werden [1]. Für die Zukunft werden bei der Behandlung des Asth mas neue Phänotyp-spezifische Therapieoptionen vergleichbar zu Omalizumab, Mepolizumab und Reslizumab erwartet. In den vergangenen Jahren wurden mehrere Antikörper entwickelt, von denen die meisten ihre Wirkung über die Inhibition von Interleukinen (IL) entfalten. Momentan sind außer Omalizumab, Mepolizumab und Reslizumab jedoch noch keine weiteren Antikörper zugelassen. Der folgende Abschnitt gibt einen kurzen Überblick über verschiedene Asthmaphänotypen und deren potenzielle Behandlungsoptionen. Schweres eosinophiles Asthma (adult onset) Neben den IL-5-Antikörpern Mepolizumab und Reslizumab wurde inzwischen auch für den IL 5 Rezeptor- Antikörper Benralizumab eine gute Wirksamkeit bei Patienten mit schwerem unkontrolliertem eosinophilem Asthma nachgewiesen. Die beiden Phase-3-Studien CALIMA und SIROCCO zeigen gute Ergebnisse bezüglich verschiedener Parameter. Die in die Studien eingeschlossenen Patienten wurden dabei jeweils auf drei Therapiearme randomisiert und erhielten entweder alle 4 oder 8 Wochen 30 mg s.c. Benralizumab oder alle 4 Wochen Placebo. Für die primäre Analyse wurden nur Patienten mit > 300 Blut-Eosinophilen/µl zu Beginn der Therapie untersucht. In beiden Studien konnte unter Benralizumab die Anzahl der jährlichen Exazerbationen signifikant gesenkt werden (CALIMA: alle 4 Wochen p = 0,0018 und alle 8 Wochen p = 0,0188; SIROCCO: alle 4 und 8 Wochen jeweils p < 0,0001). Darüber hinaus wirkte sich Benralizumab auch positiv auf die weiteren Asthmaparameter Lungenfunktion und Asthmasymptome (nur alle 8 Wochen) aus [29, 30]. Daneben weist auch der IL-4/IL-13-Rezeptor-Antikörper Dupilumab bei der Behandlung des schweren eosinophilen Asthmas vielversprechende Resultate auf [31], wobei eine aktuelle Studie darauf hindeutet, dass Dupilumab unabhängig vom Eosinophilen-Status die Lungenfunktion verbessert und Exazerbationen reduziert. Die Therapie mit Dupilumab könnte somit eventuell auch bei Patienten mit unkontrolliertem Asthma eingesetzt werden, die keine erhöhten Eosinophilen-Werte aufweisen [32]. Allergisches TH 2 -dominiertes Asthma Diese Form des Asthmas tritt häufig erstmalig in der Kindheit bzw. der frühen Jugend (early onset) auf und ist oft mit anderen atopischen Erkrankungen assoziiert [19]. Allergene lösen bei den Patienten eine TH 2 - (T 2 -Helferzelle-)gesteuerte Atemwegsinflammation aus, die u. a. durch die Ausschüttung von IL-4, IL-5, IL-9 und IL-13 charakterisiert ist. IL-13 spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese des schweren allergischen Asthmas und ist u. a. beteiligt an der IgE-Synthese, der Infiltration von Eosinophilen sowie der Mukushypersekretion. Dies macht IL-13 zu einem potenziellen therapeutischen Angriffsziel. IL-13 wird bei Patienten mit einer milden Asthmaform durch ICS gehemmt. Bei Patienten mit schwerem unkontrolliertem Asthma bleiben die IL-13-Level im Sputum jedoch trotz ICS-Therapie erhöht (steroidresistentes Asthma).

7 Viele Wirkungen von IL-13 beruhen vermutlich auf der erhöhten Ausschüttung des Proteins Periostin, das zu einem Remodeling der Atemwege beiträgt [33]. Periostin könnte daher als Biomarker für eine TH 2 -spezifische eosinophile Atemwegsinflammation genutzt werden. In verschiedenen Studien wurde mittlerweile die Wirkung eines IL-13-Antikörpers (Lebrikizumab) bei Erwachsenen untersucht, deren Asthma trotz ICS-Therapie unkontrolliert war. Die Patienten wurden hierbei in Subgruppen mit hohem ( 50 ng/ml) oder niedrigem Periostin-Spiegel (< 50 ng/ ml) eingeteilt. Während die Phase-2-Studien gute Ergebnisse zeigten und andeuteten, dass Patienten mit einem hohen Periostin-Spiegel bezüglich einer Verbesserung der Lungenfunktion [34] und einer Reduktion der Exazerbationen [35] von einer Lebrikizumab-Therapie profitieren könnten, konnte diese Annahme in zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien nicht konsistent beobachtet werden [36]. Inzwischen wurde das Entwicklungsprogramm wegen nicht überzeugender Ergebnisse eingestellt. Neben Lebrikizumab wurde auch der IL-13-Antikörper Tralokinumab in klinischen Studien untersucht. Bisher konnte zwar eine Verbesserung der Lungenfunktion [37], jedoch keine Reduktion von Exazerbationen nachgewiesen werden [38]. Es werden weitere Studien benötigt, die untersuchen, ob Tralokinumab bei Patienten mit erhöhtem Periostin-Spiegel eine bessere Wirksamkeit aufweist. Neutrophiles Asthma Während die Bedeutung von Eosinophilen beim Asthma anerkannt ist, werden die Rolle von Neutrophilen und die Frage, ob es einen spezifischen Phänotypen gibt, kontrovers diskutiert. Bisher gibt es keine anerkannte Definition, ab welchem Wert von einem neutrophilen Asthma gesprochen werden kann [19]. Patienten mit einem erhöhten Level von Neutrophilen im Sputum sprechen nur in geringem Maße auf eine ICS-Therapie an [39]. Molekularbiologisch scheinen die T 17 -Helferzellen (TH 17 ) die neutrophile Inflammation zu vermitteln, indem sie u. a. die Produktion von IL-17 erhöhen, was wiederum zu einer erhöhten Aktivierung von neutrophilen Granulozyten führt [40]. Der IL-17-Antikörper Secukinumab wurde als Therapieoption untersucht, allerdings wurde die Studie inzwischen eingestellt. Fazit Asthma ist eine häufig auftretende, heterogene Erkrankung, die durch eine chronische Entzündung der Atemwege charakterisiert ist. Die wichtigsten Ziele des Asthmamanagements sind das Erreichen und der Erhalt einer guten Asthmakontrolle, die sowohl durch Symptomatik als auch Risikofaktoren beeinflusst wird. Zur Behandlung des Asthmas stehen verschiedene Medikamente zur Verfügung, die je nach Grad der Asthmakontrolle eingesetzt werden sollten. Hierbei stellen ICS und Kombinationspräparate aus ICS und LABA weiterhin die wichtigsten medikamentösen Behandlungsmaßnahmen in der Langzeittherapie dar. Bei Patienten mit schwerem allergischem Asthma ist eine Omalizumab- und bei erwachsenen Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma eine Mepolizumab- bzw. Reslizumab-Zusatztherapie vielversprechend. Mit zunehmender Kenntnis über verschiedene Asthmaphänotypen eröffnen sich weitere individuelle Behandlungsansätze, die in der Zukunft bei der Asthmatherapie eine wichtige Rolle spielen werden. Literatur 1. Global Initiative of Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2017 (update). 2017, org abgerufen am: Global Initiative of Asthma. Global Burden Of Asthma. 2004, abgerufen am: Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). Nationale VersorgungsLeitlinie Asthma Kurzfassung, 2. Auflage. Version , zuletzt geändert: August , themen/asthma abgerufen am: Global Initiative of Asthma, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Diagnosis of Diseases of Chronic Airflow Limitation: Asthma, COPD and Asthma-COPD Overlap Syndrome (ACOS) 2014, abgerufen am: Gibson PG, Simpson JL. The overlap syndrome of asthma and COPD: what are its features and how important is it? Thorax 2009;64(8): Clark NM, Cabana MD, Nan B, et al. The clinician-patient partnership paradigm: outcomes associated with physician communication behavior. Clin Pediatr (Phila) 2008;47(1): Partridge MR, Hill SR. Enhancing care for people with asthma: the role of communication, education, training and self-management World Asthma Meeting Education and Delivery of Care Working Group. Eur Respir J 2000;16(2): Murphy VE, Namazy JA, Powell H, et al. A meta-analysis of adverse perinatal outcomes in women with asthma. BJOG 2011;118(11): Global Initiative of Asthma. GINA At-A-Glance Management Reference. 2014, abgerufen am: Rabe KF, Atienza T, Magyar P, et al. Effect of budesonide in combination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations: a randomised controlled, double-blind study. Lancet 2006;368(9537):

8 11. Kew KM, Karner C, Mindus SM, et al. Combination formoterol and budesonide as maintenance and reliever therapy versus combination inhaler maintenance for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2013;12(CD Papi A, Corradi M, Pigeon-Francisco C, et al. Beclometasone-formoterol as maintenance and reliever treatment in patients with asthma: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2013;1(1): Kerstjens HA, Engel M, Dahl R, et al. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy. N Engl J Med 2012;367(13): Hanania NA, Alpan O, Hamilos DL, et al. Omalizumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy: a randomized trial. Ann Intern Med 2011;154(9): Holgate ST, Chuchalin AG, Hebert J, et al. Efficacy and safety of a recombinant anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) in severe allergic asthma. Clin Exp Allergy 2004;34(4): Humbert M, Berger W, Rapatz G, et al. 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9 Lernkontrollfragen Bitte kreuzen Sie jeweils nur eine Antwort an. 1. Welche Aussage zum klinischen Bild von Asthma ist falsch? a) Asthma wird als eine heterogene Erkrankung definiert. b) Asthma ist gewöhnlich durch eine chronische Entzündung der Atemwege charakterisiert. c) Respiratorische Symptome wie pfeifende Atmung, Kurzatmigkeit, thorakale Enge und Husten sind im Verlauf der Erkrankung konstant. d) Die respiratorischen Symptome treten zusammen mit einer exspiratorischen Atemwegsobstruktion auf. e) Das Vorliegen einer bronchialen Hyperreagibilität ist laut dem GINA Positionspapier 2014/2015 für eine Diagnosestellung von Asthma nicht mehr notwendig. 2. Welche Aussage zu Asthma-COPD-Overlap (ACO) ist richtig? a) Bei ACO handelt es sich um eine eigenständige Erkrankung. b) Im Verlauf der Zeit verbessern sich die Symptome häufig spontan. c) Der Röntgen-Thorax eines Patienten mit ACO ähnelt dem eines Asthmapatienten. d) Exazerbationen können häufiger als bei COPD auftreten. e) Bei ACO sollte grundsätzliche eine Monotherapie mit ICS erfolgen. 3. Welche Aussage zur Asthmakontrolle ist falsch? a) Die GINA Empfehlungen unterteilen die Asthmakontrolle in zwei Domänen: Die Symptomkontrolle und das zukünftige Risiko für negative Entwicklungen der Erkrankung. b) Bei der Symptomkontrolle werden drei Grade der Kontrolle definiert. c) Eine erste Überprüfung der Asthmakontrolle sollte 1 3 Monate nach Controller-Therapiebeginn erfolgen und anschließend regelmäßig alle 3 12 Monate stattfinden. d) Nach einer Exazerbation sollte der Patient möglichst innerhalb einer Woche untersucht werden. e) Während der Schwangerschaft wird eine Überprüfung der Asthmakontrolle alle 1 2 Wochen empfohlen. 4. Ab welchem Zeitpunkt kann eine Therapiedeeskalation erwogen werden? a) Nach einer mindestens 2-monatigen guten Asthmakontrolle b) Nach einer mindestens 3-monatigen guten Asthmakontrolle c) Nach einer mindestens 4-monatigen guten Asthmakontrolle d) Nach einer mindestens 5-monatigen guten Asthmakontrolle e) Nach einer mindestens 6-monatigen guten Asthmakontrolle 5. Ab welcher Stufe wird eine Kombination aus niedrig dosiertem ICS und Formoterol als Alternative zu SABA in der Bedarfsmedikation empfohlen? a) Ab Stufe 1 b) Ab Stufe 2 c) Ab Stufe 3 d) Ab Stufe 4 e) Ab Stufe 5 9

10 6. Welche Aussage zur Stufentherapie der GINA Empfehlungen 2014 (Update 2017) ist falsch? a) Eine Kombination aus ICS und LABA wird ab Stufe 3 empfohlen. b) ICS sind die Basis der Langzeittherapie und können bereits ab Stufe 1 als Therapieoption in Erwägung gezogen werden. c) Aufgrund von häufigen Nebenwirkungen wird Theophyllin nicht für die routinemäßige Therapie empfohlen. d) OCS gelten bei der Behandlung des schweren allergischen Asthmas als Therapieoption erster Wahl. e) Omalizumab ist momentan der erste und einzige Antikörper, der als Zusatztherapie bei der Behandlung des schweren allergischen Asthmas zugelassen ist. 7. Welche Aussage zu Tiotropium ist richtig? a) Tiotropium ist seit 2012 zur Behandlung des unkontrollierten schweren Asthmas zugelassen. b) Tiotropium ist als Monotherapie zur Behandlung des unkontrollierten schweren Asthmas zugelassen. c) In Studien konnte Tiotropium als Zusatztherapie zur Dauertherapie mit ICS und LABA die Zeit bis zur ersten schweren Exazerbation verlängern. d) Unter Tiotropium verschlechtere sich in Studien die Lungenfunktion. e) In den aktuellen GINA Empfehlungen wird Tiotropium ab Stufe 1 empfohlen. 8. Welche Aussage zum schweren eosinophilen Asthma ist falsch? a) Studien konnten zeigen, dass ein Wert von > 2% Eosinophilen im Sputum Patienten mit eosinophilem Asthma von gesunden Personen und Patienten mit nicht-eosinophilem Asthma trennen kann. b) Patienten erkranken meist erst im Erwachsenenalter. c) Patienten zeigen meist eine ausgeprägte Symptomatik mit häufigen Exazerbationen. d) Es ist immer eine Allergie nachweisbar. e) Klinisch treten zusätzlich häufig eine chronische Rhinosinusitis und nasale Polypen auf. 9. Welcher Antikörper wird momentan nicht als Therapieoption zur Behandlung des schweren eosinophilen Asthmas eingesetzt bzw. in klinischen Studien untersucht? a) Mepolizumab b) Reslizumab c) Benralizumab d) Dupilumab e) Secukinumab 10. Welche Aussage zum allergischen TH 2 -dominierten Asthma ist richtig? a) Diese Form des Asthmas tritt oftmals im Erwachsenenalter zum ersten Mal auf. b) Diese Form des Asthmas spricht gut auf ICS an. c) Allergene lösen bei den Patienten eine TH 2 -gesteuerte Atemwegsinflammation aus, die vor allem durch die Ausschüttung von IL-17 charakterisiert ist. d) Periostin könnte als Biomarker für eine TH 2 -spezifische eosinophile Atemwegsinflammation genutzt werden. e) Lebrikizumab wurde 2016 zur Therapie des allergischen TH 2 -dominierten Asthmas zugelassen. 10

11 Auswertung der Lernerfolgskontrolle Asthma bronchiale GINA 2014 (Update 2017): Was ist neu, was ist wichtig? VNR: Gültigkeit: Vergabe eines Teilnahme-Zertifikates der Landesärztekammer Bayern: Ab 7 richtig beantworteten Fragen erhalten Sie 2 Fortbildungspunkte. Fax-Nr Bitte die Angaben zur Person leserlich ausfüllen: Außendienst-Stempel Frau Herr Titel, Vorname, Name Straße, Hausnummer EFN-Nummer eintragen oder Aufkleber aufkleben PLZ, Ort Zusätzliche Daten (Angabe ist freiwillig): niedergelassener Arzt angestellt Klinik angestellt sonstiger Arbeitgeber Fachgebiet Lernerfolgskontrolle a b c d e Arzt-Stempel Evaluation (freiwillig): Bitte bewerten Sie nach dem Schulnoten-System (1 = ja, sehr; 6 = gar nicht) Meine Erwartungen hinsichtlich der Fortbildung A haben sich erfüllt. Während des Durcharbeitens habe ich fachlich B gelernt. Der Text hat Relevanz für meine praktische C Tätigkeit. Die Didaktik, die Eingängigkeit und die Qualität D des Textes sind sehr gut. Der Aufwand für die Bearbeitung (zeitlich und E organisatorisch) hat sich gelohnt. In der Fortbildung wurde die Firmen- und F Produktneutralität gewahrt. Diese Form der Fortbildung möchte ich auch G zukünftig erhalten. ja nein Erklärung: Ich versichere, dass ich die Beantwortung der Fragen selbstständig und ohne fremde Hilfe durchgeführt habe. Der Zustellung der Teilnahmebescheinigung durch den Sponsor stimme ich zu. Ort / Datum Unterschrift Datenschutz: Ihre Daten werden ausschließlich für die Auswertung der Antworten verwendet. Es erfolgt keine Speicherung der Ergebnisse über die für die Bearbeitung der Fortbildungseinheit notwendige Zeit hinaus. Namens- und Adressangaben dienen nur dem Versand der Teilnahmebescheinigungen. CME medipoint, Tel: / info@cme-medipoint.de