Die Misteltherapie in der Onkologie: ein Update

Transkript

1 ] LEITTHEMA Die Misteltherapie in der Onkologie: ein Update Die Mistel als Onkologikum wurde vor ca. hundert Jahren von R. Steiner und I. Wegmann eingeführt. Lange galt sie als Außenseitertherapie in der Onkologie. Von Patienten geschätzt, hat sie sich seit 25 Jahren zum am häufigsten eingesetzten Onkologikum in Deutschland entwickelt. 1) Auf Ärzteseite hat der Patientenwunsch nach integrativer Medizin auch zu einer versachlichten Diskussion geführt. Nach der WHO-Definition ist Integrative Medizin best practice aus verschiedenen Medizinsystemen, wie z.b. aus der konventionellen und komplementären Medizin, die zu einem gemeinsamen Konzept verbunden wird. Der vorliegende Artikel zeigt am Beispiel der Misteltherapie (MT) ein solches integratives Medizinkonzept. Dabei konnte die MT durch seriöse Studien zunehmend Berücksichtigung in Leitlinien und Empfehlungen auch in der konventionellen Onkologie erlangen. Mit >2500 Publikationen stellt die Mistel eine der besten untersuchten Pflanzenextrakte dar. Der Mistelextrakt enthält >1000 Einzelsubstanzen. Die wesentlichen Gruppen stellen die Mistellektine mit immunmodulierenden und Apoptose-induzierenden Eigenschaften sowie die Viscotoxine mit einem ca fach höheren zytotoxischen Effekt als z.b. Vinkaalkaloide (Vincristin) dar. Insgesamt stellt der Mistelgesamtextrakt ein Substanzgemisch mit antitumorösen und gleichzeitig ruborierenden sowie stimulierenden und protektiven (DNA) Effekten für den Organismus dar (Übersicht bei 2). Datenlage zur MT: Klinische Daten zum Einsatz von Mistelgesamtextrakten liegen für verschiedene Tumorentitäten vor. Ca. 168 Mistelstudien wurden publiziert, von denen 51 prospektiv vergleichende Studien waren, die den Einfluss der MT auf die Tumorerkrankung untersuchten. Von den 51 prospektiv randomisierten Studien waren 34 sog. RCTs mit >3500 Patienten. Zielkriterien dieser Studien waren Überleben (36 Studien; OS=overall survival) und Lebensqualität (LQ; 35 Studien), seltener Tumorrückbildung oder time to progression bzw. tumor free survival. Neun Übersichtsarbeiten sind zur Mistel erschienen, die meist älteren Datums sind (2002 bis 2009). Neuere Übersichten bewerten nur unvollständig oder mit Bias die Studienlage. Ein Cochrane-Review zur MT hatte 2008 nur 21 von 30 Studien gefunden. 3) Dieses Cochrane stellte bereits fest, dass die LQ beim MammaCa durch MT signifikant verbessert wird und nur noch eine Bestätigungsstudie wünschenswert wäre. Diese Bestätigungsstudien erfolgten und ein systematisches Review von 2009 erbrachte bereits eine klare positive Bewertung einer MT beim MammaCa und gynäkologischen Tumoren. 4) Laufend aktualisierte wissenschaftliche Ergebnisse und Informationen zur Misteltherapie sind zu finden auf der Mistelwebsite : Im Folgenden werden die Kriterien Überleben (OS)) und Lebensqualität (LQ) unter MT für die häufigsten Tumorentitäten bewertet. Gynäkologische Tumoren Der häufigste Tumor der Frau ist das Mammakarzinom (MammaCa). Bereits ein Cochrane Review von 2008 bewertete die Evidenzlage einer MT bzgl. der LQ als hoch. 3) Seitdem liegen zwei weitere Studien vor, die diese Daten bestätigen. 5, 6) Insgesamt liegen 14 prospektiv vergleichende Studien beim MammaCa und 19 für gynäkologische Tumoren vor. 4, 7) Die Studien mit dem größten positiven Effekt auf die Lebensqualität waren diejenigen, die einen Misteleffekt begleitend zu einer konventionellen Radio-/Chemotherapie (Rx/Cx) untersuchten. 6, 8-10) Die globalen LQ-Scores wie der FLIC-Score (Functional Living Index in Cancer; p< 0,0147), der TCM-Score (p< 0,007) oder der Karnofsky-Perfomance-Index (KPI; p< 0,003) wiesen hoch signifikante LQ- Verbesserungen der misteltherapierten Patientinnen unter einer Rx/Cx auf. Die Analyse von Cx bedingten unerwünsch Foto : vitanovski istock/thinkstock 6 Journal für die Apotheke

2 LEITTHEMA ] ten Arzneimittelwirkungen (cae = chemotherapiebedingte Adverse Events) offenbart die Ursache: Es zeigte sich, dass die gleichzeitige MT bei einer Rx/ Cx den größten Gewinn an LQ bringt, weil die Mistel die cae hochsignifikant reduziert. In der Piao-Studie 8) wurde mit dem Mistelpräparat Helixor gezeigt, wie bei Mamma-, Ovarial- oder BronchialCa während einer Standard-Cx die LQ durch Verhinderung der caes hoch signifikant gesteigert wurde. Dabei konnte die Mistel bis zu 64% aller caes verhindern bzw. reduzieren, auch die sog. schweren, und damit lebensbedrohlichen, caes (SAE = Severe AE) waren signifikant reduziert. Gleiche Effekte wurden für das Präparat Iscador 9) und Abnobaviscum 6) beschrieben. Ursache für diesen Effekt ist die Steigerung von DNA-Reparaturmechanismen durch die Mistel in gesunden Zellen, nicht jedoch in Tumorzellen, so dass der Cxinduzierte zytotoxische Effekt auf die Tumorzellen nicht aufgehoben wird. 11, 12) Ein weiterer wesentlicher Effekt einer MT ist die Reduktion des Fatigue- Syndroms bei Patientinnen mit MammaCa. 13, 14) Das Fatigue-Syndrom gilt als das quälendste Symptom der Tumorerkrankung und wird von den betroffenen Frauen als am stärksten die LQ beeinträchtigend empfunden - weit mehr als Schmerzen oder Strahlentherapiefolgen. 15) Damit kommt der MT beim MammaCa eine überragende Rolle bzgl. der LQ und Prävention eines Fatigue-Syndroms zu, da kein anderes Medikament dieses in ähnlicher Weise zu vermindern in der Lage ist. Auch moderater (Ausdauer-)Sport oder andere Interventionen weisen nicht annähernd diese Wirkstärke bzgl. des Fatigue-Syndroms auf. In der AGO-Leitlinie von 2011 wird die Mistel bzgl. der Evidenzgraduierung mit dem Level Ia und einem Grading B bewertet. 16) Wohl aufgrund der geringen MT-Kenntnisse der Leitlinienteilnehmer beim MammaCa erfolgte ein Downgrading der Evidenz auf die Empfehlung: Die MT kann gegeben werden, obwohl die Evidenzlage ein soll gegeben werden gefordert hätte. 16) Bzgl. des Kriteriums OS unter einer zusätzlichen MT ist die Datenlage weniger gut. So waren die meisten Interventionsstudien auch nicht mit dem primären Ziel OS geplant. Als Sekundärergebnis konnte in zwei Studien ein verlängertes OS gesehen werden. 17, 18) Für das OvarialCa ergab sich in der Piao-Studie ein ähnlich gutes Ergebnis zur LQ wie beim MammaCa. Auch hier war der Anstieg der LQ im Wesentlichen durch Reduktion der cae unter einer MT gegeben. 8) In der Mistelstudie von Grossarth-Maticek zeigte sich auch eine Verbesserung des OS (Hazard-Ratio) beim OvarialCa. 19) Für das CervixCa zeigte sich in einer prospektiven Studie ebenfalls ein verlängertes OS in der Hazard-Ratio, wobei diese Studie neben einem randomisierten Arm auch einen nicht randomisierten Arm aufwies, zu dem mittels Match-Pair Analyse die Kontrollgruppe gebildet wurde. 20) Ferner konnte in einer ersten Studie auch ein präventiver Nutzen der Mistel bei Cervixdysplasie gezeigt werden, in dem der Progress und die Anzahl der aufgetretenen CervixCa in der mit Mistel behandelten Gruppe signifikant geringer waren. 21) Gastrointestinale Karzinome Häufigster maligner Tumor in Europa ist das kolorektale Karzinom (CRC). Schon früh gab es erste positive Studien zur adjuvanten Therapie des CRC mit Mistel ) Neuere Studien zeigen einen hochsignifikanten Effekt der MT auf die LQ und das OS ) Auch hier waren die Effekte auf die LQ am stärksten, wenn die Mistel adjuvant zu einer Rx/Cx erfolgte, da cae ähnlich effektiv vermindert werden konnten, wie dies beim MammaCa in der Piao-Studie beschrieben wurde. In der Studie von Friedel et al. waren die cae unter der Iscadortherapie um 75% reduziert. 27, 28) Beim fortgeschrittenen CRC (Stadium UICC IV) sowie in der palliativen Phase hat sich der Misteleinsatz ebenfalls in Hinblick auf eine Verbesserung der LQ bewährt (Übersicht bei 31). Dabei korreliert die Verbesserung der LQ unter einer MT größtenteils mit dem Selbstregulationspotential. 15, 26, 32, 33) Somit ergibt sich eine gute Evidenzlage für eine MT in allen Stadien des CRC, insbesondere in der adjuvanten Therapiephase einer Rx/Cx sowie der Palliativphase bezogen auf die LQ. Für eine OS zeigen die Sekundärzielparameter der o.g. Studien gute Hinweise und eine Kohortenvergleichsstudie untermauerte diese Daten, 29) eine prospektive Studie sollte diese Daten absichern. Für das PankreasCa kommt der adjuvanten und palliativen Therapie eine hohe Bedeutung zu, da weniger als 10% der diagnostizierten PankreasCa kurativ reseziert werden können. Die konventionelle Cx führt im inoperablen Stadium nur zu wenigen Wochen OS. Als Standardtherapeutikum wird hier Gemcitabine eingesetzt. Neuere Studien weisen eine Überlegenheit von FOLFIRINOX gegenüber Gemcitabine bzgl. des OS auf, diese Therapie weist jedoch eine deutlich höheres AE-Rate als Gemcitabine auf. Auch die Biologika wie z.b. Erlotinib haben nur für wenige Patienten eine geringe Verbesserung des OS erbracht, jedoch leiden die Responder unter einem deutlichen Rash, der die LQ deutlich mindert. Eine erste kontrollierte multizentrische retrospektive Studie zum PankreasCa verglich eine Gemcitabintherapie mit und ohne MT (Iscador ). 34) Das Ergebnis zeigte einen signifikanten OS-Vorteil und eine deutliche Verbesserung der LQ für die MT-Patienten. Die Größenordnung des Misteleffektes auf das OS und die LQ übertraf dabei die bis dahin angewandten konventionellen Therapieregime (Gemcitabine und Erlotinib). Aufgrund dieser Ergebnisse wurde ein RCT beim PankreasCa außerhalb Deutschlands geplant, da eine Randomisation bzgl. einer MT in Deutschland nicht durchführbar ist. Diese aktuell publizierte RCT-Studie beim inoperablen PankreasCa verglich im fortgeschrittenen Stadium best support of care (BSC) mit einer MT (Iscador Qu spezial) mit dem primären Ziel einer Verlängerung des OS. 35) Damit stellte dieser gut designte RCT eine der wenigen Mistelstudien mit primärem Studienziel einer Verlängerung des OS dar. Sekundäre Studienziele waren LQ (EORTC-QLQ-C30) und Verträglichkeit der Medikation. Bereits bei der Zwischenauswertung der Studie musste diese abgebrochen werden, da die Mistelgruppe bei 220 eingeschlossenen Patienten in allen Zielparametern der Kontrollgruppe hoch signifikant überlegen war und aus ethischen Gründen 7

3 ] LEITTHEMA daher nicht fortgeführt werden durfte. Das mediane Überleben war in der Mistelgruppe nahezu verdoppelt (4,8 zu 2,7 Monaten HR=0,49; 95%CI=0,36-0,65; p 0,0001). Für die Subgruppen metastasenfreies Stadium und gute Prognose war das OS in der Mistelgruppe noch deutlicher verbessert (7,2 zu 3,2 bzw. 6,6 zu 3,2 Monaten). Auch zeigten alle sechs Funktionsskalen des EORTC- QLQ-C30 eine hochsigifikante Verbesserung bei den MT-Patienten. Die Verträglichkeit der MT in der Studie war ausgezeichnet. Aufgrund der sehr positiven Ergebnisse der ersten Pankreasstudie wurde auch ein intensiviertes Therapieschema i.s. einer intratumoralen (it.) Mistelapplikation erforscht. Analog zur konventionellen Forschung mit it. Applikation von Zytostatika (Onkogel; ONYX-015; TNFerade etc.;) (Übersicht bei 36) wurde auch eine Pilotstudie zur it. Mistelapplikation bei inoperablen PankreasCa durchgeführt. 36) Diese Pilotstudie erbrachte ebenfalls bemerkenswerte Verlängerungen des OS und Verbesserungen der LQ, so dass eine Anschlussstudie mit it. Applikation der Mistel initiiert wurde, deren Ergebnisse aktuell publiziert sind. 37) In dieser Studie mit 39) inoperablen Pankreaskarzinomen UICC III/IV lag die mediane Überlebenszeit bei 11,6 Monaten und somit über den besten derzeit publizierten Daten von FOLFIRINOX mit 11,1 Monaten. 38) Die Verträglichkeit der it. MT war gut und die LQ deutlich verbessert. Zusammenfassend ergibt sich für die MT beim PankreasCa eine gute Studienlage für ein verlängertes OS und eine Verbesserung der LQ für die subkutane Mistelgabe (EBM Level Ib) und für die aggressivere it. Applikation der Mistel ein medianes Überleben vergleichbar zu den aggressiven FOLFIRINOX-Schemata, ohne jedoch deren AEs aufzuweisen. Zum MagenCa gibt es zwei ältere Mistelstudien (Iscador ), eine zur Adjuvans bei Histologie von Brustkrebszellen (mikroskopische Aufnahmen der eingefärbten Schnitte) Links: pink = normales Bindegewebe, blau = Krebszellen (200-fach); Mitte: Metastasen in den Lymphknoten (400-fach); Rechts: Lebermetastasen (braun) (500-fach). Cx und eine bei Zst. n. Gastrektomie. 39, 40) Beide Studien entsprechen nicht heutigen Standards, erbrachten jedoch jeweils eine LQ-Verbesserung. Eine neuere und methodisch hochwertige Mistelstudie (Abnobaviscum ) aus Korea beim operierten MagenCa Stadium Ib und II in der Adjuvans einer oralen Cx (Doxifluridine) untersuchte die LQ mittels EORTC QLQ- C30 und STO22 sowie anhand weiterer Immunparameter. 41) Das Ergebnis dieser Studie bestätigte den LQ-Gewinn unter einer MT beim MagenCa, wie dies bereits die älteren Studienergebnisse nahe legten und darüber hinaus auch den Nachweis eines verbesserten Immunstatus der misteltherapierten Patienten unter der oralen Cx. Bei einem Follow-up von 24 Wochen in der koreanischen Studie waren Aussagen zum verlängerten OS nicht möglich. Lediglich in der großen prospektiven Kohortenstudie von Grossarth-Maticek (mit Iscador ) findet sich in der eingebetteten Match-Pair-Analyse ein Hinweis für ein verbessertes OS beim MagenCa für misteltherapierte Patienten. 26) BronchialCa (NSCLC und SCLC) Zum BronchialCa liegen 7 kontrollierte klinische Mistelstudien vor (Übersicht bei 42). Zwei ältere Studien untersuchten die MT in frühen Stadien des BronchialCa und kamen zu positiven Ergebnissen bzgl. der LQ ) Beide Studien entsprachen nicht heutigen Standards, erbrachten jedoch deutliche positive Effekte auf die LQ. Beim fortgeschrittenen NSCLC war die Untersuchung von Dold et al. 46) von 1991 die erste, die einen positiven Effekt der Mistel im palliativen Stadium des BronchialCa zeigte. Wesentlicher Effekt der Mistel war die Reduktion der cae und damit ein deutlicher LQ Gewinn. In der hochwertigen RCT-Studie von Piao wurden 94 Patienten mit NSCLC während einer konventionellen Cx mit/ ohne Mistel (Helixor ) behandelt. 8) Hier zeigte sich ein hoch signifikanter LQ- Gewinn für die MT Patienten (FLIC-, TCM Score, Karnofsky-Performance-Index). Wie beim Mamma- und OvarialCa war auch bei der Subanalyse der LQ erkennbar, dass der wesentliche Effekt des LQ-Gewinns durch Verminderung der cae bedingt war. 8) Eine neuere israelische RCT-Studie 47) zur MT mit Iscador beim NSCLC erbrachte zwar eine Reduktion der nicht-hämatologischen cae, geringere Hospitalisierung und seltenere Notwendigkeit zur chemotherapeutischen Dosisreduktion unter Iscador, ansonsten aber nicht den großen Gewinn für die LQ, wie in der Piao-Studie unter Helixor zuvor beschrieben. Fotos : Dr. Cecil Fox, Dr. Lance Liotta Labor National Cancer Institute Erste it. Anwendungen der Mistel, wie oben für das PankreasCa ausgeführt, sind auch für das intraluminal obstruierende BronchialCa beschrieben worden. 48) Dabei zeigten sich teilweise eindrucksvolle Rückbildungen der das Lumen obstruierenden Tumoren mit guten Reventilationsergebnissen. Zusammenfassend ergibt sich für eine MT beim Bronchialkarzinom eine mäßig befriedigende Studienlage, die einen guten Effekt auf die Lebensqualität, insbesondere bei adjuvanter Mistelgabe während einer Rx/Cx, zeigt. Daten aus prospektiven Studien für eine Verlängerung des OS fehlen derzeit beim BronchialCa noch. Sicherheit der MT in der Onkologie Die Mistel ist seit vielen Jahren das am häufigsten gebrauchte Onkologikum in Deutschland. Dieser häufigen Anwendung stehen nur sehr wenige ernste AE gegenüber. Eine große Pharmakovigilanzstudie zur Verträglichkeit der Mistel mit über 2100 Patienten bestätigt die sehr gute Verträglichkeit der anthroposophischen Mistelpräparate. 49) 8 Journal für die Apotheke

4 LEITTHEMA ] Abzugrenzen von den AE s sind dosisabhängige Rötungen an der Einstichstelle und eine leichte Temperaturerhöhung. Beide Symptome werden zur Optimierung der Dosisfindung benutzt. Eine Steigerung der Misteldosis pro Applikation erfolgt bis zu einer Rötung von ca. 1 cm bis max. 5 cm Durchmesser an der Einstichstelle ca h nach Injektion. Diese lokale Reaktion ist auf ein gemischtzelliges Leukozyteninfiltrat zurückzuführen und signalisiert eine gute Immunstimulation. Ebenso stellt eine leichte Körpertemperaturerhöhung, am besten mit einer Zirkadianrhythmik von 0,5-0,7 C Differenz, eine optimale Misteldosis der verschiedenen Präparate dar. Insgesamt kann die MT für alle soliden Tumoren als sicher und unbedenklich gelten. Frühere theoretische Überlegungen einer potentiellen Gefahr durch Mistelanwendung bei Lymphomen oder Hämoblastosen wegen eines immunstimulierenden Effektes, der ggf. eine promovierende Wirkung auf die Lymphomerkrankung ausüben könnte, haben sich nicht bestätigt. Retrospektive Analysen bei Lymphomen zeigten keinen negativen Effekt, sondern erbrachten ebenfalls eine Verbesserung der LQ und OS-Vorteile. 50) Derzeit läuft eine multizentrische adjuvante Mistelstudie bei kindlichen Hämoblastosen an sechs universitären Zentren in Deutschland, bei der der Misteleffekt zur Reduktion der cae untersucht wird. Eine erste Zwischenauswertung erbrachte hier ebenfalls positive Ergebnisse. Die derzeitige Kostenregelung in Deutschland bzgl. 34 SGB V mit Erstattungsanspruch nur bei palliativer MT beruht einzig auf der Tatsache, dass die Mistel nicht verschreibungspflichtig ist und daher die sog. Ausnahmeliste (vom GBA verabschiedet) nur bei Palliation greift und nicht in der Adjuvans. Eine wissenschaftliche Bewertung der Mistel wurde vom GBA nicht vorgenommen. Zusammenfassung Die Studienlage zur MT hat sich in den letzten Jahren weiter verbessert. Beim MammaCa liegt die Evidenzlage bei Level Ia und ist durch die AGO-Leitlinie in die Therapie aufgenommen. Bei den übrigen gynäkologischen und gastrointestinalen Tumoren liegen RCTs vor, die einen hohen Nutzen für die Verbesserung der LQ belegen, insbesondere durch Reduktion cae. Daher sollte eine sequenzielle Therapie (erst konventionelle Radio-/Cx, dann MT) als überholt gelten und würde den potenziellen positiven Effekt einer MT erheblich vermindern. Die Misteldosis sollte rasch gesteigert werden und es sollten relativ hohe Dosen zur Anwendung kommen. Der klinische Einsatz von Mistelgesamtextrakten zur LQ, vor allem unter einer konventionellen Rx/Cx, kann aufgrund der systematischen Reviews für solide Tumoren auf dem EBM Level Ia/Ib als gesichert gelten. Neuere MT-Ansätze wie die iv. Mistelinfusion und die it. Mistelinstillation weisen auf noch größere Therapiepotenziale hin, die in Zukunft weiter evaluiert und genutzt werden sollten. Die Literaturnachweise stehen unter folgendem Internet-Link zum Download bereit: Priv. Doz. Dr. Harald Matthes Ärztlicher Leiter/Ltd. Arzt Gastroenterologie/Onkologie Gemeinschaftskrankenhaus Havelhöhe ggmbh Kladower Damm Berlin hmatthes@havelhoehe.de 9

5 Die Misteltherapie in der Onkologie: ein Update Literaturverzeichnis 1. Rostock M. Misteltherapie: Ihr aktueller Stellenwert bei der Behandlung von Tumorerkrankungen. Darmstadt: Steinkopff Verlag, Kienle GS, Kiene H. Die Mistel in der Onkologie. Stuttgart, New York: Schattauer Verlag, Horneber M, Bueschel G, Huber R, et al. Mistletoe therapy in oncology. Cochrane Database Syst Rev 2008;1. 4. Kienle GS, Glockmann A, Schink M, et al. Viscum album L. extracts in breast and gynaecological cancers: a systematic review of clinical and preclinical research. J Exp Clin Cancer Res 2009;28: Troger W, Zdrale Z, Stankovic N, et al. Five-year follow-up of patients with early stage breast cancer after a randomized study comparing additional treatment with viscum album (L.) extract to chemotherapy alone. Breast Cancer (Auckl) 2012;6: Eisenbraun J, Scheer R, Kroz M, et al. Quality of life in breast cancer patients during chemotherapy and concurrent therapy with a mistletoe extract. Phytomedicine 2011;18: Mansky P, Wallerstedt D, Monahan B, et al. Phase I study of mistletoe extract/gemcitabine combination treatment in patients with advanced solid tumors. Onkologie 2008;31: Piao BK, Wang YX, Xie GR, et al. Impact of complementary mistletoe extract treatment on quality of life in breast, ovarian and non-small cell lung cancer patients. A prospective randomized controlled clinical trial. Anticancer Res 2004;24: Tröger W, Jezdic S, Zdrale Z, et al. Quality of life and neutropenia in patients with early stage breast cancer: A randomized pilot study comparing additional treatment with mistletoe extract to chemotherapy alone. Breast Cancer: Basic and Clinical Research 2009;3: Bussing A, Troger W, Stumpf C, et al. Local reactions to treatments with Viscum album L. extracts and their association with T-lymphocyte subsets and quality of life. Anticancer Res 2008;28: Bussing A, Azhari T, Ostendorp H, et al. Viscum album L. extracts reduce sister chromatid exchanges in cultured peripheral blood mononuclear cells. Eur J Cancer 1994;30A: Bussing A, Regnery A, Schweizer K. Effects of Viscum album L. on cyclophosphamide-treated peripheral blood mononuclear cells in vitro: sister chromatid exchanges and activation/proliferation marker expression. Cancer Lett 1995;94: Kröz M, Linke J, Gutenbrunner C, et al. Cancer Fatigue, Disturbed Rest/Activity Regulation and Sleep Disturbances with Female Patients with Non Metastatic Breast cancer A Pilot Study. Phys Med Rehab Kuror 2010;20: Kröz M, Reif M, Bussing A, et al. Does self-regulation and autonomic regulation have an influence on survival in breast and colon carcinoma patients? Results of a prospective outcome study. Health and Quality of Life Outcomes 2011;9: Kroez M, Feder G, von Laue H, et al. Validation of a questionnaire measuring the regulation of autonomic function. BMC Complement Altern Med 2008;8: Guidline A. Mammakarzinome Komplementäre Therapie im Kontext von Integrativer Onkologie Hormontherapie nach Mammakarzinom und Alternativen Survivorship. Versin D ed. DKG Homepage: AGO e.v. (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie), 2011: Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Randomised and non-randomised prospective controlled cohort studies in matched-pair design for the long-term therapy of breast cancer patients with a mistletoe preparation (Iscador): a re-analysis. Eur J Med Res 2006;11: Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Prospective controlled cohort studies on long-term therapy of breast cancer patients with a mistletoe preparation (Iscador). Forsch Komplement Med (2006) 2006;13: Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Prospective controlled cohort studies on long-term therapy of ovairian cancer patients with mistletoe (Viscum album L.) extracts iscador. Arzneimittelforschung 2007;57: Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Randomized and nonrandomized prospective controlled cohort studies in matched pair design for the long-term therapy of corpus uteri cancer patients with a mistletoe preparation (Iscador). Eur J Med Res 2008;13: Grossarth-Maticek R, und R. Ziegler,. Kontrollierte Studien zur präventiven Mistel-Therapie bei Myomen, Endometriosen und Cervix Dysplasie. In: Scheer R, ed. Die Mistel in der Tumortherapie - Aktueller Stand der Forschung und klinische Anwendugn. Essen: KVC Verlag, 2009: Douwes FR, Kalden M, Frank G, et al. Behandlung des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms. Deutsche Zeitschrift für Onkologie 1988;20: Douwes FR, Wolfrum DI, Migeod F. Ergebnisse einer prospektiv randomisierten Studie: Chemotherapie versus Chemotherapie plus Biological Response Modifier bei metastasierendem kolorektalen Karzinom. 1986;6: Khwaja TA, Dias CB, Pentecost S. Recent studies on the anticancer activities of mistletoe (Viscum album) and its alkaloids. Oncology 1986;1: Cazacu M, Oniu T, Lungoci C, et al. The influence of isorel on the advanced colorectal cancer. Cancer Biother Radiopharm 2003;18: Grossarth-Maticek R, Kiene H, Baumgartner SM, et al. Use of Iscador, an extract of European mistletoe (Viscum album), in cancer treatment: prospective nonrandomized and randomized matched-pair studies nested within a cohort study. Altern Ther Health Med 2001;7:57-66, 68-72, 74-6 passim. 27. Friedel WE, Matthes H, Bock PR. Fermented europaen mistletoe (Viscum album L.) extract in supportive care in patients with primary non-metastatic colorectal cancer. In: Scheer R, Alban S, Becker H, Holzgrabe U, Kemper FH, Kreis W, Matthes H, Schilcher H, eds. Die Mistel in der Tumortherapie 2. Essen: KVC Verlag, 2009: Friedel WE, Matthes H, Bock PR, et al. Systematic Evaluation of the Clinical Effects of Supportive Mistletoe Treatment within Chemo- and/or Radiotherapy Protocols and Long-Term Mistletoe Application in Nonmetastatic Colorectal Carcinoma: Multicenter, Controlled, Observational Cohort Study. J Soc Integr Oncol 2009;7: Schad F, Kästner A, Matthes B, et al. Health service research study with cohort design measuring survival of colorectal cancer (CRC) patients treated with and without Viscum album L. 1st European Congress for Integrative medicine. The future of comprehensive patient care.. European Journal of Integrative medicine 2008;1:S Bock P, Hanisch J, Friedel W, et al. Treatment with a fermented mistletoe (VISCUM ALBUM L.) extract as part of long-term supportive care in patients with primary non-metastatic colorectal carcinoma. Phytomedicine 2007;14: Matthes H. Onkologische Misteltherapie (Viscum album l.) aus klinisch-anthroposophischer Sicht. In: Scheer R, Bauer R, Becker H, Berg PA, Fintelmann V, eds. Die Mistel in der Tumortherapie; Grundlagenforschung und Klinik. Volume 1. Essen: KVC Verlag, 2001: Kroez M, Broder von Laue H, Zerm R, et al. [Reduction of endogenous regulation in internal medicine patients]. Forsch Komplementarmed Klass Naturheilkd 2005;12: Grossarth-Maticek R. Selbstregulation, Autonomie und Gesundheit: de Gruyter, Matthes H, Friedel WE, Bock PR, et al. Molecular mistletoe therapy: friend or foe in established anti-tumor protocols? A multicenter, controlled, retrospective pharmaco-epidemiological study in pancreas cancer. Curr Mol Med 2010;10: Troger W, Zdrale Z, Tisma N, et al. Additional Therapy with a Mistletoe Product during Adjuvant Chemotherapy of Breast Cancer Patients Improves Quality of Life: An Open Randomized Clinical Pilot Trial. Evid Based Complement Alternat Med 2014;2014: Matthes H, Buchwald D, Kröz M, et al. Integrative Therapiemöglichkeiten des inoperablen Pankreaskarzinoms - eine Übersicht. DZO 2008;40: Schad F, Axtner J, Buchwald D, et al. Intratumoral mistletoe (Viscum album L.) therapy in patients with unresectable pancreas carcinoma a retrospective analysis. Integrative Cancer Therapies Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011;364: Salzer G. [Adjuvant mistletoe therapy in cancer. Experiences at the Ludwig-Boltzmann Institute for Clinical Oncology]. ZFA Stuttgart 1981;57: Salzer G, Havelec L. Adjuvante Iscador-Behandlung nach operiertem Magenkarzinom. Ergebnisse einer randomisierten Studie. Krebsgeschehen 1983;15: Kim KC, Yook JH, Eisenbraun J, et al. Quality of life, immunomodulation and safety of adjuvant mistletoe treatment in patients with gastric carcinoma - a randomized, controlled pilot study. BMC Complement Altern Med 2012;12: Grah C. Immunmodulatorische Wirkung von Misteltherapie (Viscum album L. Extrakten) beim Lungenkarzinom. Atemwegs- und Lungenkrankheiten 2014;40: Gaubatz E. Die Lebenserwartung der Patienten mit reseziertem Bronchialkarzinom nach postoperativer cytostatischer Nachbehandlung mit Trenimon, Cealysin und Viscum album. Pneumologie 1973;148: Salzer G, Havelec L. Rezidivprophylaxe bei operierten Bronchuskarzinom mit dem Mistelpräparat Iscador - Ergebnisse eines klinischen Versuchs aus den Jahren Onkologie 1978;1: Salzer G, Danmayr E, Wutzlhofer F, et al. Adjuvante Iscador-Behandlung operierter nicht kleinzelliger Bronchialkarzinome. Onkologie 1991;23: Dold U, Edler L, Mäurer HC, et al. Krebszusatztherapie beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom. Stuttgart: Thieme, Bar-Sela G, Wollner M, Hammer L, et al. Mistletoe as complementary treatment in patients with advanced non-small-cell lung cancer treated with carboplatinbased combinations: a randomised phase II study. Eur J Cancer 2013;49: Grah C, Matthes B. Fall-Kontrollanalyse zur intraläsionalen Viscum-Therapie bei endobronchial erreichbarem Bronchialcarcinom. In: Scheer R, Bauer R, Becker H, Fintelmann V, Kemper F, Schilcher H, eds. Fortschritte in der Misteltherapie. Essen: KVC Verlag, Steele ML, Axtner J, Happe A, et al. Adverse Drug Reactions and Expected Effects to Therapy with Subcutaneous Mistletoe Extracts (Viscum album L.) in Cancer Patients. Evid Based Complement Alternat Med 2014;2014: Stumpf C, Rosenberger A, Rieger S, et al. [Mistletoe extracts in the therapy of malignant, hematological and lymphatic diseases--a monocentric, retrospective analysis over 16 years]. Forsch Komplementarmed Klass Naturheilkd 2000;7: Priv. Doz. Dr. Harald Matthes Ärztlicher Leiter/Ltd. Arzt Gastroenterologie/Onkologie Gemeinschaftskrankenhaus Havelhöhe ggmbh Kladower Damm Berlin hmatthes@havelhoehe.de