Kurzprotokoll. Studienleiter Prof.Dr.D.Hoelzer Tel: 069/ Klinikum der J.W.Goethe Universität Fax:069/

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1 Multizentrische Therapieoptimierungsstudie der akuten lymphatischen Leukämie bei Erwachsenen und Adoleszenten ab 18 Jahren (GMALL 07/2003) -Therapieoptimierung durch Evaluation der minimalen Resterkrankung Kurzprotokoll Studienleiter Prof.Dr.D.Hoelzer Tel: 069/ Klinikum der J.W.Goethe Universität Fax:069/ Med.Klinik II Theodor Stern Kai Frankfurt Studienzentrale Dr.N.Gökbuget Tel: 069/ Klinikum der J.W.Goethe Universität Fax: 069/ Med.Klinik II goekbuget@em.uni-frankfurt.de Theodor Stern Kai Frankfurt Ziele 1. Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) und des Gesamtüberlebens (ÜLZ) durch Verkürzung und Intensivierung der Induktionstherapie und neue Konsolidationszyklen Anwendung einer neuen Risikostratifizierung nach konventionellen Risikofaktoren (Standard-, Hoch- und Höchstrisiko- Gruppe) Anwendung einer neuen Risikostratifizierung nach bei Standard-Risiko- Patienten (-Niedrig-, -Hoch- und -Intermediär-Risiko) erweiterten, risikoadaptierten Einsatz von allogener Familienspender-, Fremdspender-, autologer und nicht myeloablativer Stammzelltransplantation 2. Prospektive Erfassung der minimalen Resterkrankung () zur Neudefinition der kompletten Remission i.s. einer molekularen Remission Bestimmung des -Verlaufs in Subgruppen der ALL Messung der Effektivität einzelner Therapieelemente (z.b. Konsolidation) Prüfung der prognostischen Bedeutung des -Status vor und nach SZT Anwendung einer -adaptierten Risikostratifikation zur - Identifikation von Patienten mit niedrigem Rezidivrisiko mit dem Ziel einer Therapieverkürzung von bisher 2 ½ Jahren auf 1 Jahr - frühen Identifikation von Patienten mit hohem Rezidivrisiko mit dem Ziel einer Therapieintensivierung (Stammzelltransplantation) 3. Prüfung der Durchführbarkeit und Wirksamkeit neuer Therapieelemente Induktionstherapie (verkürzt und intensiviert) Konsolidation I (neuer Zyklus mit HDMTX und HDAC) Konsolidation II (subgruppenspezifisch für B-/T-Linien-ALL bei Hoch-/ Höchstrisikopatienten) Allogene Fremdspender-SZT Allogene nicht myeloablative SZT Einschlußkriterien Ausschluß- Kriterien Akute lymphatische Leukämie (alle Subtypen außer reifer B-ALL) Alter 18-65* Jahre (*55-65 Jahre wenn biologisch jünger) Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten Schwerwiegende leukämiebedingte Komplikation oder Zweiterkrankungen Spätrezidiv einer kindlichen ALL Zytostatische Vorbehandlung Schwangerschaft Schwerwiegende psychiatrische Erkrankung oder andere Umstände, die ein Verständnis der Aufklärung bzw. die Kooperation des Patienten bei der Therapie nicht erwarten lassen Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, die mit der Studientherapie interferiert

2 Zentrale Diagnostik Studiendesign Morphologie und Zytochemie Immunphänotypisierung Zytogenetik Molekulargenetische Diagnostik Diagnostik der minimalen Resterkrankung () Alle Patienten erhalten zunächst eine einheitliche Induktionstherapie (Vorphase, Induktion I und II) und Konsolidation I mit Stammzellapherese (alle Standardrisiko-Patienten, Hoch- und Höchstrisiko-Patienten ohne KM-Spender). Bei Erreichen einer CR nach der Induktionstherapie erfolgt die Stratifikation I nach Risikofaktoren. Patienten mit B-Vorläufer-ALL und Expression von CD20 erhalten vor den ersten drei Chemotherapiezyklen (Induktion I, II und Konsolidation I) je eine Gabe Rituximab. Standardrisiko-Patienten erhalten bis Woche 49 alternierende Chemotherapiezyklen (HDMTX/, Reinduktion, HDMTX/, HDARAC, CYCLO/ ARAC, HDMTX/), begleitet von den unten aufgeführten -Kontrollen. Patienten mit B-Vorläufer-ALL und Expression von CD20 erhalten vor den Chemotherapiezyklen Kons.II bis Kons.V weitere 5 Gaben Rituximab. Am Ende des 1. Jahres findet die Stratifikation II nach statt. Bei Patienten mit -Niedrigrisiko wird die Therapie unter Fortsetzung der -Kontrollen beendet, bei -Hochrisiko intensiviert (Stammzell-transplantation, intensivierte Erhaltung). Patienten mit -Intermediärrisiko erhalten eine intensivierte Erhaltungstherapie. Hochrisiko-Patienten erhalten nach Konsolidation I eine allogene SZT (Familienoder Fremdspender). Patienten ohne Spender erhalten die nach Subtyp unterschiedliche Konsolidation II (T-Linien-ALL: CLAEG, B-Vorläufer ALL: IDA-FLAG ) und im Anschluß eine autologe SZT. Stratifikation I nach konventionellen Risikofaktoren -Verlaufsuntersuchungen Höchstrisiko-Patienten: Patienten dieser Gruppe mit Ph/BCR-ABL-positiver ALL sollten ab Beginn der Induktionsphase I mit Imatinib (Glivec) behandelt werden. I. Standardrisiko (SR): B-Vorläufer ALL - CR an Tag 26 (nach Induktion I) und - WBC < /µl - keine prob- bzw. t(4;11)/all1-af4 pos. ALL - keine t(9;22)/bcr-abl pos. ALL Thymische T-ALL II. Hochrisiko (HR): B-Vorläufer ALL - CR erst an Tag 46 (nach Induktion II) oder - WBC > /µl oder - pro B- bzw. t(4;11)/all1-af4 pos.all - keine t(9;22)/bcr-abl pos. ALL Early T oder Mature T-ALL III. Höchstrisiko (VHR): t(9;22)/bcr-abl pos. ALL Knochenmarkkontrollen und Versand für die zentrale -Bestimmung: Tag 1, 26, 46, 71; Woche 16, 22, 30, 52; danach 4-monatlich bis Woche 104

3 Studientherapie Einheitliche Vorphase, Induktionstherapie und Konsolidation I für alle Risikogruppen Vorphase Methotrexat 15 mg abs. i.th. 1 (Tag 1-5) Dexamethason 10 mg/m² p.o. (in 3 Gaben) 1-5 Cyclophosphamid 200 mg/m² c.i. (1 h) 3-5 Bei CD20+ B-Vorläufer-ALL: Rituximab 375 mg/m² an Tag 6 (Beginn der Chemotherapie Induktion I dann Tag 7) Bei Ph/BCR-ABL-positiver ALL: Befund muss während der Vorphase erstellt werden. Dann Gabe von Imatinib 600 mg parallel zu der Chemotherapie ab Beginn der Induktionsphase I durchgehend bis zur Stammzelltransplantation. Details zu Vorgehensweisen bei Toxizität sind dem Studienprotokoll zu entnehmen. Induktionsphase I Dexamethason 10 mg/m² p.o. (in 3 Gaben) Tag 6-7 und (Tag 6-20) Vincristin 2 mg abs. i.v. (Bolus) Tag 6, 13,20 ph/bcr-abl neg: Daunorubicin 45 mg/m² i.v. (15 min) Tag 6 + 7, > 55 Jahre 30 mg/m² ph/bcr-abl pos: kein Daunorubicin PEG-Asparaginase 2000 U/m² c.i. (2 h) Tag 20 > 55 Jahre 1000 U/m² Asparaginase-Aktivitätsmessung: Tag 21, 27, 34 G-CSF 5 µg/kg s.c. ab Tag 6 Therapiedurchführung bei initialer Granulopenie: n Bei Patienten mit initialer Granulozytenzahl < 500/µl ab Tag 1 Patienten mit initialer Granulozytopenie < 500/µl (bei Diagnose oder Tag 1-5): Bei CR/PR Tag 11: ggf. Verschiebung der Therapie ab Tag 11 (DNR,VCR,DEXA) bis Granulozyten > 500/µl (maximal 1 Woche) Bei Therapieversagen/Progredienz: Therapiefortsetzung Tag 11 Tag 26 (Einsendung ) Bei CD20+ B-Vorläufer-ALL: Rituximab 375 mg/m² am Tag vor Beginn von Induktion II Bei Ph/BCR-ABL-positiver ALL: durchgehende Gabe von Imatinib bis zur Stammzelltransplantation, auch in den Intervallen Asparaginase-Aktivitätsmessung: Tag 27, 34 Induktionsphase II Methotrexat 15 mg(abs.) i.th. Tag 28,35,42 (Tag 26-46) Cyclophosphamid 1000 mg/m² c.i. (1 Std.) Tag 26, 46 Cytarabin 75 mg/m² c.i. (1 Std.) Tag 28-31, 35-38, MP 60 mg/m² p.o. Tag G-CSF 5 µg/kg s.c. ab Tag 26 ZNS-Bestrahlung 24 Gy T-ALL mit MedTU Bei T-ALL-Patienten mit Mediastinal-Tumor erfolgt zu Beginn und am Ende der Induktionsphase II eine CT-Kontrolle. Bei Resttumor > 2 cm am Ende von Induktion II wird eine Mediastinalbestrahlung angeschlossen (s.strahlentherapieprotokoll) Tag 46 (Einsendung ) Bei CD20+ B-Vorläufer-ALL: Rituximab 375 mg/m² am Tag vor Beginn von Kons.I Bei Ph/BCR-ABL-positiver ALL: durchgehende Gabe von Imatinib bis zur Stammzelltransplantation, auch in den Intervallen Tag 71 (Einsendung ) Konsolidation I Dexamethason 10 mg/m² p.o. (in 3 Gaben) Tag 1-5 (Tag 71) Vindesin 3 mg/m² (max. 5 mg ) i.v. (Bolus) Tag 1 HD-Methotrexat 1.5 g/m² c.i. (24 Std.) Tag 1 VP16 (Etoposid) 250 mg/m² c.i. (1 Std.) Tag 4, 5 HD-Cytarabin 2 x 2 g/m² c.i. (12 stdl., 3 Std.) Tag 5 > 55 Jahre 2 x 1 g/m² G-CSF 5 µg/kg s.c. ab Tag 7 Triple-Prophylaxe s.u. i.th. Tag 12 Stammzellapherese alle SR-Patienten, alle HR/VHR-Patienten ohne Spender Risikostratifizierte Postremissionstherapie Standardrisiko: Konsolidation II, Reinduktion, Konsolidation III VI Stratifikation II nach Woche 16 (Einsendung ) Bei CD20+ B-Vorläufer-ALL: Rituximab 375 mg/m² am Tag vor Beginn von Kons.II PEG-Asparaginase: Bei Hypersensitivität oder "silent inactivation" ggf. Wechsel zu Erwinia-Asparaginase Details s. Kapitel Zytostatika, Punkt 2. Asparaginase HDMTX/ HD-Methotrexat 1,5 g/m² c.i. (24 Std.) Tag 1, 15 (Woche 16) PEG-Asparaginase 2000 U/m² c.i. (2 Std.) Tag 2, 16 > 55 Jahre 1000 U/m² Asparaginase-Aktivitätsmessung: Tag 3, 9, (16), 17, 23, 30 6-Mercaptopurin 60 mg/m² p.o. Tag 1-7, 15-21

4 Woche 22 (Einsendung ) Bei CD20+ B-Vorläufer-ALL: Rituximab 375 mg/m² am Tag vor Beginn von Reinduktion I Reinduktion I Prednisolon 3 x 20 mg/m² p.o. (3 Gaben) Tag 1-14 (Woche 22) Vindesin 3 mg/m² i.v. (Bolus) Tag 1, 7 Adriamycin 50 mg/m² i.v. (15 Min) Tag 1,7 Triple-Prophylaxe s.u. i.th. Tag 1, 15 Reinduktion II Cyclophosphamid 1000 mg/m² c.i. (1 Std.) Tag 15 Cytarabin 75 mg/m² c.i. (1 Std.) Tag 17-20, Thioguanin 60 mg/m² p.o. Tag Woche 30 (Einsendung ) Bei CD20+ B-Vorläufer-ALL: Rituximab 375 mg/m² am Tag vor Beginn von Kons. III HDMTX/ (Woche 30) s.o. Asparaginase-Aktivitätsmessung: Tag 3, 9, (16), 17, 23, 30 Bei CD20+ B-Vorläufer-ALL: Rituximab 375 mg/m² am Tag vor Beginn von Kons.IV HDARAC Cytarabin 1000 mg/m² c.i. (3 Std.) Tag 1, 3, 5 (Woche 36) Triple-Prophylaxe s.u. i.th. Tag 6 Woche 41 (Einsendung ) Bei CD20+ B-Vorläufer-ALL: Rituximab 375 mg/m² am Tag vor Beginn von Kons. V CYCLO/ARAC Cyclophosphamid 1000 mg/m² c.i. (1 Std.) Tag 1 (Woche 41) Cytarabin 500 mg/m² c.i. (24 Std.) Tag 1 Triple-Prophylaxe s.u. i.th. Tag 1 HDMTX/ (Woche 46) s.o. Asparaginase-Aktivitätsmessung: Tag 3, 9, (16), 17, 23, 30 Triple-Prophylaxe (Woche 52) s.u. i.th. Woche 52 (Einsendung ) Erhaltungstherapie Zwischen den Konsolidationsblöcken III-VI (nach Reinduktion) und nach Konsolidation VI bis zur Stratifikation II: Erhaltungstherapie mit 6-MP/MTX Triple-Prophylaxe Methotrexat 15 mg (abs) i.th. Cytarabin 40 mg (abs) i.th. Dexamethason 4 mg (abs) i.th. Stratifikation Nach -Status und Verlauf nach -Niedrigrisiko: Therapieende (Wo 16 und Wo 52) -Hochrisiko: Stammzelltransplantation oder intensivierte Erhaltungstherapie oder subgruppenspezifische Therapie im Rahmen von Begleitstudien -Intermediärrisiko: Intensivierte Erhaltungstherapie

5 Hoch und Höchstrisiko KM-Spender vorhanden Allogene Fremd- oder Familien SZT Kein KM-Spender Konsolidation II CLAEG (T-Linien ALL) bzw. IDA-FLAG (B-Vorläufer-ALL) Autologe SZT Woche 16 (Einsendung ) B-Vorläufer ALL: Idarubicin 10 mg/m² c.i. (15 Min) Tag 1, 3 IDA-FLAG > 55 Jahre 7 mg/m² (Woche 16) Fludarabin 30 mg/m² c.i. (1 Std.) Tag 1-5 Cytarabin 2 g/m² c.i. (2 Std.) Tag 1-5 G-CSF 5 µg/kg s.c. ab Tag 7 Triple-Prophylaxe s.o. i.th. Tag 1 T-Linien ALL: Cladribine 0,2 mg/kg c.i. (2 Std.) Std. 0 Tag 1-5 CLAEG VP16 60 mg/m² i.v., Std. 2 Tag 1-5 (Woche 16) Cytarabin 1.5 g/m² c.i. (90 min) Std. 6 Tag 1-5 G-CSF 5 µg/kg s.c. ab Tag 6 Triple-Prophylaxe s.o. i.th. Tag 1 Hoch- und Höchstrisiko-Patienten, bei denen nach Kons.II keine SZT durchgeführt werden kann, erhalten die weitere Chemotherapie nach dem Standardrisiko-Arm mit den entsprechenden -Kontrollen. Nach einem Jahr soll dann erneut über die SZT-Indikation entschieden werden. Multizentrische Therapiestudie der ALL des Erwachsenen 07/2003 Übersichtsplan Stratifikation I nach Risikofaktoren Stratifikation II nach Induktion V Phase I Phase II ZNS 24 Gy SR Kons. I SZ-Apherese HR VHR Kein Spender 6 MP T-LIN: CLAEG B-Lin: IDA-FLAG Reinduktion I Auto SZT II * HR HD- ARAC CYCLO ARAC 6 MP 6 MP 6MP/MTX 6MP/MTX 6MP/MTX 6MP/MTX Erhaltungstherapie mit 6MP/MTX zwischen * den Konsolidationsblöcken wenn durchführbar 6MP/MTX HR IMR SR SZT Experim.Tx Intens. Erhaltung Therapieende Spender Allo SZT i.th. MTX KM/ Diag. Tg.26 i.th. Dreifach-Prophylaxe (HR/VHR) Tg.46 Tg.71 Wo.16 Wo.22 Wo.30 Wo.41 Wo Wochen