Institut für Kreislaufforschung und Sportmedizin Molekulare und Zelluläre Sport Medizin. Perspektive Epigenomforschung im Leistungsport

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1 Perspektive Epigenomforschung im Leistungsport

2 Mechanistische Basis der Trainings-/Belastungsantwort Belastungs-/ Regenerationsstimulus e = f(x1.xi) Prädispositionsmatrix m = f(g,y,s,a,m,t,h,n,i,e..) Signal transduktion s = f(e,m, ) Mechano-bio-psycho Antwort a = f(s) Mechanische Stimuli Neuronale Stimuli Metabolische Stimuli Hormonelle Stimuli Organe, Gewebe, Zellen, Moleküle, Epigenom (E), Metabolismus Anpassungseffekt z = f(a) Modifiziert nach Toigo, Boutellier 2006

3 Sie machen das gleiche Training aber der Effekt ist unterschiedlich Sie haben Ihren Athleten verändert (Prädispositionsmatrix) Kurzzeit Trainingszyklus Langzeit Minuten bis Stunden Stunden bis Monate Monate bis Jahre

-5% -10% -15% 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 Training time per percent of

4 Muskelfasertyp - Veränderung Institut für Kreislaufforschung und Sportmedizin I IIA IIX Change of fiber typ I to muscle fiber distribution 20 % 15 % 10 % 5% 0% -5% -10% -15% Training time per percent of the fiber type I [min] 12 Wochen Radtraining Gehlert et al. Eur J Appl Physiol. 2011

Entwicklung von Calcineurin, Fasertyp I und IIa während 45 Trainingstagen 27d 80 70 60

50 % 0d 45d 40 30 20 10 0 40 % 30 % 20 % 10 % 0 % -10 H Belastungsgruppen H (High

5 Entwicklung von Calcineurin, Fasertyp I und IIa während 45 Trainingstagen 27d Mean; Box: Mean±SE; Whisker: Mean±SD Calcineurin % Typ I % Typ IIa 80 % 70 % 60 % 50 % 0d 45d % 30 % 20 % 10 % 0 % -10 H Belastungsgruppen H (High Load); L (Low Load) Wie geschieht es? Änderung des funktionellen Genoms (Epigenetik)? L -10 %

6 Saisonale Veränderungen wie können sie erklärt werden? Zahl PAX7 positiver Satellitenzellen in Muskelfasern 1,40 Nr of PAX7+ SC per muscle fiber 1,20 1,00 0,80 0,60 0,40 0,20 0,00 Feb 08 Oct 08 Feb 09 * Wie geschieht es? Änderung des funktionellen Genoms (Epigenetik)?

7 Regulatoren (Treg-Zellen) des Immunssystems Veränderungen bei Hochleistungssportlern T reg -Anteil an T 4 -Lymphozyten ,5 5 N=34 N=71 N= J J. Leistungssportler

8 Trainingslager 7 Tage Hockey National Team Institut für Kreislaufforschung und Sportmedizin p = Einfluss auf das Epigenom der hämatopoetischen Stammzellen?

9 Änderung des Epigenoms

Epigenom) Drei grundsätzliche Mechanismen der

10 Gene werden an- und abgeschaltet für unterschiedliche lange Zeit Agouti-Maus Epigenetik (funktionelles Genom / Epigenom) Drei grundsätzliche Mechanismen der epigenetischen Regulation Yan M S et al. J Appl Physiol 2010;109:

11 Expression von epigenetischen Regulatoren durch Training Mäuse 4 Wochen tägliches Training 1h/d, 10m/min mit 10 Steigung Fold Difference (ß 62/ß 116 Control) 100,00 ß 62 10,00 1,00 0,10 0,01 Ehmt2 Histonmethyltransferase Aurkc Histonphosphorylation Column RT Profiler PCR Array-PAMM-85A 3 2 Rps6ka5 Histonphosphorylation Prmt1 Histonmethyltransferase 1 ß 116 Control A B C Nek6 Histonphosphorylation D E F Row G H

12 Training Epigenetische Veränderung Muskelfasertyp Modifiziert von Potthoff et al. JCI 2007 Muskelfaserplastizität

13 Mechanismen der Histonmodifikation durch Krafttraining One bout of exercise time under tension 70s H3K4 15min 240min H4K8

14 Mechanismen von Histonmodifikationen im Skelettmuskel Belastungsabhängige Azetylierung in einzelnen Fasern Acetyl_H2B_K5 Acetyl_H3_K9

15 DNA-Methylierungsantwort auf ein Training als Maß für die Trainierbarkeit Voisin et al Acta Physiol

Muskelwachstum und Muskelplastizität MF SZ Welche

16 Epigenetische Kontrolle von Zellkernen (Nukleärer Domainen) und Satellitenzellen beeinflusst Muskelwachstum und Muskelplastizität MF SZ Welche Rolle Training spielt bleibt weitgehend zu beantworten

17 raining führt zu epigenetischen Veränderungen im Fettgewebe 6 Monate Training Rönn et al PLOS Genetics

18 NDUFB6 reguliert Mitochondrienfunktion Neben genetischen sind epigenetische Mechanismen für die Genregulation verantwortlich Änderung der Genexpression mit dem Alter Epigenetic: DNA methylation Ling et al. JCI 2007 Ling et al. 2007

Bedeutung für die Trainingsanpassung bei Athleten im

19 Im Alter könnte epigenetische Regulation eine wichtige Rolle für die Satelittenzellfunktion spielen Bedeutung für die Trainingsanpassung bei Athleten im Laufe der Karriere? Epigenetische Modulation? Saini et al. 2013

20 Zirkadiane Uhr als ein rhythmischer epigenetischer Programmierer Feng and Lazar Mol Cell. 2012

21 Epigenetisches Zellprofil erfassen Institut für Kreislaufforschung und Sportmedizin

22 Epigenetisches Zellprofil erfassen Institut für Kreislaufforschung und Sportmedizin Detektion mit PCR nach Zellisolation und Bisulfitbehandlung n Intervention collectiv tissue IG=230 CGI=153 CGII=34 6 month Homebased intervall training human PBMCs

23 Epigenetisches Zellprofil erfassen Institut für Kreislaufforschung und Sportmedizin Erhalt der Methylierung von inflammatorischen Genen Nakajima et al. 2011

24 Epigenetisches Zellprofil erfassen Institut für Kreislaufforschung und Sportmedizin Detektion mit PCR nach Zellisolation und Bisulfitbehandlung n intervention collectiv tissue 384 no Breast cancer patient PBMCs 24

25 Epigenetisches Zellprofil erfassen Institut für Kreislaufforschung und Sportmedizin Trainings induzierte NK-Zell-Aktivierung ist geregelt durch epigenetische Modifikation Zimmer, Bloch et al IJSM 1. NK-Zell Isolation mit MACS 2. H4K5 Azetylation durch Immunocytochemie und Densitometrie

26 Offene Frage: Wie können wir Epigenomanalysen im Leistungsport zur Diagnose und Steuerung nutzen?

27 Danke für die Aufmerksamkeit!

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