9.3.4 Porphyrine im Stuhl. geschützt transportiert und gelagert werden, da Porphyrine unter Lichteinwirkung zerfallen.

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1 9.3 Störungen des Porphyrinstoffwechsels 257 geschützt transportiert und gelagert werden, da Porphyrine unter Lichteinwirkung zerfallen. Referenzbereich Gesamtporphyrine: <120nmol/d(<100μg/d) Uroporphyrin: 4 29 nmol/d (3 24 μg/d) Heptacarboxyporphyrin: 0 4nmol/d(0 3μg/d) Pentacarboxyporphyrin: 0 6nmol/d(0 4μg/d) Koproporphyrin: nmol/d (14 78 μg/d) Koproporphyrinisomere: Isomer I: Isomer III: % % Bewertung Patienten mit klinisch manifesten akuten und chronischen hepatischen Porphyrien zeigen in der Regel eine erhöhte Gesamtporphyrinausscheidung von 3 20 μmol/d und können anhand eines jeweils charakteristischen Exkretionsprofils der unterschiedlichen Metaboliten klassifiziert werden (s. Abb. 9-4). Zur weiteren Aufschlüsselung der Porphyrinkonstellationen muss auf die Fachliteratur verwiesen werden (Doss u. Sieg 1998; Thomas 2005). Bei sekundären Koproporphyrinurien bewegt sich die Gesamtporphyrinausscheidung im Bereich von bis zu 0,45 μmol/d, kann aber auch bis zu 1,0 μmol/d betragen; dann sind häufig auch Uro- und Pentacarboxyporphyrin leicht erhöht. Eine Koproporphyrinurie mit vermehrtem Isomer-I-Anteil zeigt eine intrahepatische Cholestase an und wird außerdem auch bei hereditären Hyperbilirubinämien gefunden Porphyrine im Stuhl Die lipophilen Porphyrine, vor allem Protoporphyrin und teilweise Koproporphyrin, werden mit der Galle in den Darm ausgeschieden und können in den Fäzes nachgewiesen werden. Indikation zur Bestimmung Diagnose und Therapieüberwachung klinisch manifester Porphyrien Bestimmungsmethode DieStuhlprobewirdgefriergetrocknetundausgewogen. Seltene Störungen der Dünnschichtchromatographie durch rot fluoreszierende pflanzliche Chlorine können durch deren abweichendes Absorptionsverhalteur spektrophotometrisch erkannt werden. Weiteres siehe unter Abschnitt 9.3.3»Porphyrine im Urin«. Untersuchungsmaterial Stuhl (lichtgeschützt) Referenzbereich (bezogen auf 1 g Trockengewicht) Gesamtporphyrine: < 225 nmol/g (< 136 μg/g) Uroporphyrin: 1 4 nmol/g (1 3 μg/g) Isokoproporphyrin: 0nmol/g(0μg/g) Koproporphyrin: 5 37 nmol/g (3 24 μg/g) Protoporphyrin: nmol/g (12 85 μg/g) Koproporphyrinisomere: Koproporphyrin I: Koproporphyrin III: % % Bewertung Die Untersuchung der Stuhlporphyrine ermöglicht in Verbindung mit der Urinanalytik die Erkennung und Differenzierung der Porphyria variegata und der hereditären Koproporphyrie (s. Abb. 9-4), die im akuten Syndrom mit einer auf zumeist weit über 0,6 μmol/g (> 0,5 mg/g) Trockengewicht gesteigerten fäkalen Porphyrinexkretion einhergehen(oft>2μmol/gbzw.>1,5mg/g).auchin der Latenzphase sind die Stuhlporphyrine zumeist leicht erhöht, mit einem vermehrten Isomer-III-Anteil des Koproporphyrins; hierdurch können Genträger der Porphyria variegata und der hereditären Koproporphyrie er-

2 258 9 Diagnostik bei Stoffwechselstörungen Porphyrinstoffwechselstörung Urin Stuhl Erythrozyten Porphyrinvorläufer Porphyrine Porphyrine Porphyrine ALS PBG erythropoetische kongenitale erythropoetische Porphyrie erythropoetische Protoporphyrie genetische akute primäre hepatische akute intermittierende Porphyrie hereditäre Koproporphyrie Porphyria variegata ALS-Dehydratase-Defekt-Porphyrie toxische chronische chronische hepatische Porphyrie toxisch bedingte chronische hepatische Porphyrie akute und chronische Bleivergiftung n n symptomatische Koproporphyrinurie sekundäre symptomatische Protoporphyrinämie Abb. 9-4 Systematik der Porphyrinstoffwechselstörungen mit den jeweils charakteristischen Exkretionsprofilen. ALS = - -Aminolävulinsäure; Hepta = Heptacarboxyporphyrin; Isokopro = Isokoproporphyrin; Kopro = Koproporphyrin; PBG = Porphobilinogen; Penta = Pentacarboxyporphyrin; Proto = Protoporphyrin; Uro = Uroporphyrin; Zn-Proto = Zink-Protoporphyrin. I, III = Isomer I, III; n = normal; = erhöht; =starkerhöht.

3 9.3 Störungen des Porphyrinstoffwechsels 259 kannt werden. Die erythropoetische Protoporphyrie ist ebenfalls durch eine stark erhöhte fäkale Porphyrinexkretion charakterisiert (Protoporphyrin, s. Abb. 9-4). Ein geringer bis mäßiger sekundärer Anstieg der fäkalen Protoporphyrinausscheidung wird häufig beobachtet, z.b. bei Tumoren im Abdominalbereich, bei intestinalen Blutungen und bei Lebererkrankungen Erythrozytenporphyrine Das freie Protoporphyrin ist typischerweise bei der erythropoetischen Protoporphyrie stark erhöht (bis zum 30-Fachen des oberen Referenzwertes von nmol/l Erythrozyten). Dagegen findet sich bei der Bleivergiftung ein leichter bis mäßiger Anstieg des Protoporphyrins (bis zum 40-Fachen des oberen Referenzwertes von 150 nmol/l Blut), das hier allerdings als Zinkchelat vorliegt. Recht häufig treten sekundäre Protoporphyrinämien auf, z.b. bei Eisenmangel, hämolytischen Syndromen und Hämoglobinopathien, für die eine leichte, gelegentlich auch eine mäßige Erhöhung des Zink- Protoporphyrins charakteristisch ist. Die Bestimmung der Erythrozytenporphyrine ist in der Regel Speziallaboratorien vorbehalten Enzyme der Porphyrinbiosynthese Relativ gut durchführbar ist die Aktivitätsmessung bei den drei auch noch in reifen Erythrozyten vorhandenen, nichtmitochondrialen Enzymen. Die Bestimmung ist in der Regel Speziallaboratorien vorbehalten. ı -Aminolävulinsäure-Dehydratase Die Aktivität der - -Aminolävulinsäure-Dehydratase (ALS-D; syn.: Porphobilinogen-Synthase) in Erythrozyten ist bei der homozygoten ALS-D-Defekt-Porphyrie auf < 5 % der Aktivität eines gesunden Kontrollkollektivs herabgesetzt, heterozygote Genträger weisen einen Aktivitätsverlust von etwa 50 % auf. Wertvolle Hilfe leistet die ALS-D-Bestimmung auch zum Nachweis einer Bleiintoxikation, die eine Enzyminhibition von > 90 % bewirken kann; im Gegensatz zum hereditären Defekt lässt sich die ALS-D-Aktivität hier durch Zink und Thiole reaktivieren. Auch Alkoholaufnahme kann eine etwa 50%ige, reversible Hemmung der ALS-D verursachen. Porphobilinogen-Desaminase Die Aktivität der Porphobilinogen-Desaminase (PBG-D; syn.: Uroporphyrinogen-I-Synthase) ist bei der akuten intermittierenden Porphyrie um ca. 50 % vermindert. Ihre Bestimmung kann zur Diagnosesicherung dieser Porphyrie herangezogen werden und ist besonders hilfreich zur Erkennung von Genträgern im Rahmen von Familienuntersuchungen. Allerdings findet sich in bis zu 15 % der Fälle ein Gendefekt, der auf nichterythrozytäre Zellen beschränkt ist und daher in Erythrozyteicht nachgewiesen werden kann. Das akute klinische Porphyriesyndrom lässt sich keinesfalls anhand des (lebenslang bestehenden) Enzymdefekts, sondern anhand der pathologischen Metabolitenexkretioachweisen. Uroporphyrinogen-Decarboxylase Eine reduzierte Aktivität der Uroporphyrinogen-Decarboxylase (Uro-D) von ca. 50 % in Erythrozyten weist auf die hereditäre Form der chronischen hepatischen Porphyrie hin und wird bei etwa der Hälfte aller Patienten mit dieser Erkrankung gefunden. Auch Genträger dieses Defekts ohne klinische Symptome können erkannt werden, sofern der Gendefekt Leber und Erythrozyten betrifft (Typ II der chronischen hepatischen Porphyrie) und nicht auf die Leber beschränkt ist (Typ III).

4 260 9 Diagnostik bei Stoffwechselstörungen Molekulargenetische Untersuchungen Die molekulargenetische Diagnostik der Porphyrien wird durch die Vielfalt der zugrunde liegenden Mutationen und Polymorphismen erschwert. So sind z.b. bei der akuten intermittierenden Porphyrie inzwischen mindestens 196 verschiedene Mutationen innerhalb des Porphobilinogen-Desaminase-Gens bekannt (Kauppinen u. zu Fraunberg 2002), und mehr als 80 im Gen der Protoporphyrinogen-Oxidase bei der Porphyria variegata (Christiansen 2001). Bei der seltenen - -Aminolävulinsäure- Dehydratase-Defekt-Porphyrie (Doss-Porphyrie) sind bislang acht porphyrieassoziierte Mutationen beschrieben (Jaffe u. Stith 2007). Besonders im Zusammenhang mit den akuten hepatischen Porphyrien kommt der genetischen Diagnostik eine große Bedeutung zu. Sie ermöglicht hier die Erkennung von Genträgern noch bevor eine klinische Manifestation aufgetreten ist. Somit kann in diesen Fällen eine frühzeitige Porphyrie-Prophylaxe stattfinden. Nicht betroffenen Familienmitgliedern bleibt die Sorge, ein potenzieller Porphyrie- Genträger zu sein und die Mutation weiterzuvererben, durch die molekulargenetische Untersuchung erspart. Bei der Vielzahl möglicher Mutationen ist die Suche nach dem individuell in einer betroffenen Familie vorliegenden Gendefekt allerdings sehr aufwändig Pathophysiologie Unter physiologischen Bedingungen stellt die Porphyrinsynthesekette eine ausreichende Hämproduktionsicher, auch in Situationen eines erhöhten Bedarfs, z.b. wenn Arzneimittel oder Fremdchemikalien metabolisiert werden müssen. Die Regulation der Hämbiosynthese in der Leber erfolgt über das erste Enzym der Synthesekette, die - -Aminolävulinsäure-(ALS-)Synthase, deren Aktivität eine Schrittmacherfunktion für alle nachgeschalteten Enzyme zukommt. Das Ausmaß der hepatischen ALS- Synthaseaktivität wird in Form einer negativen Rückkopplung durch das Endprodukt Häm gesteuert. Auch Glucose supprimiert die ALS- Synthase in der Leber. Die akuten hepatischen Porphyrien sind in erster Linie Dysregulationskrankheiten. Die Endprodukthemmung durch Häm ist bei diesen Erkrankungen labilisiert, sodass durch Einwirken zusätzlicher Faktoren die Regulationskontrolle vollständig aus dem Gleichgewicht gebracht werden kann. Hieraus resultiert pathobiochemisch eine exzessive Aktivitätssteigerung der hepatischen ALS-Synthase mit dem Anfluten aller Folgeprodukte, Porphyrinvorläufer (ALS, Porphobilinogen) wie Porphyrine der Hämsynthese. Dabei wird der hereditäre Enzymdefekt durch ein erhöhtes Substratangebot metabolisch überspielt, sodass es auch zur erhöhten Porphyrinausscheidung kommt. Die chronischen hepatischen Porphyrien sind dagegen vorwiegend Speicherkrankheiten. Die erbliche oder toxisch induzierte Aktivitätsverminderung der Uroporphyrinogen-Decarboxylase in der Leber bewirkt eine Decarboxylierungsstörung mit Akkumulation der höher carboxylierten Porphyrine, besonders Uround Heptacarboxyporphyrin. Deren Ablagerung erfolgt primär in der Leber, aber auch in anderen Geweben, wobei sich an der Haut die charakteristische Photodermatose ausbildet. Die erythropoetischen Porphyrien können gleichfalls als Speicherkrankheiten von Porphyrinen (kongenitale erythropoetische Porphyrie: Porphyrine der Isomerenreihe I; erythropoetische Protoporphyrie: Protoporphyrin) charakterisiert werden.

5 9.3 Störungen des Porphyrinstoffwechsels Klinik und Krankheitsbilder Die primären Störungen des Porphyrinstoffwechsels beruhen auf genetisch determinierten oder toxisch bedingten Aktivitätsverlusten bestimmter Hämbiosyntheseenzyme (Abb. 9-3), die daraus resultierendenerkrankungenwerdenporphyrien genannt. Jede dieser Erkrankungen ist durch ein typisches Muster an überschüssig gebildeten Metaboliten des Porphyrinstoffwechsels (Abb. 9-4) charakterisiert. Die genetischen Störungen sind durch unterschiedliche Genmutationen jeweils eines Hämbiosyntheseenzyms verursacht, die zumeist autosomal dominant vererbt werden. Lediglich die - -Aminolävulinsäure-Dehydratase-Defekt-Porphyrie sowie die kongenitale erythropoetische Porphyrie zeigen einen autosomal rezessiven Erbgang, d.h., sie manifestieren sich nur im homozygoten Zustand und sind entsprechend selten. Die Einteilung der Porphyrien (Abb. 9-4) erfolgt nach der Lokalisation der Hauptschädigung in hepatische und erythropoetische Formen. Die vier akuten hepatischen Porphyrien akute intermittierende Porphyrie, hereditäre Koproporphyrie, Porphyria variegata und - -Aminolävulinsäure-Dehydratase-Defekt-Porphyrie (syn.: Doss-Porphyrie, Porphobilinogen-Synthase-Defekt-Porphyrie) zeigen typischerweise einen phasenhaften Verlauf: Der Gendefekt ist lebenslang nachweisbar, bewirkt für sich genommen jedoch noch keine Krankheitszeichen. Erst durch zusätzliche Faktoren (z.b. Alkohol, Stress, Hunger sowie bestimmte»porphyrinogen«wirkende Medikamente wie Diazepam, Phenazon, Metamizol, halogenierte Inhalationsnarkotika, Östrogene und viele andere; s.»rote Liste: Arzneistoffe bei akuten hepatischen Porphyrien«, jährliche Aktualisierung) findet der Übergang in eine Latenzphase statt, in der noch keine klinischen Symptome, aber erhöhte Metabolitenausscheidungen im Urin (Porphyrinvorläufer - -Aminolävulinsäure und Porphobilinogen sowie Porphyrine) und zum Teil auch im Stuhl (Porphyrine) nachweisbar sind. Bei fortbestehendem Einfluss der Manifestationsfaktoren entgleist die Porphyrinsynthese, die erhöhten Metabolitenspiegel steigen weiter an, und das akute Porphyriesyndrom, das vootfallmedizinischer Relevanz ist, resultiert: Es treten abdominale, kolikartige Schmerzen auf, oft mit Übelkeit und Obstipation, begleitet von unterschiedlich ausgeprägten neurologischen Symptomen (Parästhesien im Bereich der Extremitäten, periphere Lähmungen, die zur Tetraparese und Lähmung der Atemmuskulatur fortschreiten können; auch Krampfanfälle sowie psychische Veränderungenwerdenbeobachtet).TypischisteineTachykardie, oft in Verbindung mit einer Hypertonie. Hereditäre Koproporphyrie und Porphyria variegata können zusätzlich eine Photodermatose verursachen. Mit Beginn der Remissionsphase sinken Porphyrinsynthese und Metabolitenexkretion ab und erreicheach einigen Wochen bis Monateormale oder nur noch geringfügig erhöhte Werte. Die Diagnose einer akuten hepatischen Porphyrie gelingt am bestenwährenddesakutenklinischensyndroms; es ist daher wichtig, die Proben (zumeist Urin) zu gewinnen, solange die akuten fraglichen Porphyriesymptome bestehen. Eine Bleivergiftung kann ähnliche pathobiochemischelaborbefundeundklinischesymptome aufweisen wie eine akute hepatische Porphyrie. Leitsymptom der chronischen hepatischen Porphyrie (syn.: Porphyria cutanea tarda) ist eine Photodermatose, zusätzlich besteht zumeist ein Leberschaden (Fettleber, Hepatitis, Fibrose, Siderose etc.). Etwa 50 % der Fälle beruhen auf einem erblichen Enzymdefekt. Auch diese Porphyrie wird erst durch Manifestationsfaktoren (Alkohol, Östrogene, Hämodialyse, bestimmte halogenierte Kohlenwasserstoffe) ausgelöst und verläuft ebenfalls über verschiedene pathobiochemisch erkennbare Latenzphasen bis zur klinischen Manifestation.

6 262 9 Diagnostik bei Stoffwechselstörungen DiechronischehepatischePorphyriekannauch toxisch verursacht werden, z. B. durch Hexachlorbenzol, polyhalogenierte Biphenyle oder Dioxine. Die erythropoetische (erythrohepatische) Protoporphyrie führt gleichfalls zu einer dermalen Photosensibilität; zusätzlich entwickelt sich bei etwa einem Viertel der Patienten eine Leberschädigung, die dann durch eine pathologische Koproporphyrinurie mit erhöhtem Isomer-I-Anteil signalisiert wird. Eine sehr schwere Photodermatose findet sich bei der kongenitalen erythropoetischen Porphyrie (syn.: Günther-Krankheit) in Verbindung mit einer hämolytischen Anämie, Splenomegalie und häufig auch einer Hepatomegalie. Hiervon abzugrenzen sind sekundäre Porphyrinstoffwechselstörungen (s. Abb. 9-4). Diese haben keinen eigenständigen Krankheitswert. Es handelt sich hierbei lediglich um die Mitreaktion des Porphyrinstoffwechsels bei verschiedenen Grundkrankheiten (z. B. alkoholbedingte Lebererkrankungen, verschiedene Anämien und Leukämien, Malignome besonders der Leber, Gallenwege und des Pankreas, Intoxikationen durch Alkohol, Schwermetalle, Fremdchemikalien) und auch als Arzneimittelnebenwirkungen. Diese sekundären Störungen sind wesentlich häufiger als Porphyrien und dürfen nicht mit diesen verwechselt werden:»porphyrinurie«heißt keinesfalls automatisch»porphyrie«! Literatur Literatur zu Kapitel 9.1 Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med 1998; 15: American Diabetes Association. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2006; 29: Cefalu WT, Bell-Farrow AD, Petty M, Izlar C, Smith JA. Clinical validation of a second-generation fructosamine assay. Clin Chem 1991; 37: Goodall I: HbA1c standardisation destination globalifccstandardisation.how,why,whereand when a tortuous pathway from kit manufacturers, via inter-laboratory lyophilized and whole blood comparisons to designated national comparison schemes. Clin Biochem Rev 2005; 26: John WG. Haemoglobin A1c: analysis and standardisation. Clin Chem Lab 2003; Med 41: KlenkDC,HermansonGT,KrohnRI,FujimotoEK, MalliaAK,SmithPK,EnglandJD,Wiedmeyer HM, Little RR, Goldstein DE. Determination of glycosylated hemoglobin by affinity chromatography: comparison with colorimetric and ionexchange methods, and effects of common interferences. Clin Chem 1982; 28: Menard L, Dempsey ME, Blankstein LA, Aleyassine H, Wacks M, Soeldner JS. Quantitative determination of glycosylated hemoglobin A1 by agar gel electrophoresis. Clin Chem 1980; 26: Steffes M, Cleary P, Goldstein D, Little R, Wiedmeyer HM,RohlfingC,EnglandJ,BucksaJ,NowickiM. Hemoglobin A1c measurements over nearly two decades: sustaining comparable values throughout the Diabetes Control and Complications Trial and the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications study. Clin Chem 2005; 51: The Diabetes Control And Complications Trial Group. The effect of intensive treatment of diabetesonthedevelopmentandprogressionoflongterm complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993; 329: Winterhalter KH. Determination of glycosylated hemoglobins. Methods Enzymol 1981; 76: Literatur zum Exkurs»Schnellmethoden zur Analyse der Blutglucose«Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G, MeerssemanW,WoutersPJ,MilantsI,VanWijngaerdenE, Bobbaers H, Bouillon R. Intensive insulin therapy in the medical ICU. N Engl J Med 2006; 354(5): Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Bruyninckx F, Schetz M, Vlasselaers D, Ferdinande P, Lauwers P, Bouillon R. Intensive insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med 2001; 345(19):