Prophylaxe und Therapie der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose Prophylaxis and Treatment of Glucocorticoid-induced Osteoporosis

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1 Prophylaxe und Therapie der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose Prophylaxis and Treatment of Glucocorticoid-induced Osteoporosis Autoren Peter Oelzner 1, Gunter Wolf 2 Institute 1 Funktionsbereich Rheumatologie und Osteologie der Klinik für Innere Medizin III 2 Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Jena Schlüsselwörter Glukokortikoid-induzierte Osteoporose, Pathophysiologie, Prophylaxe, medikamentöse Therapie Key words Glucocorticoid-induced osteoporosis, pathophysiology, prophylaxis, drug therapy Bibliografie DOI Rheumatol 2017; 42: Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN X Korrespondenzadresse Prof. Peter Oelzner Funktionsbereich Rheumatologie und Osteologie Klinik für Innere Medizin III Universitätsklinikum Jena Erlanger Allee Jena Tel.: + 49/3641/ , Fax: + 49/3641/ Peter.Oelzner@med.uni-jena.de Zusammenfassung Die Glukokortikoid-induzierte Osteoporose (GK-OP) ist eine der häufigsten Formen der Osteoporose. Epidemiologischen Untersuchungen zufolge nehmen 0,5 0,9 % der Bevölkerung Glukokortikoide (GK) ein, bei den über 50-jährigen liegt diese Zahl bei ca. 3 %. Das Frakturrisiko ist unter chronischer GK- Therapie auf das Doppelte erhöht und liegt auf Grund der bevorzugten Wirkung von GK auf den trabekulären Knochen für Wirbelkörperfrakturen noch höher. Pathogenetisch liegt der GK-OP eine Verminderung von Knochenmasse und qualität zugrunde, welche aus suppressiven Effekten von GK auf die Zahl und Funktion von Osteoblasten und Osteocyten und einer Steigerung der Knochenresorption resultiert. Systemische Effekte welche zu Sarkopenie mit erhöhtem Sturzrisiko, hormonellen Veränderungen und negativer Kalziumbilanz führen, können die ungünstigen Wirkungen von GK auf den Knochen weiter amplifizieren. Eine Osteoporose-Basisdiagnostik inklusive Osteodensitometrie sollte immer dann erfolgen, wenn mit einer GK-Therapie von mindestens 2,5 mg/d Prednisolonäquivalent über mehr als 3 Monate zu rechnen ist. Das Frakturrisiko ist bereits nach 3 Monaten GK-Therapie erhöht. Daher ist eine frühzeitige Intervention zur Hemmung des GK-induzierten Knochenmasseverlustes angezeigt. Die Leitlinien des Dachverbandes osteologischer Gesellschaften (DVO) liefern die Grundlage für eine am kalkulierten Frakturrisiko orientierte Prophylaxe und Therapie der GK-OP. Zu den allgemeinen Maßnahmen zählen Sturzprävention und Verbesserung von Muskelmasse und Koordination ebenso wie eine ausreichende Versorgung mit Kalzium und Vitamin D. Die Indikationsstellung für eine über diese Maßnahmen hinausgehende spezifische medikamentöse Therapie basiert auf dem individuellen Frakturrisiko, welches entscheidend durch GK-Dosis und Dauer der Therapie, Alter, Geschlecht und weitere Risikofaktoren einschließlich der mit GK behandelten Grunderkrankung bestimmt wird. Für die Umsetzung der Empfehlungen ist insbesondere im prophylaktischen Ansatz eine Kalkulation der geplanten GK-Dauer und Dosis essentiell. In diesem Zusammenhang bieten die Leitlinien zur Therapie der verschiedenen entzündlich rheumatischen Erkrankungen eine wichtige Orientierungshilfe. Bei GK-Dosen von 7,5 PubMed mg/d Prednisolonäquivalent über mehr als 3 Monate ist eine spezifische medikamentöse Therapie bei einem T-Score von < 1,5 bzw. beim Vorliegen einer niedrigtraumatischen Wirbelkörperfraktur oder multipler peripherer Frakturen indiziert. GK-Dosen zwischen 2,5 und 7,5 mg/d bedingen eine Absenkung der durch Alter, Geschlecht und weitere Risikofaktoren bestimmten Therapieschwelle. Eine Prävention des GK-induzierten Knochenmasseverlustes und von vertebralen Frakturen wurde sowohl für Bisphosphonate als auch für Teriparatid nachgewiesen.bisphosphonate eignen sich insbesondere zur Prävention, Teriparatid zur Behandlung der schweren Osteoporose mit prävalenten Frakturen. Entscheidend ist eine noch konsequentere Umsetzung der Empfehlungen zur Prophylaxe und Therapie der GK-OP. 233

2 Abstract Einleitung Eine Therapie mit Glukokortikoiden (GK) zählt zu den häufigsten Ursachen der Osteoporose [1]. In der Pathogenese der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose (GK-OP) sind nicht nur direkte Effekte der GK auf den Knochen von Bedeutung, vielmehr liegt der Osteoporose bei GK-behandelten Patienten ein komplexes Ursachengefüge zugrunde in dem auch die Einflüsse der chronischen Inflammation auf den Knochen sowie weitere Faktoren wie z. B. Menopause und Alter berücksichtigt werden müssen. Obwohl durch die Entwicklung neuer immunsuppressiver Medikamente, insbesondere der Biologika und deren Einführung in die Therapie von autoimmunen und autoinflammatorischen Erkrankungen aus den Fachgebieten der Inneren Medizin, aber auch der Dermatologie und Neurologie neue Glukokortikoid-sparende Therapiestrategien entwickelt wurden, bleiben Glukokortikoide (GK) nach wie vor ein unverzichtbarer Bestandteil der Therapie entzündlicher, nicht-infektiöser Erkrankungen. Insbesondere die langfristige Therapie mit GK ist mit einem erhöhten Risiko nicht nur für Osteoporose und Frakturen sondern auch für Infektionen, kardiovaskuläre Komorbidität, opthalmologische Komplikationen u. a. verbunden. Das Risiko für GK-Nebenwirkungen steigt mit der Therapiedauer und der täglichen Dosis. Andererseits läßt sich keine GK-Dosis festlegen, deren Einsatz ohne Risiko bleibt. Dem Einsatz von GK muss daher grundsätzlich eine sorgfältige Indikationsstellung unter kritischer Beleuchtung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses vorausgehen. Dabei muss berücksichtigt werden, dass zumindest kurzfristig der Einsatz von GK hinsichtlich des Knochenmetabolismus und des kardiovaskulären Risikos protektiv sei kann, da durch die Behandlung mit GK ungünstige Einflüsse der hohen entzündlichen Aktivität auf Knochen und Gefässe supprimiert werden [2]. Im Rahmen der Indikationsstellung für eine GK-Therapie ist es wichtig, zu unterscheiden, ob eine Erkrankung bzw. eine Organmanifestation derselben vorliegt, welche GK-pflich- Glucocorticoid-induced osteoporosis (GC-OP) is one of the most frequent forms of osteoporosis. Based on epidemiological investigations, % of the community population use oral glucocorticoids (GC); in persons aged 50 or more, the number of GC users is about 3 %. The fracture risk is increased twofold in patients with chronic GC treatment and is even higher for vertebral fractures because GCs predominantly affect trabecular bone. The pathogenetic origin of GC-OP is a loss of bone mass and quality resulting from the suppressive effects of GC on the number and function of osteoblasts and osteocytes and an increase in bone resorption. Systemic effects inducing sarcopenia with an increased risk of falls, hormonal changes and a negative calcium balance may further amplify the unfavourable effects of GCs on bone. Basic diagnostic evaluation for osteoporosis including osteodensitometry is indicated when GC treatment with a minimum daily dose of 2.5 mg/d prednisolone equivalent is planned for more than 3 months. The fracture risk is already increased in the first 3 months of GC treatment. Therefore an early intervention to prevent GC-induced loss of bone mass is necessary. The guidelines given by the umbrella organisation of the German osteology societies provide the foundation for prophylaxis and treatment of GC-OP based on the calculated fracture risk. General measures include the prevention of falls and improvement of muscle mass and coordination as well as a sufficient supply of calcium and vitamin D. The indication for specific drug treatment exceeding these basic measures depends on the individual fracture risk, which is determined by daily GC dose, duration of GC treatment, age, gender and other risk factors including the underlying disease that is treated with GC. For the implementation of the recommendations, particularly in the prophylactic approach, the calculation of the duration and dose of planned GC treatment is essential. In this context the guidelines for treatment of the different inflammatory rheumatic diseases provide crucial orientation. Treatment with GC doses of 7.5 mg/d prednisolone equivalent for more than 3 months requires specific drug treatment if T scores are < 1.5 or if low-traumatic vertebral fractures or multiple peripheral fractures are present. GC doses between 2.5 und 7.5 mg/d require a lowering of the treatment threshold, which is determined by age, gender and other risk factors. A prevention of GC-induced loss of bone mass and vertebral fractures has been shown for bisphosphonates and teriparatide. Bisphosphonates are particularly suitable for prevention, while teriparatide is useful for the treatment of severe osteoporosis with prevalent fractures. A more consistent implementation of the recommendations for prophylaxis and treatment of GC-OP is crucial. tig ist oder ob es sich in der vorliegenden Situation beim Einsatz von GK um eine potenzielle, jedoch nicht obligate Therapieoption handelt. Dabei müssen auch Komorbiditäten, welche das Risiko von GK- Nebenwirkungen erhöhen, wie z. B. vorbestehende Osteoporose und Diabetes mellitus, andererseits aber auch die durch die individuelle Situation des Patienten bestimmte Risiken einer GK-sparenden Immunsuppression bedacht werden. Ist die Entscheidung für eine GK-Therapie gefallen, müssen die initiale Dosierung festgelegt und das auch vom klinischen Verlauf abhängige Schema der Dosisreduktion und die ungefähre Therapiedauer kalkuliert werden. Dies ist insbesondere für die Prophylaxe und Therapie der GK-OP wichtig, da die DVO- Empfehlungen zur Prophylaxe und Therapie des GK-induzierten Knochenmasseverlustes ganz entscheidend auf Dauer und täglicher Dosis der GK-Therapie basieren. Prophylaxe und Therapie einer GK-OP sind grundsätzlich in das Behandlungskonzept des Patienten einzubeziehen, wenn die kalkulierte Dauer der GK-Therapie mindestens 3 Monate beträgt. Ist dies der Fall, muss anhand der Ergebnisse der Osteoporose-Basisdiagnostik einschließlich Osteodensitometrie festgelegt werden, ob allgemeine prophylaktische Maßnahmen zunächst ausreichend sind oder ob die Indikation für eine spezifische medikamentöse osteologische Therapie besteht. Diese Entscheidung ist nicht nur von Dosis und Dauer der GK-Therapie abhängig, sondern wird auch durch Grunderkrankung, Komorbiditäten, Alter und Geschlecht des Patienten determiniert. Ist eine spezifische medikamentöse Therapie indiziert, hängt die Entscheidung bezüglich des eingesetzten Medikamentes in erster Linie von eventuellen Kontraindikationen und vom Zulassungsstatus ab, wird jedoch auch durch prävalente osteoporotische Frakturen beeinflusst. Im Folgenden soll auf Aspekte der Epidemiologie, Pathogenese, Diagnostik, Prophylaxe und Therapie der GK-OP unter besonderer Berücksichtigung entzündlich-rheumatischer Erkrankungen und der DVO-Leitlinien eingegangen werden. 234

3 Epidemiologie der GK-induzierten Osteoporose Es wird davon ausgegangen, dass 0,5 0,9 % der Gesamt-Bevölkerung GK einnimmt. Bei Frauen ab dem 50. Lebensjahr steigt diese Zahl auf 2,7 % [1, 3 5]. Im Rahmen der Global Longitudinal Study of Osteoporosis in Women (GLOW), welche in 10 Ländern durchgeführt wurde, nahmen 4,6 % von postmenopausalen Frauen GK ein [6, 7]. Der mittels dualer X-ray-Absorptiometrie ermittelte Knochenmasseverlust kann unter GK-Therapie im ersten Jahr der Therapie 5 15 % betragen [8]. Für die Ableitung prophylaktischer Konsequenzen ist von großer Bedeutung, dass das Frakturrisiko bereits in den ersten 3 Monaten nach Therapieeinleitung ansteigt und relativ rasch nach Beendigung der GK-Therapie wieder sinkt [9]. Die Prävalenz von Frakturen bei Patienten unter Langzeit- GK-Therapie wird mit % angegeben [1]. Mit höherem Alter steigt insbesondere die Prävalenz vertebraler Frakturen unter GK- Therapie. Von 551 Patienten mit Langzeit-GK-Therapie hatten 37 % vertebrale Frakturen, 14 % 2 oder mehr asymptomatische vertebrale Frakturen. Die Prävalenz vertebraler Frakturen lag für Patienten mit einem Lebensalter von 70 Jahren bei 48 % und bei Patienten, welche jünger als 60 Jahre alt waren bei 30 % [10]. Pathogenese der GK-induzierten Osteoporose GK haben komplexe Effekte auf den Knochen. Prinzipiell sind indirekte, über systemische Wirkungen vermittelte von direkten Effekten zu unterscheiden, welche über Einflüsse von GK auf alle am Knochenumbau beteiligten Zellen (Osteoblasten, Osteocyten und Osteoklasten) und auf regulatorische Faktoren realisiert werden, die für Reifung und Funktion dieser Zellen von Bedeutung sind. In physiologischer Konzentration induzieren GK die Differenzierung von mesenchymalen Stammzellen zu Osteoblasten bei gleichzeitiger Hemmung der Differenzierung in Adipozyten und Chondrozyten. Diese Effekte werden vermittelt über eine Aktivierung des Wnt-Signalweges [11]. Ferner trägt dieser Signalweg zu einer vermehrten Knorpeldegradation durch Chondrozyten in der Phase der intramembranösen Ossifikation bei und erlaubt so die Formation von geordnet strukturiertem neuen Knochen. Zu den primär extraskelettalen Mechanismen der GK-OP zählen die Induktion einer negativen Kalziumbalance vermittelt durch Hemmung der intestinalen Kalziumabsorption und Steigerung der renalen Kalziumsekretion, die Suppression der Sekretion von Sexualhormonen (Östrogene und Testosteron) und Wachstumshormon und eine Veränderung der Pulsatilität der Sekretion von Parathormon. Die GK-induzierte Sarkopenie führt zu einer reduzierten mechanischen Beanspruchung des Knochens, welche eine negative Knochenumbaubilanz und eine Abnahme der Knochenmasse zur Folge hat. Dies und das ebenfalls durch Sarkopenie begünstigte Sturzrisiko tragen zum erhöhten Frakturrisiko unter GK bei. Neuere Befunde über Interaktionen zwischen Knochen, Energiemetabolismus und Fettgewebe legen nahe, dass GK auch über eine Hemmung der Osteocalcinsekretion in Osteoblasten und eine Beeinflussung der Leptinsekretion ungünstige Effekte auf Knochenformation und Muskulatur entfalten [11 14]. Auf zellulärer Ebene induzieren GK Apoptose von Osteoblasten und Osteocyten. Andererseits führen GK über eine Suppression der Osteoklasten-Apoptose zu einem verlängerten Leben der Osteoklasten. In Osteoblasten hemmen GK Proliferation, Funktion und den Zell-Zyklus. Ferner induzieren sie eine vermehrte Synthese des Wnt-Inhibitors sfrp und des die Osteoklastogenese stimulierenden RANKL. Die GK-induzierte sfrp-sekretion hemmt über einen parakrinen Mechanismus den Wnt-Signalweg in mesenchymalen Stammzellen (MSC). Dies hat eine Downregulation des für die Osteoblastendifferenzierung wesentlichen Transkriptionsfaktors Runx2 und eine Induktion für die Adipozyten-Differenzierung wichtigen Faktors PPARγ zur Folge. Supraphysiologische GK-Konzentrationen führen somit zu einer Hemmung der MSC-Differenzierung zu Osteoblasten und einer vermehrten Differenzierung in Adipozyten. Die vermehrte Produktion von RANKL hat wiederum eine gesteigerte Knochenresorption zur Folge, welche vor allem zu Beginn der GK-Therapie von Bedeutung ist. Andererseits hemmen GK die Proliferation von Osteoklasten-Präkursorzellen und reduzieren die resorptive Kapazität durch Interaktion mit der Zytoskelett-Reorganisation [11]. Eine GK-Therapie induziert somit eine Reduktion von Zahl und Aktivität von Osteocyten und Osteoblasten bei gleichzeitiger Steigerung der Knochenresorption, was in einer Veminderung von Knochenmasse und -qualität mündet. Insbesondere die Verminderung der Knochenqualität trägt zu einer erhöhten Frakturrate bei, welche nur eingeschränkt mit der gemessenen Knochenmineraldichte korreliert bzw. durch diese nur unzureichend abgebildet wird. Osteoblasten- Differenzierung Knochenformation Sexualhormone Wachstumshormon Wnt-Signalweg Hormonelle Regulation Supraphysiologische GK-Konzentrationen Knochen Osteoblasten Osteoklasten Osteocyten RANKL-Synthese Funktion Differenzierung Âpoptose Funktion Apoptose Apoptose Knochenresorption intestinale Ca-Resorption renale Ca-Reabsorption Kalziummetabolismus Supraphysiologische GK-Konzentrationen Knochenmasse und qualität FRAKTURRISIKO Sturzrisiko Sarkopenie Muskel Abb. 1 Pathophysiologische Aspekte der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose. 235

4 GK-induzierte Knochenveränderungen betreffen vor allem den trabekulären Knochen. Daher ist unter GK-Therapie das Risiko für vertebrale Frakturen deutlich höher als für nichtvertebrale [15]. Eine Übersicht pathophysiologischer Aspekte der GK-OP gibt Abb. 1. Empfehlungen zur Diagnostik, Prophylaxe und Therapie der GK-induzierten Osoeoporose auf Basis der DVO-Leitlinie Die aktuellen Empfehlungen zur Diagnostik, Prophylaxe und Therapie der GK-induzierten Osteoporose basieren im Wesentlichen auf der Leitlinie des Dachverbandes Osteologie (DVO) zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und bei Männern ab dem 60. Lebensjahr ( Generell besteht eine Indikation zur Osteoporose-Basisdiagnostik dann, wenn das kalkulierte 10-Jahres-Frakturrisiko für vertebrale Frakturen und proximale Femurfrakturen bei > 20 % liegt. Die Basisdiagnostik umfasst eine ausführliche Anamnese bezüglich Frakturen und Osteoporose-Risikofaktoren bzw. Hinweisen auf sekundäre Osteoporoseformen sowie die Beurteilung von Muskelkraft und Koordination bzw. die Einschätzung des Sturzrisikos. Ferner sind Osteodensitometrie mittels dualer x-ray-absorptiometrie (DXA) an Lendenwirbelsäule, Gesamtfemur und Schenkelhals sowie Laboruntersuchungen essentieller Bestandteil der Basisdiagnostik. Laboruntersuchungen dienen in erster Linie der differentialdiagnostischen Abgrenzung einer Osteoporose von Osteomalazie, z. B. bei Malabsorptionssyndrom oder Phosphatdiabetes, renaler Osteopathie oder diffusen Knochenveränderungen im Rahmen eines Plasmozytoms sowie zur Erkennung entzündlicher Erkrankungen und einer Hyperthyreose als Ursache einer Osteoporose. Das Laborprogramm umfasst Kalzium und Phosphat im Serum, Kreatinin- Clearance, Gamma-GT, alkalische Phosphatase, Blutbild, BSG, CrP, Proteinelektrophorese sowie TSH-Spiegel. Eine Vitamin D-Spiegelbestimmung bleibt einer Einzelfallentscheidung vorbehalten. Die Empfehlung zur Basisdiagnostik wird bei einer Vielzahl von Erkrankungen, längerfristiger Therapie mit bestimmten Osteoporose-begünstigenden Medikamenten und der Prävalenz genau definierter osteoporotischer Frakturen gegeben ( org/dvo_leitlinien/osteoporose-leitlinie-2014). Die Anzahl der Faktoren, bei denen eine Basisdiagnostik empfohlen wird, steigt ferner mit zunehmendem Alter. Im Hinblick auf Prophylaxe und Therapie der GK-OP ist hervorzuheben, dass eine Basisdiagnostik bei allen postmenopausalen Frauen und Männern 60 Jahre indiziert ist, welche eine GK-Therapie mit Dosen von 2,5 mg Prednisolonäquivalent täglich über mehr als 3 Monate erhalten bzw. bei denen eine solche Therapie geplant ist (prophylaktischer Ansatz). Im Hinblick auf die Gruppe der entzündlich-rheumatischen Erkrankungen ist es ferner wichtig darauf hinzuweisen, dass unabhängig von einer bestehenden oder geplanten GK-Therapie eine Basisdiagnostik auch bei rheumatoider Arthritis (RA) und ankylosierender Spondylitis (AS) erfolgen sollte. Die Basisdiagnostik wird bei RA bei postmenopausalen Frauen und bei Männern ab dem 60. Lebensjahr empfohlen, für die AS bei Frauen ab dem 60. Lebensjahr und bei Männern ab dem 70. Lebensjahr (bei jüngeren Patienten als Einzelfallentscheidung). Grundsätzlich sind bei allen Patienten, welche GK über mehr als 3 Monate in o.g. Dosis erhalten bzw. erhalten sollen, die in der DVO- Leitlinie generell empfohlenen Maßnahmen zur Osteoporose- und Frakturprophylaxe umzusetzen. Dazu zählen eine ausreichende Kalziumzufuhr über die Nahrung (ca mg/d), Maßnahmen zur Förderung von Muskelkraft und Koordination, Beseitigung vermeidbarer Ursachen für Stürze, z. B. die Beendigung einer Sturz-begünstigenden Medikation und ggf. Veränderungen im häuslichen Umfeld wie Beseitigung von Stolperfallen, Anbringen von Haltegriffen usw., die Vermeidung von Untergewicht (BMI < 20 kg/m 2 ), und die Beendigung eines Nikotinkonsums. Einer ausreichenden Vitamin D-Substitution kommt eine wichtige Bedeutung zu. Die tägliche Dosis sollte im Bereich von E Vitamin D3 liegen. Der Vitamin D-Bedarf ist allerdings different und vom Ausmaß eines bestehenden Vitamin D-Defizits abhängig. Der angestrebte Vitamin D-Spiegel im Blut sollte zwischen 50 nmol/l und 125 nmol/l, besser bei mindestens 75 nmol/l liegen [16]. Alternativ zur täglichen Applikation von Vitamin D kommt auch eine intermittierende Gabe, z. B E Vitamin D3 alle 14 Tage in Betracht. Im Weiteren muss über die Indikation für eine spezifische medikamentöse osteologische Therapie entschieden werden. Diesbezüglich hängt das weitere therapeutische bzw. prophylaktische Vorgehen im Wesentlichen von 5 Faktoren ab: 1. Den Ergebnissen der Basisdiagnostik, insbesondere dem Befund der Osteodensitometrie 2. Der aktuellen und mittel- bzw. längerfristig kalkulierten GK-Dosis bzw. dem kalkulierten Reduktionsschema 3. Der mit GK-behandelten Grunderkrankung 4. Vorhandensein von Komorbiditäten und anderen Osteoporose- Risikofaktoren, welche die Indikations-Schwelle für eine spezifische medikamentöse osteologische Therapie modifizieren 5. Prävalenz osteoporotischer Frakturen zum Zeitpunkt der Basisdiagnostik Im Hinblick auf ein rationelles Vorgehen in der Indikationsstellung für eine spezifische medikamentöse Therapie ist es zweckmäßig, zunächst zu kalkulieren, ob die tägliche GK-Dosis für den folgenden Zeitraum von über 3 Monaten bei 7,5 mg Prednisolonäquivalent oder darunter liegt. Mit einer GK-Dosierung von 7,5 mg Prednisolonäquivalent ist in erster Linie dann zu rechnen, wenn es sich um den Beginn einer GK-Therapie bei Lebens- und Organfunktion bedrohenden entzündlich-rheumatischen Systemerkrankungen handelt, für die auf Basis der aktuellen Therapieempfehlungen längerfristig mit höheren GK-Dosen zu rechnen ist (s. u.). Ist von einer GK-Dosierung von 7,5 mg Prednisolonäquivalent täglich über mehr als 3 Monate auszugehen, ist die weitere Therapieentscheidung relativ einfach. Nach DVO-Leitlinie wird in diesem Falle eine spezifische medikamentösetherapie empfohlen, wenn in der Osteodensitometrie (duale X-ray-Absorptiometrie) der niedrigste T-Wert bei < 1,5 liegt oder wenn niedrig-traumatische Wirbelkörperfrakturen bzw. multiple periphere Frakturen aufgetreten sind. Unter Bewertung des individuellen Frakturrisikos ist auch bei T-Werten von > 1,5 eine spezifische Therapie möglich. Bei kalkulierten GK-Dosen zwischen 2,5 und < 7,5 mg Prednisolonäquivalent über mehr als 3 Monate bedarf die Indikationsstellung zur spezifischen Therapie einer komplexeren Betrachtung des Frak- 236

5 Tab. 1 Knochenmineraldichte (T-Score), Alter und Geschlecht als Indikatoren für spezifische medikamentöse Therapie (basierend auf DVO-Leitlinie 2014). Alter (Jahre) T-score (DXA) Frau Mann 2,0 bis 2,5 2,5 bis 3,0 3,0 bis 3,5 3,5 bis 4,0 < 4, > 75 > = noch keine Indikation zur spezifischen Therapie; + = Indikation zur spezifischen Therapie gegeben; Modifikation der Therapieschwelle durch weitere Faktoren (häufig Risikofaktoren bzw. Ursachen für sekundäre nicht postmenopausale Osteoporose); Anhebung jeweils pro einzelnen Risikofaktor (additiv); in der Regel nicht mehr als 2 Risikofaktoren additiv benutzen; Anhebung der Therapiegrenze nur bis zu einem maximalen T-score von 2,0 Tab. 2a Therapieindikation bei um 1,0 höherem T-score (basierend auf DVO-Leitlinie 2014) - GK = Glukokortikoide. GK 2,5 mg < 7,5 mg Prednisolonäquivalent (außer bei RA, hier + 0,5) Diabetes mellitus Typ 1 3 niedrigtraumatische Frakturen in letzten 10 J. im Einzelfall (nicht Finger, Zehen, Schädel, Knöchel) tur- bzw. Osteoporoserisikos. In diesem GK-Dosierungsbereich gewinnen insbesondere Alter und Geschlecht des Patienten, die mit GK behandelte Grunderkrankung und das Vorliegen von die Frakturgefährdung akzelerierenden Begleiterkrankungen und -faktoren für die Indikationsstellung zur spezifischen Therapie entscheidende Bedeutung. Eine Indikation für eine spezifische medikamentöse Osteoporose-Therapie besteht dann, wenn das kalkulierte 10-Jahres-Frakturrisiko für vertebrale Frakturen und proximale Femurfrakturen bei > 30 % liegt. Das Frakturrisiko nimmt mit steigendem Alter der Patienten, insbesondere auch bedingt durch das höhere Risiko für Stürze kontinuierlich zu und ist bei Frauen generell etwas höher als bei Männern. Daher liegt die Therapieschwelle für eine spezifische Therapie bei älteren Patienten deutlich niedriger bzw. bei höheren T-Werten als bei jüngeren Patienten. Dies spiegelt sich in einer das von Knochenmineraldichte, Alter und Geschlecht abhängige Risikoprofil darstellenden Tabelle zur Indika tionsstellung zur spezifischen Therapie wider ( Tab. 1). Die zunächst durch Alter, Geschlecht und T-Score determinierte Therapieschwelle wird durch das Vorhandensein verschiedener Krankheitsbilder bzw. eine längerfristige Therapie mit Medikamenten, welche das Frakturrisiko erhöhen, weiter modifiziert. Bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren wird eine spezifische Therapie bereits bei höheren T-Scores empfohlen, d. h. die Therapieschwelle wird gesenkt. Zu diesen die Therapieschwelle modifizierenden Faktoren gehört u. a. eine GK-Therapie mit GK-Dosen zwischen 2,5 und < 7,5 mg Prednisolonäquivalent über mehr als 3 Monate. Kommen GK im genannten Dosierungsbereich über mindestens 3 Monate zum Einsatz, wird eine spezifische Therapie bereits bei einem um 1,0 höherem T-Wert, bei Vorliegen einer RA bei einem um 0,5 höheren T-Wert indiziert. Zu beachten ist, dass die Diagnose einer RA eine additive Verschiebung der Therapieschwelle um weitere 0,5 T-Werte bedingt. Ausgewählte Faktoren, welche eine Senkung der Therapieschwelle bedingen, sind in Tab 2a, b dargestellt. Einen von der kalkulierten GK-Dosis abhängigen Entscheidungspfad für eine spezifische medikamentöse Therapie zeigt Abb. 2. Wichtig ist es darauf hinzuweisen, dass die DVO-Leitlinien Empfehlungen für postmenopausale Frauen (bzw. für Frauen ab dem 50. Lebensjahr) und Männer ab dem 60. Lebensjahr geben und prämenopausale Frauen und jüngere Männer hier nicht abgebildet sind. Obwohl für prämenopausale Frauen unter GK-Therapie das Osteoporose- und Frakturrisiko offenbar niedriger ist als für postmenopausale [17], ist diese Patientengruppe nicht zu vernachlässigen. Nach den ACR-Empfehlungen sollen empfängnisfähige Frauen Alendronat erhalten, wenn sie mit GK-Dosen von 7,5 mg Prednisolonäquivalent täglich über mehr als 3 Monate erhalten und gleichzeitig eine pathologische Fraktur vorliegt [18]. Für nicht empfängnisfähige Frauen und für Männer mit pathologischer Fraktur wird die Empfehlung für Alendronat oder Zoledronat bei GK-Therapie über mehr als 3 Monate, für Alendronat bei GK-Dosen von 5 mg/d bis zu 3 Monaten gegeben. Für eine spezifische Therapie bei prämenopausalen Frauen und jüngeren Männern ohne Fraktur wird auch hier keine Empfehlung gegeben, so dass eine Einzelfallentscheidung für das prophylaktische bzw. therapeutische Vorgehen notwendig wird. Kalkulation von GK-Dosis und Therapiedauer zur Indikationsstellung für prohylaktische Maßnahmen am Beispiel entzündlich-rheumatischer Erkrankungen Wie oben bereits aufgeführt, ist für die Indikationsstellung für eine spezifische Osteoporose-Therapie und -Prophylaxe bei GK-behandelten Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen 237

6 Tab. 2b Therapieindikation bei um 0,5 höherem T-score (basierend auf DVO-Leitlinie 2014, Auswahl). Bestimmte klinische Situationen/Frakturen/anamnestische Angaben: Singuläre vertebrale Frakturen 1. Grades; Nichtvertebrale Frakturen nach 50. Lebensjahr, Proximale Femurfraktur Eltern; Untergewicht 1 ; Rauchen und/oder COPD 1, Multiple intrinsische Stürze oder erhöhte Sturzneigung 1 ; Immobilität 1 Verschiedene Erkrankungen: Rheumatoide Arthritis; ankylosierende Spondylitis Herzinsuffizienz 1 Zöliakie subklinischer Hyperkortisolismus 1 Primärer Hyperparathyreoidismus 1 Wachstumshormonmangel 1 Hyperthyreose (auch subklinisch) sofern persistent 1 Verschiedene Pharmaka 1 : Epilepsie/Antiepileptika; Depression/Antidepressiva Aromatasehemmer Hormonablation oder Hypogonadismus beim Mann Glitazone; Protonenpumpenhemmer chronisch Hoch-dosierte inhalative Glukokortikoide 1 Risiko aktuell oder vor weniger als Monate beendet Diagnosestellung, Entscheidung über Notwendigkeit einer längerfristigen GK- Therapie Kalkulation von täglicher GK-Dosis und Therapiedauer (Leitlinien für einzelne Erkrankungen, individuelle Entscheidungen) Bestehende/geplante Therapie mit GK 2,5 mg/d für >3Mo/Jahr? Basisdiagnostik inklusive Osteodensitometrie (DXA) Bestehende oder geplante Therapie mit GK 7,5mg/d über >3 Monate + niedrigster T-Score < 1,5 oder niedrig-traumatische WK-Fx oder multiple periphere Frakturen Indikation zur spezifischen Osteoporosetherapie Bestehende oder geplante Therapie mit GK 2,5 mg/d <7,5mg/d über >3 Monate Indikationstellung zur spezifischen Therapie nach Tabelle 1 generell Behandlung bei um 1,0 höherem T-Score (bei RA bei um 0,5 höherem T-Score) Beachtung weiterer Therapiemodifizierender Faktoren (Tab. 2) Abb. 2 Algorithmus fur Prophylaxe und Therapie der Glukokortikoidinduzierten Osteoporose (basierend auf DVO-Leitlinie 2014) GK = Glukokortikoide; Dosisangaben in mg Prednisolonaquivalent. neben Alter, Geschlecht und Osteodensitometrie-Befund die kalkulierte GK-Dosis in den folgenden 3 Monaten von wesentlicher Bedeutung. Daher erscheint es unter praktischen Gesichtspunkten sinnvoll, im Zusammenhang mit Prophylaxe und Therapie der GK-OP auf die Leitlinien-gerechten Empfehlungen zur GK-Dosierung und GK-Dosisreduktion bei verschiedenen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen näher einzugehen. Im Rahmen entzündlich-rheumatischer Erkrankungen ist von einer längerfristigen Therapie mit GK vor allem bei Patienten mit Systemischem Lupus erythematodes (SLE), bei inflammatorischen Myopathien, Vaskulitiden und Polymyalgia rheumatica (PMR) auszugehen. Auch relativ viele Patienten mit RA erhalten eine längerfristige GK-Therapie [19, 20]. In einer Analyse aus Deutschland wurden 60 % von RA-Patienten mit GK behandelt [19]. Daten aus einer Früharthritis-Kohorte zeigten, dass 77 % von 518 RA-Patienten initial mit GK behandelt wurden. In Abhängigkeit von der entzündlichen Aktivität war die initiale Dosis sehr variabel. Bei 20 % der 518 Patienten wurde eine low-dose-therapie mit < 7,5 mg/d Prednisolon eingeleitet, 22 % erhielten mittlere Dosen von 7,5 19 mg/d, und immerhin 35 % wurden initial mit höheren Dosen von 20 mg/d behandelt [20]. In allen Gruppen war die Dosis im Mittel nach 6 Monaten auf 4 mg/d reduziert. Diese Daten belegen, dass bei hoher entzündlicher Aktivität auch bei RA im Hinblick auf die Prophylaxe der GK-OP potenziell mit GK- Dosen von 7,5 mg Prednisolonäquivalent täglich über mehr als 3 Monate kalkuliert werden muss, was für die therapeutische Entscheidung von wesentlicher Bedeutung ist ( Abb. 1). Dagegen wird sich die Frage der Prophylaxe und Therapie einer GK-OP bei Patienten mit Spondyloarthritiden, zumindest bei axialer Spondyloarthritis eher nicht stellen, da hier GK in der Regel nicht längerfristig zum Einsatz kommen sollten. Bei systemischer Sklerose ist eine Immunsuppression ohnehin in vielen Fällen nicht indiziert und die Therapie eher vasoaktiv fokussiert. Ferner sollen höhere GK-Dosen bei systemischer Sklerose ohnehin wegen der Assoziation mit renalen Krisen gemieden werden. Eine längerfristige GK-Therapie in Kombination mit Immunsuppressiva bleibt daher bei Sklerodermie-Patienten in der Regel jenen mit entzündlich aktiver interstitieller Lungenerkran- 238

7 Tab. 3 Entzündlich-rheumatische Erkrankungen bei denen nach den aktuellen Therapieempfehlungen mit GK-Dosen von 7,5 mg Prednisolonäquivalent über mehr als 3 Monate kalkuliert werden muss. Erkrankungsgruppe Einzelne Krankheitsbilder Kollagenosen SLE mit schwerer Organbeteiligung, ibs. Proliferative Lupus-Nephritis, ZNS-Beteiligung, Pneumonitis Inflammatorische Myopathien (Dermatomyositis, Polymyositis) Vaskulitiden Polymyalgia rheumatica ANCA-assozierte Vaskulitiden im Generalisationsstadium mit Organ- und Leben- bedrohenden Manifestationen, Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis kung vorbehalten. Eine Therapie mit einer GK-Dosis von 7,5 mg Prednisolonäquivalent täglich über mehr als 3 Monate muss vor allem beim Vorliegen von Lebens- und Organ-bedrohenden Manifestationen rheumatischer Systemerkrankungen kalkuliert werden. Dies betrifft schwere Verlaufsformen des SLE mit proliferativer Lupus-Nephritis, ZNS- oder myokardialer Beteilung sowie Lupus-Pneumonitis sowie generalisierte Vaskulitiden. Auch Polymyositis und Dermatomyositis sowie PMR sind steroid-pflichtige Erkrankungen mit häufig hohem GK-Bedarf. In den EULAR/ERA-EDTA-Empfehlungen zur Therapie der proliferativen Lupus-Nephritis [21] wird in der Remissionsinduktion neben low-dose Cylophosphamid-Puls oder Mycophenolat-Mofetil eine GK-Therapie nach folgendem Schema empfohlen: 3 Tage Methylprednisolon-Puls ( mg/d), anschließend dann 0,5 mg/ kg/d Prednisolon (Reduktion auf 10 mg/d in 4 6 Monaten). Bei inflammatorischen Myopathien (Dermatomyositis und Polymyositis) ist von einer initialen GK-Dosis von 1 mg/kg auszugehen, welche monatlich um % auf die minimal effektive Dosis reduziert werden sollte. Bei moderatem bis schwerem Verlauf sollte zusätzlich primär eine Immunsuppression mit MTX oder Azathioprin erfolgen. Immunsuppressiva sollten auch zum Einsatz kommen bei leichten Verläufen mit initialer GK-Monotherapie und fehlendem Therapieansprechen in 4 Wochen [22, 23]. Zur Remissionsinduktion bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden im Generalisationsstadium mit Lebens- bzw. Organbedrohung wird neben Cylophosphamid-Puls-Therapie nach dem CYCLOPS-Protokoll nach optionalem initialen Methylprednisolon-Puls eine GK-Dosis von 1 mg/kg/d Prednisolonäquivalent eingeleitet, welche innerhalb von 3 Monaten auf 10 mg/d reduziert werden soll [24, 25]. Bei eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis mit Organ- u./o. Lebens-bedrohenden Manifestationen wird additiv zur Cylophosphamid-Puls-Therapie nach dem CYCLOPS-Protokoll ebenfalls Prednisolon eingesetzt. Initial wird eine Dosierung von 1 mg/kg über 2 3 Wochen (evtl. Puls), nach 3 Monaten eine Reduktion auf 0,3 mg/kg/d, nach 6 Mo. auf 0,15 mg/kg/d, (d. h. bei 70 kg Gewicht ca. 20 bzw. 10 mg/d) empfohlen [26]. In der Therapie von Vaskulitiden der großen Gefässe ist eine längerfristige höher dosierte GK-Therapie die Therapieoption der Wahl. In den EULAR-Empfehlungen von 2009 wird eine initiale GK- Dosis von 1 mg/kg/d (maximal 60 mg/d) empfohlen, welche für einen Monat beibehalten und bis zum 3. Monat auf mg/d reduziert werden soll [27, 28]. Orientierend kann auch eine Reduktion um 10 % der täglichen Dosis alle 1 2 Wochen erfolgen [29]. Die französiche Study Group for Large Vessel Vasculitis (GEFA) empfiehlt eine initiale GK-Dosis von 0,5 0,7 mg/kg/d für 2 4 Wochen in Abhängigkeit von der Entwicklung der entzündlichen Aktivität und eine Reduktion auf 0,2 0,3 mg/kg (15 20 mg/d) in 6 10 Wochen. In der Regel erreichen ca. 50 % der Patienten eine tägliche Dosis von 7,5 10 mg innerhalb von 6 Monaten [30 32]. Konsens besteht darüber, dass ab einer Dosierung von 10 mg/d die GK-Dosis nur noch monatlich um 1 mg reduziert werden sollte [29]. Auch bei der sehr häufigen PMR ist eine GK-Monotherapie die Behandlung der Wahl. Nach den EULAR/ACR-Empfehlungen von 2015 wird eine initiale Dosis von 12,5 25 mg Prednisolonäquivalent/d empfohlen, welche in 4 8 Wochen auf 10 mg/d reduziert werden sollte. Im Falle einer Remission erfolgt ab einer Dosis von 10 mg/d die weitere Dosisreduktion in 1 mg-schritten monatlich [33, 34]. Eine Übersicht über entzündlich-rheumatische Erkrankungen, bei denen mit einer täglichen GK-Dosis von mehr als mindestens 7,5 mg/d Prednosolonäquivalent gerechnet werden muss, zeigt Tab. 3. Spezifische medikamentöse Therapie der GK-induzierten Osteoporose Sowohl für Bisphosphonate als antiresorptives Therapieprinzip als auch für das osteonanabol wirksame Teriparatid liegen umfangreiche Studiendaten vor, welche die Effektivität beider Therapieprinzipien in der Behandlung der GK-induzierten Osteoporose belegen [35]. Aus der Gruppe der oral applizierten Bisphosphonate wurden Alendronat [36 40] und Risedronat [41 44] hinsichtlich ihres Effektes auf Knochenmineraldichte (BMD) und das Auftreten vertebraler Frakturen bei GK-behandelten Patienten evaluiert. Dabei wurden in die Mehrzahl der Studien Patienten eingeschlossen, welche eine längerfristige GK-Therapie mit mindestens 7,5 mg Prednisolonäquivalent pro Tag erhielten [36 41, 43, 44]. In 5 der 9 zitierten Studien wurden zu einem hohen Prozentsatz oder ausschließlich Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen, insbesondere mit rheumatoider Arthritis (RA), Polymyalgia rheumatica und systemischem Lupus erythematodes behandelt [36 40, 42]. In den meisten Studien wurden Alendronat bzw. Risedronat in teilweise verschiedenen Dosierungen mit Placebo vor dem Hintergrund einer Therapie mit Vitamin D3 und Kalzium oder Kalzium allein verglichen. Die tägliche Vitamin D-Dosis war im Vergleich zu den aktuellen DVO-Empfehlungen zur Vitamin D-Dosierung ( E/d) 239

8 Tab. 4 Wirksamkeit von Alendronat hinsichtlich BMD und Frakturen bei Patienten mit chronischer GK-Therapie. Dosis/GK-Dosis/Referenz n Dauer (Mo.) Ergebnisse BMD Ergebnisse Frakturen 5 bzw. 10 mg/d vs. Placebo + Vit D ( E/d) + Ca ( mg/d) GK-Dosis 7,5 mg/d Saag 1998 [36] Adachi 2001 [37] 477 ( > 50 % RA, PMR, SLE) 48 Hochsignifikanter Anstieg der BMD an LWS und SH unter beiden Dosierungen vs. Placebo (p 0,001) und Baseline (p 0,001 bzw. p 0,01) 0,7 % neue vertebrale Frakturen unter AL, 6,8 % unter Placebo (p = 0,028) 12-monatige Extension 10 mg/d vs mg Ca/d GK-Dosis 7,5 mg/d Yilmaz 2001 [38] 70 mg/woche vs. Placebo + Vit D 400 E/d + Ca 1000 mg/d GK-Dosis 7,5 mg/d Stoch 2009 [40] 10 mg/d vs. Alfacalcidol 1 µg/d GK-Dosis 7,5 mg/d De Nijs 2006 [39] 50 (RA) 6 Signifikanter BMD-Anstieg unter AL an allen Messorten Unter AL im Vergleich zu Placebo signifikanter BMD-Anstieg an LWS (p 0,001), Trochanter (p = 0,007) und Hüfte (p = 0,008) 201 (ca. je 1/3 RA, PMR, andere rheumati-sche Erkrankungen) 18 BMD-Anstieg unter AL, BMD-Abnahme unter Alfacalcidol (p < 0,0001) BMD-Differenz: LWS: 4,0 %, SH: 3,4 %, Hüfte 3,0 % (AL = Alendronat, RA = Rheumatoide Arthritis, PMR = Polymyalgia rheumatica, SLE = Systemischer Lupus erythematodes) Tab. 5 Wirksamkeit von Risedronat hinsichtlich BMD und Frakturen bei Patienten mit chronischer GK-Therapie. Dosis/GK-Dosis/Referenz n Dauer (Mo.) 5 mg bzw. 2,5 mg/d vs. Placebo mg Ca/d GK-Dosis 7,5 mg/d Cohen 1999 [41] 2,5 mg/d vs. 15 mg 2 x in 12 Wochen vs. Placebo GK-Dosis > 2,5 mg/d Eastell 2000 [42] 5 mg bzw. 2,5 mg/d vs. Placebo + Ca mg/d GK-Dosis 7,5 mg/d Reid 2001 [44] 5 mg bzw. 2,5 mg/d vs. Placebo E Vit. D mg Ca/d GK-Dosis 7,5 mg/d Reid 2000 [43] 224 (rheumatologische, pulmonale, dermatologische GK-Indikation) Ergebnisse BMD 48 BMD-Erhalt unter Risedronat, signifikante Abnahme unter Placebo (p < 0,05), hochsignifikante BMD-Differenz an LWS, SH und Trochanter zugunsten von RIS nach 12 Monaten (p < 0,001) 120 (RA) 25 Unter 2,5 mg RIS BMD-Erhalt an LWS und Trochanter, nichtsignifikante Abnahme an SH, signifikante Abnahme unter Placebo (p = 0,003, p < 0,005) bzw. p < 0,001). Signifikante Differenz an LWS (p = 0,009) und Trochanter (p = 0,02) zwischen 2,5 mg RIS und Placebo 184 Männer 12 Unter 5 mg RIS signifikanter BMD-Anstieg an LWS, SH und Trochanter (p < 0,01), unter Placebo signifikante Abnahme (p < 0,01); signifikante BMD-Differenzen zwischen 5 mg RIS und Placebo in präventiver (p < 0,01) und Therapie-Studie (p < 0,001) 290 Frauen und Männer 12 Hochsignifikante Differenzen der BMD-Änderung an LWS (p < 0,001), SH (p = 0,004) und Trochanter (p = 0,01), BMD-Anstieg unter 5 mg RIS Keine Daten Keine Daten 3 neue vertebrale Fx unter AL, 8 neue vertebrale Fx unter Alfacalcidol Ergebnisse Frakturen Trend zu weniger neuen vertebralen Frakturen unter Risedronat (5,7 %) vs. Placebo (17,3 %) (p = 0,072) Keine Daten Signifikante Reduktion vertebraler Frakturen um 82,4 % (p = 0,008) Signifikante Reduktion vertebraler Fx unter Risedronat um 70 % (p = 0,042) mit E relativ gering. In einer Studie erfolgte der Vergleich von Alendronat mit dem aktiven Vitamin D-Metaboliten Alfacalcidol [39]. Sowohl für Alendronat [36 38] als auch für Risedronat [43, 44] wurde im Vergleich zu Placebo ein signifikanter Anstieg der BMD an den verschiedenen Messorten nachgewiesen. In anderen Studien wurde ein Erhalt der BMD unter dem Bisphosphonat bei gleichzeitiger BMD-Reduktion im Placebo-Arm gezeigt [41, 42]. Andererseits konnte sowohl für Alendronat [37] als auch für Risedronat [43, 44] eine siginfikante Reduktion vertebraler Frakturen im Ver- 240

9 gleich zu Placebo belegt werden. In einer weiteren Studie zeigte sich ein Trend zur Reduktion vertebraler Frakturen unter Risedronat im Vergleich zu Placebo [41]. Alendronat war in einer Dosierung von 10 mg/d einer Therapie mit 1 µg/d Alfacalcidol hinsichtlich der Entwicklung der BMD überlegen. Ferner traten unter Alendronat weniger vertebrale Frakturen auf [39]. Frakturdaten wurden allerdings nicht in allen Studien erhoben. Auch der präventive Effekt oraler Bisphosphonate im Hinblick auf die Hemmung des GK-induzierten Knochenmasseverlustes ist gut belegt. Detailliertere Daten zu Studiendesign und wesentlichen Ergebnissen des Einsatzes von oralen Bisphosphonaten bei Patienten mit GK-Therapie zeigen die Tab 4, 5. Zoledronat als intravenöses Bisphosphonat wurde in 2 Studien mit einer Dauer von 12 Monaten mit Risedronat verglichen [45, 46]. Zusätzlich erhielten alle Patienten in beiden Therapiearmen jeweils E Vitamin D3 und mg Kalzium täglich. In beiden Studien wurde auch die präventive Wirksamkeit beider Bisphosphonate untersucht. Bei 833 Patienten mit mindestens 7,5 mg Prednisolonäquivalent wurde die einmalige intravenöse Gabe von 5 mg Zoledronat mit 5 mg Risedronat täglich im Hinblick auf die Entwicklung der BMD über 12 Monate unter präventiven bzw. therapeutischen Gesichtspunkten untersucht [45]. Unter Zoledronat fand sich im Vergleich zu Risedronat sowohl in der Therapie-Subgruppe (4,06 vs. 2,71 %) als auch im präventiven Ansatz (2,6 vs. 0,64 %) ein hochsignifikant ausgeprägterer Anstieg der BMD der Lendenwirbelsäule (p < 0,0001). Die Rate vertebraler Frakturen war sowohl unter Zoledronat (n = 5) als auch unter Risedronat (n = 3) gering und ohne signifikante Differenzen. Analoge Dosierungen beider Medikamente wurden bei 265 Männern mit 7,5 mg Prednisolon eingesetzt [46]. In der Therapiestudie (n = 177) war an LWS (4,7 % unter Zoledronat und 3,3 % unter Risedronat) und Hüfte (1,8 bzw. 0,2 %) ein Anstieg, im präventiven Arm (n = 88) ein Erhalt der BMD unter beiden Bisphosphonaten nachweisbar. Sowohl in der Präventionsstudie (p = 0,0024) als auch in der Therapiestudie (p = 0,0232) war der BMD-Anstieg unter Zoledronat ausgeprägter als unter Risedronat. Teriparatid als osteoanaboles Prinzip wurde bei GK-behandelten Patienten sowohl im Hinblick auf den Einfluss auf die BMD als auch hinsichtlich der Inzidenz vertebraler Frakturen mit den oral applizierten Bisphosphonaten Alendronat und Risedronat verglichen. Unter Teriparatid in einer Dosierung von 20 µg täglich war im Vergleich zu 10 mg Alendronat täglich bei 428 Patienten (davon ca. 75 % mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen), welche mindestens 5 mg Prednisolon-Äquivalent täglich über 3 Monate vor der Screening-Visite erhielten, nach 18 Monaten mit 7,2 ± 0,7 % ein signifikant größerer Anstieg der BMD im Bereich der Lendenwirbelsäule als unter 10 mg Alendronat täglich (3,4 ± 0,7 %; p < 0,001) zu beobachten. Auch die Inzidenz neuer vertebraler Frakturen lag unter Teriparatid mit 0,6 % signifikant niedriger als unter Alendronat (6,1 %; p = 0,004) [47]. Auch nach 38 Monaten waren unter Teriparatid mit 1,7 % signifikant weniger vertebrale Frakturen zu beobachten als unter Alendronat (7,7 %, p = 0,007) [48]. In einer weiteren Studie, in welcher 427 Patienten mit vorwiegend entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (u. a. Rheumatoide Arthritis, Polymyalgia rheumatica, systemischer Lupus erythematodes) und mindestens 5 mg Prednisolonäquivalent mit analogen Dosierungen von Alendronat und Teriparatid über 18 Monate behandelt wurden, erfolgten Subgruppenanalysen im Hinblick auf Geschlecht und Meopausestatus [49]. Dabei konnte sowohl bei postmenopausalen Frauen (7,8 vs. 3,7 %, p < 0,001), prämenopausalen Frauen (7,0 vs. 0,7 %, p < 0,01) als auch bei Männern (7,3 vs. 3,7 %, p = 0,03) unter Teriparatid ein signifikant größerer BMD-Anstieg gezeigt werden als unter Alendronat [49]. Mit Risedronat (35 mg/1 x pro Woche) wurde Teriparatid bei 92 Männern mit GK-Therapie und einem T-Score 1,5 verglichen [50]. Die mittlere GK-Dosis dieser Patienten betrug 8,8 mg Prednisolonäquivalent pro Tag, die mittlere Therapiedauer 6,4 Jahre. Nach 18 Monaten war der BMD-Anstieg mit 16,3 % unter Teriparatid signifikant höher als unter Risedronat (3,8 %; p = 0,004). Unter Risedronat traten bei 10,6 % der Patienten neue Frakturen auf, dagegen keine unter Teriparatid. HR-QCT-Analysen erbrachten Hinweise für einen ausgeprägteren Anstieg der vertebralen Festigkeit unter Teriparatid. Die Nachhaltigkeit einer Teriparatid-Therapie wurde bei 294 postmenopausalen Frauen mit GK belegt. Eine Therapie mit Teriparatid über 18 Monate gefolgt von einer anderen Osteoporose- Therapie hatte während des dritten Jahres nach Therapiebeginn verglichen mit den ersten 6 Monaten der Therapie eine signifikante Senkung der Frakturrate (p < 0,05) zur Folge [51]. Die Studienergebnisse bei GK-behandelten Patienten belegen somit eine gute prophylaktische und therapeutische Wirksamkeit von Bisphosphonaten, sowohl im Hinblick auf die Hemmung des GK-induzierten Knochenmasseverlustes als auch hinsichtlich der Reduktion vertebraler Frakturen. Zoledronat führt im Vergleich zu Risedronat zu einem ausgeprägteren Anstieg der BMD, ohne dass sich eine effektivere Frakturprävention nachweisen läßt. Dagegen führt die osteonanabole Therapie mit Teriparatid im Vergleich mit den beiden oral applizierten Bisphosphonaten Alendronat und Risedronat nicht nur zu einem signifikant größeren Anstieg der BMD, sondern auch zu einer stärkeren Reduktion vertebraler Frakturen. Bisphosphonate sind somit Mittel der ersten Wahl bei der Prophylaxe der Steroidosteoporose. Teriparatid findet Anwendung insbesondere bei Patienten mit schwerer manifester Osteoporose, d. h. beim Vorliegen von Frakturen sowie bei Patienten, welche trotz Bisphosphonattherapie neue Frakturen erleiden. Die Hemmung von RANKL ist ein Erfolg-versprechender Pathogenese-basierter Prophylaxe- und Therapieansatz bei GK-OP, da GK die RANKL-Expression steigern und die Expression von Osteoprotegerin (OPG), des Decoy-Rezeptors von RANKL supprimieren [11]. Daraus resultiert eine Steigerung der Knochenresorption unter GK- Therapie. Ferner ist in diesem Zusammenhang darauf hinzuweisen, dass ein Ungleichgewicht zwischen RANKL und OPG wesentlich zur Knochendestruktion bei Rheumatoider Arthritis beiträgt [52]. Tatsächlich konnte im Tiermodell nachgewiesen werden, dass eine Hemmung von RANKL geeignet ist, GK-induzierte Knochenveränderungen zu antagonisieren. Durch Gabe des anti-rankl- Antikörpers Denosumab konnte der mit einer Hemmung der Knochenformation und einer gesteigerten Knochenresorption einhergehende GK-induzierte vertebrale Knochenmasseverlust im Modell der hrankl-knockin Maus verhindert und die biomechanische Belastbarkeit des Knochens erhalten werden [53]. Bei der Antigeninduzierten Arthritis der Ratte wurde gezeigt, dass die Kombination einer antiinflammatorischen Therapie mit Dexamethason mit 241

10 einer RANKL-Inhibition durch Gabe von OPG einen deutlichen knochenprotektiven Effekt sowohl am periartikulären als auch am gelenkfernen Knochen hat [54]. Auch beim GK-Behandelten mit Rheumatoider Arthritis konnte der knochenprotektive Effekt von Denosumab nachgewiesen werden. In einer randomisierten, doppelblinden Placebo-kontrollierten Studie wurde gezeigt, dass unter Denosumab bei mit GK und Methotrexat behandelten Patienten die BMD an Wirbelsäule und Hüfte im selben Masse anstieg wie bei Patienten mit Methotrexat jedoch ohne GK [55]. Darüber hinaus gibt es überzeugende Daten, welche für Denosumab eine Knochendestruktions-hemmende Wirkung am Gelenk bei RA belegen [52]. Denosumab ist zugelassen für die Behandlung der postmenopausalen Osteoporose und bei Männern mit erhöhtem Frakturrisiko. Für die GK-OP besteht keine explizite Zulassung. Andererseits handelt es sich z. B. bei einer Osteoporose einer postmenopausalen Frau mit chronisch-entzündlicher Erkrankung und GK-Therapie in der Regel um eine multifaktoriell bedingte Osteoporose, in deren Pathogenese sich Einflüsse von Menopause, Entzündung und GK auf den Knochen überlagern, sodass hier auch der Einsatz von Denosumab gerechtfertigt ist. Gerade für GK-behandelte postmenonpausale Frauen mit RA und Osteoporose bietet eine RANKL- Hemmung einen interessanten Pathogenese-basierten Therapieansatz welcher sowohl ungünstige Effekte des Östrogenmangels, die inflammatorische Knochendestruktion und GK-assoziierte Mechanismen des Knochenmasseverlustes addressiert. Ferner sind bei der Auswahl spezifischer medikamentöser Therapiemaßnahmen in Prophylaxe und Therapie der GK-OP potenzielle Nebenwirkungen und Kontraindikationen der Therapeutika zu bedenken. Bisphosphonate sind grundsätzlich kontraindiziert in Schwangerschaft und Stillzeit, bei Hypokalzämie und schwerer Nierenfunktionsstörung. Für Alendronat und Zoledronat gilt eine Kreatinin-Clearance von < 35 ml/min als Kontraindikation, für Risedronat eine Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min. Beim Einsatz von oralen Bisphosphonaten ist zu bedenken, dass sie lokale Schleimhautläsionen im oberen Gastrointestinaltrakt hervorrufen können. Daher ist eine Einnahme mit 200 ml Trinkwasser mindestens 30 min. vor der ersten Aufnahme von Nahrung, Flüssigkeit oder anderen Medikamenten erforderlich. Im Anschluß ist es notwendig, für mindestens 30 min eine aufrechte Körperposition beizubehalten (Stehen oder Sitzen). Für Patienten, die diese Vorgehensweise nicht realisieren können, kommt eine Therapie mit oralen Bisphosphonaten nicht in Betracht. Ebenso gelten Störungen der oesophagealen Passage wie Strikturen oder Achalasie sowie oesophageale und gastrale Schleimhautläsionen wie z. B. Ulcera als Kontraindikation gegen orale Bisphosphonate. Bei Patienten mit Läsionen und Passagestörungen im oberen Gastrointestinaltrakt bzw. jenen, welche die Einnahmemodalitäten für orale Bisphosphonate nicht einhalten können, stellt Zoledronat eine sinnvolle Therapiealternative dar. Eine Bisphosphonat-induzierte Kiefernekrose ist unter den zur Osteoporosetherapie eingesetzten Dosen selten. Die Inzidenz liegt bei Osteoporosepatienten zwischen 0,001 % und 0,01 % und ist somit marginal höher als in der gesamten Bevölkerung [56]. Bei höheren Dosen, wie sie in der Therapie des multiplen Myeloms oder von Knochenmetastasen verwendet werden, ist mit einer deutlich höheren Inzidenz zu rechnen. Atypische Femurfrakturen werden ebenfalls selten beobachtet. Schilcher et al. ermittelten ein absolutes Risiko von 5 Fällen pro Patientenjahre [57]. Die unter Teriparatid am häufigsten beschriebene Nebenwirkung (bei mehr als 1 von 10 Patienten) sind Gliederschmerzen. Ferner werden Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen und Herzpalpitationen beschrieben. Unter bzw. vor Therapie mit Teriparatid ist eine Kontrolle der Serumkalziumwerte erforderlich, da prinzipiell eine Hyperkalzämie, insbesondere in der frühen Phase der Therapie möglich ist. Dabei konnte in der zur Zulassung führenden Studie von Neer [58] eine Dosisabhängigkeit der Hyperkalzämieinzidenz nachgewiesen werden: Stunden post injectionem zeigten 28 % der Patientinnen nach 40 µg Teriparatid und 11 % der Patientinnen nach 20 µg Teriparatid einen Anstieg des Serumkalziumspiegels auf über 10,6 mg/dl. Eine persistierende Hyperkalzämie wurde nicht beobachtet. Die Inzidenz von Hyperkalzurie und Urolithiasis war unter Teriparatidtherapie im Vergleich zu Plazebo nicht signifikant verschieden. In präklinischen Studien zur Toxizität wurde bei Ratten (Jungtiere) unter für längere Zeit apllizierten hohen Dosen eine erhöhte Inzidenz von Osteosarkomen beobachtet [59]. Es gibt bisher keine Hinweise für eine erhöhte Osteosarkom-Inzidenz bei Teriparatid-behandelten Patienten im Vergleich zur übrigen Bevölkerung, sodass sich aus den beschriebenen präklinischen Daten keine Relevanz für den klinischen Einsatz von Teriparatid ableiten läßt [59]. Als Kontraindiktionen gegen eine Therapie mit Teriparatid gelten Schwangerschaft und Stillzeit, schwere Niereninsuffizienz, metabolische Osteopathien einschließlich Hyperprathyreoidismus und Morbus Paget, unklare Erhöhung der alkalischen Phosphatase, maligne Knochenerkrankungen sowie Zustand nach Strahlentherapie, bei der das Skelett im Strahlenfeld lag. Die spezifische medikamentöse Therapie mit Bisphosphonaten sollte solange fortgeführt werden, wie der Risikofaktor GK-Therapie besteht Monate danach empfiehlt sich eine Reevalation des Frakturrisikos( Die Anwendung von Teriparatid ist auf maximal 24 Monate begrenzt. Denosumab ist kontraindiziert bei Patienten mit Hypokalzämie. Eine ausreichende Versorgung mit Vitamin D und Kalzium muss bei mit Denosumab behandelten Patienten gewährleistet sein. In seltenen Fällen wurde über Kiefernekrosen und atypische Femurfrakturen unter Denosumab berichtet. Denosumab kann bei eingeschränkter Nierenfunktion ohne Dosisanpassung eingesetzt werden, allerdings steigt mit dem Grad der Niereninsuffizienz auch die Gefahr potenziell schwerer Hypokalzämien. Zusammenfassung Aufgrund der hohen Zahl von Patienten mit GK-Langzeittherapie und des bereits sehr frühzeitig nach Beginn der GK-Therapie erheblich ansteigenden Frakturrisikos kommt der Prävention und der Therapie der GK-OP eine außerordentlich hohe Bedeutung in der komplexen Therapie von Patienten mit chronisch-entzündlichen Erkrankungen zu. Sowohl für den präventiven als auch den therapeutischen Ansatz steht eine Reihe von in der Regel gut verträglichen Medikamenten zur Verfügung für die in kontrollierten Studien ein protektiver Effekt hinsichtlich des GK-induzierten Knochenmasseverlustes sowie eine signifikante Reduktion vertebraler Frakturen achgewiesen wurden. Nach tierexperimentellen Befunden sind auch die Hemmung von RANKL und Sclerostin neue Erfolg-versprechende Optionen in der Prophylaxe der GK-OP 242