Osteoporosetherapie: Für Wen? Womit? Wie lange?

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1 Osteoporosetherapie: Für Wen? Womit? Wie lange? Die systemische Skeletterkrankung Osteoporose ist eine Volkskrankheit. Durch eine verminderte Knochenmasse und verschlechterte Mikroarchitektur des Knochens führt sie zu einem erhöhten Frakturrisiko besonders im Bereich der Wirbelkörper, der Oberschenkelhalsregion und der Handgelenke. Bei steigender Erkrankungshäufigkeit ist heute jeder 4. über 50 Jährige in Deutschland betroffen (Bone-EVA Studie). Das Frakturrisiko nimmt mit fortschreitendem Lebensalter zu und das Erleiden einer Fraktur führt vor allem im darauf folgenden Jahr zu einem signifikanten Anstieg der Mortalität. Hauptrisikogruppen sind postmenopausale Frauen, ältere Menschen, Patienten mit Cortisondauertherapie und zunehmend auch junge Männer. Aufgrund der Komplexität dieser Erkrankung und ihrer Bedeutung für Lebensdauer und qualität muß bei gleichzeitig zunehmender Erkrankungsprävalenz und abnehmender Behandlungsprävalenz bei beiden Geschlechtern eine dringende Verbesserung der Behandlung von Osteoporosepatienten angemahnt werden. Die Ursachen der polygenetisch vererbten und multifaktoriell beeinflußbaren primären Osteoprose liegen einerseits bei Umweltfaktoren und Lebensführung: Fehlernährung, Bewegungsmangel, Untergewicht, Nikotin- und Alkoholabusus und sind andererseits in altersbedingten Stoffwechselveränderungen: Abnhame der kutanen Vitamin D- Synthese, zunehmende Malabsorption von Calcium und Vitamin D, Abnahme der Sexualhormonspiegel, Abnahme von Wachstumshormonen und Nebennierenandrogenen, zu suchen. Die Pathogenese der sekundären Osteoporose hingegen ist vielgestaltig, weil sie von der Grunderkrankung abhängt. Eine sorgfältige differentialdiagnostische Betrachtungsweise zum Ausschluß anderer Erkrankungen wie Osteomalazie, Morbus Paget, renaler Osteopathie, Hyperparathyreoidismus, maligner oder entzündlicher Knochenveränderungen ist daher unabdingbar. Ob eine Basisdiagnostik durchzuführen ist, entscheidet sich nach dem individuellen Frakturrisiko, welches aus unabhängigen klinischen Risikofaktoren, individuellem Alter, Knochendichte und Klassifikation nach Alter und Geschlecht ermittelt wird. (siehe aktuelle DVO-Leitlinie 2009)

2 Die Basisdiagnostik beinhaltet eine ausführliche Anamnese: Sturz-/Frakturrisiko, Familien- /Schmerzanamnese, die körperliche Untersuchung: Bestimmung von BMI, Größenabnahme und lokalen Schmerzen, Testverfahren zur Mobilitätseinschränkung und verschiedene Laboruntersuchungen: CRP, Eiweiß-Elektrophorese, Serumwerte von Calcium, Phosphat, Kreatinin, alkalischer Phosphatase, GGT, TSH, die fakultative Bestimmung von Vitamin D, Testosteron und biochemischer Knochenumbauparameter. Als Goldstandard zur Ermittlung des Frakturrisikos aber auch der Kontrolle des Therapieverlaufs dient die Knochendichtemessung (DXA) von L1-L4 und proximalem Femur: normaler T-Wert bis -2, Zunahme des Frakturrisikos bei sinkendem T-Wert. Zur weiterführenden Diagnostik, speziell der Frakturabklärung, werden Röntgenaufnahmen der Brust- und Lendenwirbelsäule in zwei Ebenen notwendig. (Der diagnostische Schritt der Knochenbiopsie wird nicht als Routinediagnostik zur Klärung sekundärer Ursachen der Osteoporose des Mannes, wie Mastozytose, lymphoretikulärer Erkrankungen, Plasmozytom oder Metastasen bei z.b. Prostata-Ca eingesetzt.) Zur Prävention und Therapie der Osteoporose bedarf es neben der Modifikation der Lebensweise immer einer Basistherapie aus kontinuierlicher Gabe von Calcium ( mg/tag) und Vitamin D ( IE/Tag). Diese nicht spezifische Behandlung basiert auf der Annahme, daß bereits ein nutritiver Mangel an Calcium und eine Vitamin D- Mangelsituation ein erhöhtes Frakturrisiko nach sich ziehen. Die Indikation für eine spezifische Medikamententherapie wird in Abhängigkeit von der Pathogenese und dem individuellen Frakturrisiko auf der Grundlage der Basisdiagnostik gestellt. Die Kenntnis der aktuellen Behandlungsoptionen und Zulassungssituation der zur Vefügung stehenden Wirkstoffgruppen ist für ein zielgerichtetes Therapieregime unerlässlich. Spezifische medikamentöse Therapie: Für die Hormontherapie (HT) liegt aus osteologischer Sicht keine first-line Indikation zur Prävention der primären Osteoporose vor. Sie dient aber insbesondere Frauen mit ausgeprägten klimakterischen Beschwerden und postmenopausaler Osteoporose nach individueller Abwägung als Behandlungalternative. Vor dem Hintergund der kritischen Diskussion zur erhöhten Inzidenz von Mamma-Ca, Apoplexie und venöser Thrombosen unter einer HT, sollte sie nur nach entsprechender Risikoaufklärung erfolgen und maximal 5-10 Jahre durchgeführt werden. (siehe aktuelle Leitlinie der AWMF 2009)

3 Selektive-Estrogen-Rezeptormodulatoren (SERM) erzielen gewebsspezifische Wirkungen über die physiologische Signalkette des Estrogen-Rezeptors (agonistisch am Knochenstoffwechsel- antagonistisch an Uterus und Brustdrüse) und zeigen in der Anwendung eine effektive Verbesserung des Knochenstoffwechsels. Tamoxifen wird zur adjuvanten Therapie rezeptorpositiver Mammakarzinome angewendet. Neben einem sinkenden Rezidivrisiko zeigt es als erster SERM einen protektiven Effekt auf Knochenstoffwechsel, die Knochenmineraldichte und den Fettstoffwechsel postmenopausaler Frauen. Raloxifen (60mg/d über mindestens 4 Jahre) ist zur Prävention und Therapie der postmenopausalen Osteoporose zugelassen. Durch Hemmung der Osteoklastenaktivität kommt es zur Erhöhung der Knochenmineraldichte und signifikanten Senkung des Frakturrisikos. Es stellt sich auch eine nachweisliche Senkung des Brustkrebsrisikos bei insgesamt vernachlässigbaren Nebenwirkungen ein. Daten zur Fraktursenkung sind über einen Zeitraum von 4 Jahren verfügbar, zur Sicherheit und Verträglichkeit über 8 Jahre (Core-Studie). Bisphosphonate sind potente Inhibitoren der Knochenresorption und führen nachweislich zu einer Risikoreduktion vertebraler und nicht-vertebraler Frakturen (BONE Studie). Sie werden insbesondere zur Prävention und Therapie der postmenopausalen Osteoporose eingesetzt. Eine weitere Indikation ist die Behandlung von Osteolysen bei multiplem Myelom und Prävention skelettaler Komplikationen von Knochenmetastasen. Nach ihrer antiresorptiven Potenz werden sie in 3 verschiedene Generationen eingeteilt, wobei der ersten aufgrund ausgeprägter Nebenwirkungen bei fehlenden Erfolgen keine therapeutische Bedeutung zukommt. In der 2. Generation der Bisphosphonate (Aminobisphosphonate) findet sich insbesondere Alendronat, welches zusätzlich zur Therapie der glucocorticoidinduzierten Osteoporose und der Osteoporose des Mannes in einer per oralen Dosis von 10mg/Tag oder 70mg/Woche zugelassen ist. Bereits nach einem Jahr der Behandlung zeigt sich bei postmenopausalen Frauen mit und ohne vertebrale Frakturen aber erniedrigter Knochenmineraldichte eine signifikante Risikoreduktion osteoporotischer Frakturen (FOSIT-Studie). Bei Patientinnen mit fortbestehend hohem Frakturrisiko kann die Behandlung für weitere 5 Jahre durchgeführt werden (FLEX Studie). Bisphosphonate der 3. Generation beweisen eine signifikante Verbesserung der

4 Knochendichte und der Knochenumsatzparameter (MOBILE Studie) und sind zur Behandlung der Osteoporose zugelassen. Zur Anwendung kommen Risedronat (Actonel : 5mg/Tag oder 35mg/Woche p.o.), Ibandronat (Bonviva: 150mg Monatstablette oder Quartalsspritze 3mg) und Zoledronsäure (5mg als jährliche Infusion über einen Zeitraum von 3 Jahren). Insbesondere Ibandronat zeigt bei Patientinnen mit Mamma-Ca nach adjuvanter Chemotherapie eine nachweisliche Verbesserung der Knochendichte im Bereich der LWS und der Hüfte über einen Zeitraum von 2 Jahren. Zoledronsäure bedarf wegen der signifikanten Senkung aller osteoporotischen Frakturen und Senkung der Mortalität der besonderen Erwähnung. Die häufigsten bekannten Nebenwirkungen der Bisphosphonate sind grippeähnliche und gastrointestinale Symptome, Muskel- und Gelenkschmerz. In Ausnahmefällen wurde bei Krebspatienten nach raschem infundieren einer hohen Dosis das Auftreten von Nierenversagen oder Kieferosteonekrose beobachtet. Insgesamt sind Bisphosphonate jedoch aufgrund ihres hohen Maßes an Sicherheit und Effektivität zuverlässig zur Therapie und Prävention der Osteoporose über einen Zeitraum von 10 Jahren anwendbar. Teriparatid (1-34 Parathormon) Teriparatid als Forsteo (20 µg rhpth (1-34) 1x/Tag s.c. über maximal 24 Monate) stimuliert den Neuaufbau von Knochensubstanz unter Zunahme der trabekulären Quervernetzung und Kortikalisdicke und verbessert damit die biomechanische Belastbarkeit. Der Zusammenhang zwischen Zahl und Schwere vorbestehender Frakturen und dem weiteren Frakturrisiko konnte durch diese Substanz erstmals aufgehoben werden. Teriparatid ist zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose, der Osteoporose des Mannes (bei fortbestehend hohem Frakturrisiko) und der glucocorticoidinduzierten Osteoporose mit Empfehlungsgrad A zugelassen. Denosumab RANKL-Inhibition Aktuelle Daten belegen, daß RANK-Ligand (RANKL) und Osteoprotegerin (OPG) eine Schlüsselrolle im Knochenumbauprozeß spielen. Denosumab als vollhumaner monoklonaler Antikörper des Immunglobulintyps IgG2, hemmt aufgrund seiner hohen Affinität und Spezifität selektiv die Aktivität von RANKL ohne andere Zielmoleküle (TNFα, TNFβ, TRAIL oder CD40L) zu binden, die beispielsweise mit OPG interagieren. Neutralisierende

5 Antikörper gegen Denosumab konnten in den klinischen Studien bisher nicht nachgewiesen werden. In der Anwendung von Denosumab als Prolia (60mg/halbes Jahr als Fertigspritze) zeigen sich in vergleichenden Studien ausgeprägte Effektivität und Zuverlässigkeit bei Verringerung des Risikos klinisch relevanter Frakturen und Erhöhung der Compliance aufgrund des halbjährlichen Einnahmemodus. Von der Europäischen Zulassungsbehörde EMEA wurde am sowohl die Zulassung zur Behandlung von Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko bei postmenopausaler Osteoporose als auch für die Behandlung von Männern mit erhöhtem Frakturrisiko bei durch hormonablative Therapie bei Prostata-Ca hervorgerufene Osteoporose des Mannes ausgesprochen. Von der FDA (Zulassungsbehörde der USA) wurde Denosumab (Prolia) im September 2012 auch zur Therapie der Osteoporose des Mannes zugelassen. Die Indikation für eine chirurgische Intervention wie Vertebro- oder Kyphoplastie ist gegeben, wenn Patienten mit osteoporotischer Fraktur trotz leitliniengerechter Schmerztherapie (WHO-Stufenschema) mehr als 3 Wochen unter Schmerzen leiden. Der Vorteil einer kombinierten Therapie (Medikation und minimal-invasiver Eingriff) liegt in der raschen postoperativen Mobilisation. Eine generelle Therapieempfehlung kann zur Zeit jedoch noch nicht ausgesprochen werden. Zur Überprüfung des Therapieerfolges, der Medikamentenverträglichkeit und der Compliance des Patienten, sollten regelmäßige Verlaufskontrollen im Sinne der Basisdiagnostik 3,6 und 12 Monate nach Therapiebeginn oder Strategiewechsel und danach im jährlichen Modus erfolgen. Fazit Nach Empfehlung der aktuellen DVO-Leitlinie 2009 ist die individuelle Risikobewertung unter Beachtung des Zusammenwirkens aller Risikofaktoren die Voraussetzung jedes sinnvollen therapeutischen Vorgehens. Die multimodale Behandlung der Osteoporose sieht Modifikation der Lebensgewohnheiten, Basistherapie, Behandlung möglicher Grunderkrankungen und begleitend oder nachfolgend die spezifische medikamentöse Therapie vor. Liegt für die nächsten 10 Jahre eine 30 prozentige Wahrscheinlichkeit vor eine osteoporotische Fraktur zu erleiden (hüftgelenksnah oder vertebral), ist die Interventionsschwelle für eine zielgerichtete spezifische medikamentöse Behandlung erreicht. Mit den beschriebenen medi-

6 kamentösen Therapieprinzipien stehen mehrere gut verträgliche Substanzen für eine fundierte und effektive Behandlung der Osteoporose zur Verfügung, die in prospektiv kontrollierten Studien ihre positive Wirkung auf Knochendichte, sinken des Frakturrisikos und Sicherheit in der Anwendung über einen Zeitraum von 3-10 Jahren bewiesen haben. (Die Leitlinie kann in der Kurz- und Langfassung, sowie als Kitteltaschenversion von den Seiten des Dachverbandes deutschsprachiger wissenschaftlicher Gesellschaften der Osteologie DVO- heruntergeladen werden: Autor: Prof. Dr. med. Walter Josef Fassbender, M.Sc.