Osteoporose. wann wie behandeln? Mortalität nach Schenkelhalsfraktur. Mortalität nach Schenkelhalsfraktur. Kosten der Osteoporose

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1 Osteoporose Morbidität nach Schenkelhalsfraktur wann wie behandeln? warum behandeln? Mathias Beyer Praxis für Endokrinologie Nürnberg Sich allein anziehen Allein Aufstehen Allein Gehen Ohne Hilfsmittel gehen Treppen steigen 9 m Gehen Vor der Fraktur (%) Monate nach der Operation (%) n= Hochber MC et al.,osteoporos Int 8:385-89, 1998 Mortalität nach Schenkelhalsfraktur Mortalität nach Schenkelhalsfraktur 1-hres-Mortalität zwischen 15 und 3% Vergleichsgruppe ohne Fraktur hatte nur ½ bis ¼ der Mortalität Männer wiesen eine um 5% höhere Mortalität auf als Frauen Meyer H.E., et al.,osteoporos Int 11:228-32, 2 Meyer H.E., et al.,osteoporos Int 11:228-32, 2 Kosten der Osteoporose 5,4 Milliarden /hr 56% davon fallen auf die stationäre Versorgung der Patienten mit Frakturen Medikamentenkosten etwa 4 Millionen /hr 2 Mill. für Bisphosphonat-Generika 2stelliger Millionenbetrag für intravenöse Bisphosphonate 78% der Osteoporosepatienten werden nicht behandelt Osteoporose-Definition der DVO-Leitlinie 29 systemische Skeletterkrankung, die durch eine niedrige Knochenmasse und eine mikroarchitektonische Verschlechterung des Knochengewebes charakterisiert ist, mit einem konsekutiven Anstieg der Knochenfragilität und der Neigung zu Frakturen. Eine manifeste Osteoporose ist durch das Vorhandensein von Frakturen ohne adäquates Trauma gekennzeichnet. BONE-EVA Studie (IGES 26, GEK), andere Quellen, Statistisches Bundesamt 28 1

2 Anders gesehen: Osteoporose ist eine unspezifische Antwort des Knochens auf vielfältige Störungen Bewegungsmangel Substratmangel (Calcium, Vitamin D) Störung des Knochenstoffwechsels (Medikamente, Menopause, andere Hormone uvm) Der Nachweis einer niedrigen Knochendichte erfordert vor der Therapie zwingend eine Differentialdiagnostik! Untersuchungen bei Diagnosestellung Calcium i. Serum Elektrophorese anorg. Phosphat Harnpflichtige Substanzen Eiweiß i.u. BSG, Blutbild Alkal. Phosphatase TSH Hyperkalzämie prim. Hyperparathyreoidismus Knochenmetastasen Skelettinfiltration bei Leukämie Plasmozytom paraneoplastische Produktion von PTHrP Hypokalzämie sek. Hyperparathyreoidismus prim. Hypoparathyreoidismus Niereninsuffizienz hämatologische Systemerkrankungen Kollagenosen Osteomalazie Hepato- / Cholangiopathie Hyperthyreose Labordiagnostik Empfehlungen der Leitlinie 29 BSG oder CRP Im Serum: Calcium, Phosphat, Kreatinin, Alkalische Phosphatase, ggt, Eiweißelektrophorese, basales TSH Blutbild Labordiagnostik Empfehlungen der Leitlinie 29 Fakultativ: - Testosteron beim Mann Als Einzelfallentscheidung: - 25(OH)-Vitamin D3 - Knochenumbaumarker Endokrinologische Meinung zum Testosteron beim Osteoporose-Mann Jeder Mann mit Osteoporose muss anamnestisch, klinisch und laborchemisch bezüglich eines Hypogonadismus untersucht werden Morgens messen (zumindest bei jüngeren Männern) Ein deutlich zu niedriges Testosteron muss weiter endokrinologisch abgeklärt werden (Hypophyse? Hoden?) Knochenstoffwechselparameter Osteocalcin Knochenspezifische alkalische Phosphatase Pyridinium Crosslinks im Urin PTH u.a. Bestimmung und Interpretation von speziellen Parametern des Knochenstoffwechsels erfordern gute Kenntnisse des Untersuchers bezüglich der Praeanalytik (Sammelphasen, Tagesrhythmen, Probenverarbeitung) und der Beeinflussung der Parameter (Medikamente, Lebensalter etc.) 2

3 Therapie (endlich ) Basistherapie Lebensstil, Bewegung Ernährung, fast umsonst Untergewicht vermeiden Medikamentenrevision Calcium, Vitamin D Medikamentöse Behandlung Bisphosphonate (ggf. i.v.) SERM (Raloxifen ) Östrogene Strontiumranelat Parathormon RANK-Ligand Inhibitoren (Denosumab) Hocheffektiv, erfordert Compliance, ist teuer Basistherapie Bewegung Ausdauersport und Muskeltraining sinnvoll Zusätzlich wichtig: Koordinationstraining Aber: Extremer Ausdauersport führt zur Osteoporose Verminderung der Sexualsteroide? Verminderung des Fettgewebes? Ernährungsumstellung mit Gewichtsverlust? Evtl. vorwiegend im Bereich der LWS? Calciumverluste transdermal? (Barry DW, J Bone Miner Res 28; 23:484-91) Braam LA et al, Am J Sports Med 31: Basistherapie Calcium Leitlinien: 1-15 mg Calcium vorwiegend über die Ernährung Ca reiches Mineralwasser enthält bis zu 6 mg/l Milchprodukte Brausetabletten: hohe Konzentration im Darmlumen mit Änderung der Aufnahmekinetik Weniger geregelte Aufnahme durch Vitamin D Mehr konzentrationsabhängige Diffusion Franken C., Heinen, E., kob, F. : Osteoporose Fortbildung Interaktiv. CDROM, BLÄK Noch weitere Literatur verfügbar. Trotz methodischer Schwächen Calcium-Einnahme dieser Arbeit hat die Leitlinienkommission vs Placebo 29 die Supplementation mengenmäßig begrenzt und das Nahrungscalcium bevorzugt Einfluss von Ca-haltigem Mineralwasser auf das PTH Randomisiert, doppelblind, 1471 postmenopausale Frauen, 4 mg Ca ++ vs Placebo Bolland MJ et al. BMJ 28, 336: Guillemant, J. et al, 2; Am J Nutr. 2; 71, 999 3

4 Basistherapie Vitamin D Früher 8 IE/Tag Leitlinie 26: 12 IE/Tag Leitlinie 29: 2 IE/Tag Bei uns eher durch Sonneneinstrahlung als durch die Nahrung endemischer Mangel in vielen Ländern % der Ergebnisse Daten aus unserer Praxis (123 Patienten, Altersmittelwert 51 J, Herbst 27) ~ 3 % mit Vit D-Gabe ~ 5 % ohne Vit D-Gabe, 1,2 13, 15,7 17,4 33,7 26,1 22,9 2 E V it D 3 ohne V itamin D < >6 13, 19,3 26,1 4,8 4,3 2,4 25 (OH) Vit D3 [ng/ml] 1 Abhängigkeit des PTH von der Vitamin D-Substitution 56j Patientin T., M., Z.n. OP eines phpt (1 Adenom) Therapiekosten 1 ml Vigantol-Öl kosten ca. 35,- reichen bei 4 Trpf/Tag (2 IE) etwa 1,5 hre 8 PTH [pg/ml] 6 4 PTH- Normbereich Vit D [ng/ml] Therapie sekundärer Störungen Hyperthyreose Hypogonadismus (männlich) Hyperparathyreoidismus Hypercortisolismus Osteomalazie Maligne Knochenveränderungen (Plasmozytom etc) Einfluss einer Testosteronsubstitution auf die Knochendichte älterer Männer (1999) Randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie mit 18 Männern (> 65 J.) Serum-Testosteron < 475 ng/dl Verum: 1 skrotales Testosteron-Pflaster/die BMD L2-L4 (% basal) 1 7,5 5 2,5 BMD (% basal) Meist gut behandelbare Osteoporoseformen, deutliche Anstiege der Knochendichte bzw. Verminderung des Frakturrisikos Therapie-Monate Testosteron bei Studienbeginn Snyder et al., JCEM 84:1966,

5 S3-Leitlinie der AWMF zur Östradioltherapie Knochenstoffwechsel Osteoblasten Knochenbälkchen Osteoklasten Osteoklastenvorstufe, noch nicht mit RANK- Ligand besetzt Osteoporosemedikamente RANK-Ligand Osteoprotegerin Osteoblasten Antiresorptiv Bisphosphonate Östrogene Raloxifen (Denosumab) Osteoanabol Strontiumranelat Parathormon Knochenbälkchen Funktionstüchtige Osteoklasten Wann behandeln? Therapie-Indikationen nach DVO-Leitlinie 29 Ohne WK-Frakturen Frauen (Alter) > 75 Männer (Alter) > 85 Mit WK-Fraktur -2, bis -2,5 T-Score, DEXA-Werte -2,5 bis -3, -3, bis -3,5-3,5 bis -4, < -4, Rasche Therapie wichtig da hohes Risiko Einzelfraktur 2. oder 3. Grades (Höhenminderung > 25%) unabhängig von T-Score oder Alter Multiple WK-Frakturen Grad und T-Score < -2. 5

6 Therapie-Indikation bei Glucocorticoid- Therapie (DVO Leitlinie 29) Orale Glucocorticoide 7,5 mg Prednisolon- Äquivalent tgl. für 3 oder mehr Monate unabhängig vom Lebensalter, wenn gleichzeitig ein T-Wert von -1,5 vorliegt Orale Glucocorticoide < 7,5 mg Prednisolon- Äquivalent: bei zusätzlichen Risikofaktoren Verschiebung der Therapiegrenzen aus der DVO-Tabelle um bis zu 2 T-Werte (Amino-)Bisphosphonate Exposition von Knochenmineral führt zur Anlagerung der BP an das Hydroxylapatit Aktive Osteoklasten nehmen BP auf Verschiedene Enzymhemmungen führen zur Apoptose der Osteoklasten (FPPS, FDS) Sehr lange Halbwertzeiten Problemzonen der Bisphosphonat-Therapie Strontiumranelat Steuerbarkeit durch lange Verweildauer? Cave Niereninsuffizienz (s. Rote Hand-Brief von Novartis zu Aclasta-Anwendungen) Ausreichende Calcium- und Vitamin D- Versorgung Kieferknochennekrosen bei intravenösen Gaben selten, aber nicht wegzudiskutieren, eher bei Tumorpatienten Atypische Femurfrakturen (subtrochanter) selten Strontiumranelat Ranelicsäure dient nur zum Transport des Sr Osteoanabol Stimulation von Osteoblastendiff. und aktivität Steigerung der Knochenmatrixsynthese Antiresorptiv Hemmung der Osteoklastenaktivität und -proliferation Bioverfügbarkeit ca. 27%, Strontium wird in die Matrix eingebaut (und densitometrisch auch mit gemessen ) Änderung gegen Ausgangswert [ % ] SOTI-Studie Änderung der Knochendichte an der LWS 12,7 % 6,8 % Placebo korrigiert für den Strontiumgehalt des Knochens Monate 6

7 Einfluss auf die knochenspez. AP Knochenspezifische AP Bewertung durch den gemeinsamen Bundesausschuss 12/28 3 Änderung gegen Ausgangswert [ng/ml] 2,5 2 1,5 1, Monate Strontium-Diskussion DVO-Leitlinie 29 bewertet Strontium als mit den Bisphosphonaten gleichwertige Therapie Gemeinsamer Bundesausschuss sieht Indikation nur in zweiter Linie, wenn unter BP zwei Frakturen innerhalb von 18 Monaten aufgetreten sind (und keine sonstigen Medikamente in Frage kommen) Bei uns Medikament bei Osteoporose- Patient(innen) mit nachweisbar niedrigem Knochenumsatz Teriparatid Parathormon 1-34, tgl. subkutan zu spritzen, hohe Bioverfügbarkeit Osteoanabol durch Stimulation der Osteoblasten (Anzahl und Aktivität) Spongiosavolumen, trabeculäre Vernetzung und Corticalisdicke nehmen zu In entsprechenden Studien wirksamer, aber auch deutlich teurer als Bisphosphonate Maximale Behandlungsdauer 18 Monate, Langzeitsicherheit nicht geklärt Vom gemeinsamen Bundesausschuss als Reservemedikament angesehen (ähnliche kumulative Voraussetzungen wie Strontium) Eigene Erfahrungen mit Teriparatid O-Ton einer privaten K-Kasse: Ihr Doktor will Sie wohl umbringen, das macht doch Krebs 1 Patient wegen schwerer grippeähnlicher Symptome abgesetzt, 3 Patienten mit Hypercalcämien 1 Patient mit Hypercalcämie entwickelte zusätzlich eine Hypertonie Sonstige Patienten mit guter Verträglichkeit über 18 Monate, Anzahl insgesamt gering SERM s Selektive Estrogen-Rezeptor Modulatoren Kein Estrogen-Abkömmling Bindet an Estrogen-Rezeptor Agonistische Wirkungen in einigen Geweben Antagonistische Wirkungen in anderen Geweben Agonistisch Knochen Kardiovaskuläres System ZNS Gerinnung (vermutlich)? Haut? Antagonistisch Mamma Endometrium 7

8 Einfluss von Raloxifen auf die Frakturrate Mammakarzinom-Inzidenz MORE 4 hre % Frauen mit inzidenten Wirbelfrakturen Random., placebo-kontrollierte, doppelblinde Studie mit 7.75 postmenop. Frauen, Raloxifen 6 mg, 12 mg oder Placebo MORE-Studie Frakturen insgesamt Placebo Raloxifen 6 mg/d RR.51 (95% CI =.35,.73) - 49% ohne vorbestehende Wirbelfrakturen Delmas et al. J Clin Endocrinol Metab 87: 269, 22 RR.66 (95% CI =.55,.81) -34% mit vorbestehenden Wirbelfrakturen Neue Frakturen in 1 hr 1.5 % Frauen mit inzidenten Wirbelfrakturen 1.5 RR.32* (95% CI =.13,.8) Placebo *P=.1-68% Raloxifen 6 mg/d Maricic M et al. Arthritis Rheum 43, 9: 197, 2 % randomisierter Patientinnen 2. RR =,38 (95% CI =.24+-,58) Placebo *P <,1 1.5 Fallzahl = Raloxifen jährliche Mammographie Cauley et al. Breast Cancer Res Treatment 65: , 21 hre seit Randomisierung Raloxifen: Vor- und Nachteile Vorteile + Nachhaltige Reduktion von WK-Frakturen + Steigerung der Knochendichte auch am OS-Hals + Keine gastrointestinalen Nebenwirkungen + Günstige Effekte auf die Mamma + Günstige Effekte auf das kardiovaskuläre System Nachteile - Kein Effekt auf klimakterische Beschwerden - Hitzewallungen - Mitunter Wadenkrämpfe - Selten Beinvenenthrombosen RANK-Ligand-Antagonisten Osteoklastenvorstufe, noch nicht mit RANK- Ligand besetzt RANK-Ligand Vergleich der Wirkung von Desonumab, Alendronat, Placebo auf Knochendichte und Knochenstoffwechselparameter Denosumab Osteoblasten Knochenbälkchen Funktionstüchtige Osteoklasten McClung et al 26, NEJM 354:

9 Kosten Differential-Therapie Mann Therapie indiziert Frau Differentialdiagnostik immer erforderlich! Sonstige Formen Kausale Therapie? Menopause. low turnover logische Indikation, aber keine Studien! high turnover Sonstige klimakt. Beschw. ++ Risiko Mamma-Ca Strontiumranelat Bisphosphonat, ggf iv HRT Raloxifen effektiv ja nein Teriparatid nein effektiv ja Fortführung der antiresorptiven Therapie Basistherapie: Bewegung, Calcium, Vitamin D Konzept der konsequenten Suche nach sekundären Störungen und Orientierung am Knochenumsatz Verlauf bei Frauen Insgesamt ca 11 Knochendichtemessungen (DXA, LWS) von Erfassung der Patienten, die mehrfach am gleichen Gerät gemessen wurden 2553 Frauen 432 Männer Filterung derjenigen Patienten mit einem Ausgangs-T-Score < -2, Frauen 3 Männer Heinen E, Beyer M, Hellrung I, Riedner-Walter I; 44. DGE Symposium München 2 Heinen E, Beyer M, Hellrung I, Riedner-Walter I; 44. DGE Symposium München 2 Verlauf bei Männern Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Heinen E, Beyer M, Hellrung I, Riedner-Walter I; 44. DGE Symposium München 2 9