Neues in Diagnostik und Therapie bei Osteoporose. H.J. Häuselmann, Zürich

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1 Neues in Diagnostik und Therapie bei Osteoporose H.J. Häuselmann, Zürich

2 Wieso heute noch über Osteoporose sprechen? Nur 29% der Patienten erhalten in den USA nach einer osteoporotischen Hüftfraktur neben der chirurgischen Behandlung Medikamente gegen die vorliegende Osteoporose! Wirkung der nicht-medikamentösen und medikamentösen Behandlung der Osteoporose bis heute mehrfach belegt Trotzdem Abnahme der Medik.-Einnahme-Treue (Compliance) wegen Angst vor NW Solomon DH et al. JBMR

3 Diagnostik

4 Diagnostik der Osteoporose seit 1994 DXA-Messung: T-Score Normaler Knochen: T-Wert bis 10% unter dem Mittelwert von 30j.Frauen Osteopenie: T-Wert zwischen 10 und 25% unter der Mittelwert Osteoporose: T-Wert 25% und mehr unter dem Mittelwert 4

5 Weitere diagnostische Untersuchungen Weitere Untersuchungen: Risikofaktoren erfragen Klinische Untersuchung, v.a. der Wirbelsäule Röntgen der Wirbelsäule Mikroarchitektur Beurteilung mittels Trabecular Bone Score TBS Laboruntersuchung Knochenbruchrisiko bestimmen mit TOP SGR oder FRAX WHO 5

6 Knochenbruchrisiko bestimmen mit TBS 6

7 Trabecular Bone Score TBS - Mikroarchitektur 7

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10 Verein Osteoporose Plattform SGR Wer sind wir? Präsident Prof. Dr. med. H.J. Häuselmann, Zürich, Praxis und Klinik Im Park Vizepräsident Dr. med. Peter Wiedersheim, St. Gallen, Praxis Koordinator Heinz Weber, MedLink, Pfäffikon SZ Mitglieder PD Dr. med. Daniel Aeberli, Bern, Inselspital Dr. med. Thomas Lehmann, Bern, Praxis Dr. med. U. Schmid, Liestal, Praxis Dr. med. Piero Pancaldi, Locarno, Praxis Dr. Gernot Schmid, Kantonsspitäler Luzern Dr. med. Diana Frey, Zürich, USZ Dr. med. Martin Toniolo, Zürich, Praxis

11 Registerstudie der Osteoporose Plattform SGR ab Einschlusskriterien: Patienten mit: - möglicher erniedrigter Knochendichte - oder neu entdeckter osteoporotischer Fraktur - welche bis jetzt keine Therapie hatten - welche 50 Jahre alt oder älter sind - welche Einwilligung unterzeichnet haben Ausschlusskriterien: - Kein Informed Consent vorhanden - Patienten unter dem 50. Lebensjahr - Steroidpatienten (diese sollten gemäss Steroid Guidelines der SGR behandelt werden) Therapie gemäss WHO Definition: DXA<=-2.5 oder osteoporotische Fraktur Verlaufskontrollen in Studien-Zentren - mit DXA alle 2 Jahre im DXA Zentrum - Erfassung neuer Frakturen - Erfassung aller knochenrelevanten Therapien

12 Therapie

13 Institute of Medicine USA 2010 CALCIUM Mittlerer Empfohlene Obere Bedarf Menge Grenze mg/tag mg/tag mg/tag J Männer J Frauen > 70 Jahre

14 Wer soll Ca und Vit. D nehmen? Chiodini and Bolland 2018 Keine Calcium Supplemente für Pat. mit genügend diätetischer Einnahme ( mg/Tag) Kalcium und Vit. D Supplementation nur indiziert bei Pat. mit erhöhtem Frakturrisiko und verminderter Ca-Einnahme bzw. suboptimalem Vit. D Serumspiegel (<75nmol/l) 14

15 Menopausale Hormontherapie zur Prävention osteoporotischer Frakturen Global Consensus Statement 2013 zur MHT (International Menopause Society): Für Frauen mit erhöhtem Osteoporoserisiko ist die MHT zur Prävention osteoporosebedingter Frakturen in den ersten zehn Jahren nach der Menopause oder bis zum 60. Lebensjahr effektiv geeignet. 15

16 Denosumab-Stopp Rebound Phänomen

17 Fall*: Patientin unter Denosumab Frau, 1951, 163cm gross, 61 kg schwer FA: osteologisch bland PA: US Fraktur 12/2013; St.n. Chemo wegen Darmtumor, Steroidstösse enthaltend Nutritive Calcium Einnahme: 1700mg TOP Frakturrisko: 25% Beginn mit Prolia 60mg s.c. alle 6 Mt. ab 6/2014 Verlaufs DXA 4/16 mit signifikanter Zunahme BMD von 12% in LWS und 10% in Hüftregion *Dr. M. Widmer, Rheumatologe Wetzikon

18 Fall:Osteodensitometrie Knochendichtemessung 4/2014: LWS: T-score -4.0; Gesamtfemur/Neck links: T-score -2.5 /-3.1 Knochendichtemessung 4/2016 LWS T-score -3.3 Gesamtfemur/Neck links T-score -1.9 /-2.9

19 Fall: Verlauf Prolia von Patientin gestoppt anlässlich Kontrolle beim Onkologen 1/17 Ende 2017 Beginn mit hartnäckigen Rückenschmerzen thorakal Abklärung erst Anfang 3/2018 mit CT/MRI DXA Kontrolle 4/2018

20 Fall: Osteodensitometrie Knochendichtemessung 4/2014: LWS: T-score -4.0; Gesamtfemur/Neck links: T-score -2.5 /-3.1 Knochendichtemessung 4/2016 LWS T-score -3.3 Gesamtfemur/Neck links T-score -1.9 /-2.9 Knochendichtemessung 4/2018: LWS: T-score -3.9 Gesamtfemur/Neck links T-score -2.1/-3.0

21 Fall: BWS Bildgebung 1/ Balgrist Röntgen Labor Multiple WK-Frakturen mit BWS Kyphose BWK 9-11

22 Fall: LWS Bildgebung Röntgen Labor Multiple WK-Frakturen der LWS

23 Fall: Beurteilung Massives Reboundphänomen mit Verlust aller gewonnenen Knochendichte, Monate nach Stoppen von Prolia Multiple Wirbelkörperfrakturen (6-7) mit BWS Kyphose an biomech. entscheidender Stelle Entscheid durch Patientin Prolia zu stoppen ohne Rücksprache mit Aerzten (Onkologe, Rheumatologe und HA) ohne triftigen Grund Procedere?

24 Wirkung von Denosumab CFU-GM Unreifer Osteoklast Reifung inhibiert RANKL RANK OPG Denosumab Hormone Wachstumsfaktoren Zytokine Funktion und Überleben der Osteoklasten inhibiert Osteoblasten Knochenbildung Hemmung des Knochenabbaus 2009 Amgen. All rights reserved.

25 10J Behandlung mit Denosumab bei OP Ergebnisse der FREEDOM open label «Extension Study» Denosumab Zoledronat Bone HG et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017 Black et al JBMR 2014

26 Z fassung: Reduktion des Frakturrisikos in der LWS bei OP Behandlung Studien- Akronym Mittleres Alter Prävalente Frakturen (%) Knochendichte Neck in g/cm 2 oder T-Score Placebo/Verum Fraktur Inzidenz (%) PBO Verum RRR % ARR % NNT Alendronate FIT / Risdedronate VERT-NA / Risedronate VERT-MN / Ibandronate BONE / Zoledronate HORIZON / Denosumab FREEDOM / Raloxifene MORE / Bazedoxifene Kein Akronym / Teriparatide FPT /

27 Z fassung: Reduktion des Frakturrisikos in der Hüftregion bei OP Behandlung Studien- Akronym Mittleres Alter Prävalente Frakturen (%) Knochendichte Neck in g/cm 2 oder T-Score Placebo/Verum Fraktur Inzidenz (%) PBO Verum RRR % ARR % NNT Alendronate FIT / Risdedronate HIP / Zoledronate HORIZON / Denosumab FREEDOM /

28 Def. Rebound: Knochenmarkerverlauf nach Denosumab-Stop Knochenmarker Rebound! P1NP CTX 1x60mg Denosumab s.c. Kein Denosumab Dempster DW, JCEM

29 Aromatasehemmer und Denosumab Wieso über Osteoporose referieren? Gabe von Denosumab bei Patientinnen mit Mamma-Ca und Aromatasehemmer ist etabliert seit 2015 bei Erhöhtem Frakturrisiko nach Messung der Knochendichte Gemäss Indikation und Limitatio von Denosumab muss diese Therapie aber nach Stoppen der Aromatasehemmer wieder gestoppt werden!

30 ABCSG-18 Wieso über Studie Osteoporose in Oesterreichreferieren? und Schweden ABCSG-18, db, multizentrische, Placebo kontrollierte und randomisierte Studie mit 3425 Patientinnen ab 2006 bis 7/2013 eingeschlossen unter Aromatase-Inhibitor Therapie und Denosumab 2x60mg s.c./jahr Fragen: Hat Denosumab Einfluss auf therapieinduziertes Frakturrisiko? antitumoralen Effekt? das krankheitsfreie Überleben? das Gesamtüberleben der Patientinnen?

31 ABCSG-18 Wieso Studie über mit Osteoporose Denosumabreferieren? in Pat. mit AIassoziiertem Knochendichteverlust (AIBL) Lancet. 2015, Epub 2015 May 31 HR 0.50 (CI ; P<0.0001) time to first fracture Absolute Frakturzahlen 93 versus 176 Keine Kiefernekrosen, keine atypischen Femurfrakturen Reduktion von inzidenten und Verschlimmerung von prävalenten morphometrischen vertebralen Frakturen innerhalb von 36 Monaten (OR: 0.54; CI , p=0.007)

32 Severe spontaneous vertebral fractures after Denosumab discontinuation (10 Fälle) 1. Osteoporos Int. 2016: Severe spontaneous vertebral fractures after denosumab discontinuation: three case reports. Aubry-Rozier B, Gonzalez-Rodriguez E, Stoll D, Lamy O. 2. Osteoporos Int Rebound-associated vertebral fractures after discontinuation of denosumab - from clinic and biomechanics. Popp AW, Zysset PK, Lippuner K. 3. Swiss Medical Weekly 2016 Decrease of bone mineral density and occurence of new vertebral fractures after stopping Denosumab Frey DP, Koch A, Blumhardt S

33 Knochendichteverlauf und Frakturen nach Denosumab-Stop Frakturinzidenz: 9.8% McClung MR et al 2017

34 Frakturen nach Denosumab Stop - Harte Evidenz Erste prospektive kontrollierte Studie über dieses Phänomen in Abstract-Form publiziert am ASBMR Kongress 10/2018: ABCSG-18 Studie: nach Stoppen von Aromatase Inhibitor Therapie und Denosumab bei Pat. mit Brustkrebs wurde ein Signal für erhöhte Inzidenz von multiplen vertebralen Frakturen festgestellt!

35 Risikofaktoren für multiple Wirbelfrakturen nach Denosumab Stop Vorbestehende Frakturen Tiefe Knochendichte Keine Vorbehandlung vor Denosumab Längere Behandlung mit Denosumab (mehr als 1 Injektion von Denosumab) 35

36 Theorie der Pathophysiologie des Reboundphänomens Synergie von Rascher Knochenresorption nach Stoppen von Denosumab und Akkumulierten Schäden durch Langzeitsuppression von «Microdamage- Reparatur» durch Denosumab? Im Vergleich dazu: Atypische Frakturen durch Bisphosphonate: Verminderte «Microdamage-Reparatur» im corticalen Knochen 36

37 Wirkung von Denosumab CFU-GM Unreifer Osteoklast Reifung inhibiert RANKL RANK OPG Denosumab Hormone Wachstumsfaktoren Zytokine Funktion und Überleben der Osteoklasten inhibiert Osteoblasten Neg. Feedback Knochenbildung Hemmung des Knochenabbaus 2009 Amgen. All rights reserved.

38 Kann der Rebound-Effekt nach Absetzen von Denosumab mit einer einmaligen Zoledronatdosis verhindert werden? Beobachtungsphase: Mai 2010-Mai postmenopausale Frauen, Jahre Mit/ohne Bisphosphonat-Vorbehandlung: 9 vs.13 Behandlungsschema: Denosumab 2 Jahre (5 Injektionen/6 Mte) 6 Mte nach letzter Denosumab: 1x Zoledronat 5 mg iv Endpunkte: neue Frakturen, Änderung der Knochendichte DXA-Messungen Initial (DXA1) bei 5. Injektion, 2 Jahre nach DXA Monate nach 1x Zoledronat, 5 Jahre nach DXA 1 Lehmann T, Aeberli D Osteoporosis Int 2017l 38

39 Kann der Rebound-Effekt nach Absetzen von Denosumab mit einer einmaligen Zoledronatdosis verhindert werden? BMD 5 Jahre nach DXA1 Keine neue WK-Fraktur 1 periphere Fraktur (Calcaneus) LWS -3.8%, Hip -1.7%, Neck -0.6% Lehmann T, Aeberli D Osteoporosis Int 2017l 39

40 Pharmako Vigilance Meldung von Swissmedic an Aerzte 40

41 Vorläufige Therapieempfehlungen OP Plattform SGR für Denosumab Therapie mit Denosumab während 4-5 Jahren, dann Frakturrisikobestimmung im TOP SGR (ww.osteorheuma.ch) Pat. mit Frakturrisiko 25% Pat. mit Frakturrisko < 25% Wechsel auf 1-2x Zoledronat 5mg i.v. oder Alendronat 70mg po /Wo während Monaten oder Kombination von D mab mit Teriparatid während 2 Jahren gefolgt von 1-2x Zoledronat 5mg Wechsel auf 1-2x Zoledronat 5mg i.v. oder Alendronat 70mg, Monate dann «drug holiday» oder Weiterführen von Denosumab 41

42 Quintessenz Denosumab Massiver Verlust der vorgängig gewonnenen Knochendichte und Multiple vertebrale Frakturen nach Denosumab Stop durch «Rebound Phänomen» des Knochenmetabolismus mit Massivem high turnover des Knochens Reduktion von «Microdamage»-Reparatur durch lange Behandlung mit Osteoklastenhemmer Denosumab? Deshalb: Immer Nachbehandlung mit Bisphosphonat nach Denosumab-Stopp

43 Bisphosphonate in der Langzeittherapie Bei Patienten mit hohem Frakturrisiko Po Therapie bis auf 10 Jahre (FLEX Studie) Parenterale Therapie bis auf 6 Jahre (HORIZON-Studie) Hohes Risiko definiert als Hohes Frakturrisiko (z.bsp.:top SGR >25%), TBS? Fraktur unter Therapie Erfolgte «schwere» Fraktur Niedriger T-score in Hüftregion Risiko für atypische Hüftfrakturen steigt mit Dauer an Risiko für Kieferosteonekrosen steigt mit Dauer nicht an Adler RA et al, J Bone Miner Res

44 Kein signifikanter Unterschied zwischen 6 und 9 Jahren Zolendronatbehandlung Black et al JBMR 2014

45 BMD bei Kombination von Medikamenten KTeriparatide und Denosumab Gutes Ansprechen Exzellentes Ansprechen Wallace ASBMR 2015 Annual Meeting 45

46 Sequenzielle Behandlung Therapiewechsel von Teriparatide auf Bisphosphonate Additive Wirkung auf Knochendichte BMD Anstieg in % verglichen mit Placebo LWS Neck 12 M PTH(1-84) vs. PBO anschliessend Alendronat 12 Monate Rittmaster RS et al 2000, JCEM 46

47 Romosozumab Wirkung auf vertebrale Frakturen bei postmenopausalen Frauen (n=7180) 1x 210 mg Romosozumab s.c. pro Monat oder Placebo während 12 M Romosozumab = Sclerostin Antikörper mit gemischter Wirkung auf anabolen und katabolen Knochenstoffwechsel Cosman F et al, NEJM 9/

48 Romosozumab Wirkung auf klinische und nonvertebrale Frakturen bei postmenopausalen Frauen Cosman F et al, NEJM 9/

49 Fazit Therapie bei Osteoporose benötigt Langzeitstrategie Sequenztherapie = Therapie der Zukunft Gewisse Sequenzen sind «gefaehrlicher» als andere Anabole, dann abbauhemmende Therapie am besten Romosozumab zeigt deutliche Wirkung auf Knochendichte und vertebrale Frakturen, aber Bescheidene Wirkung auf klinische Frakturen Atypische Hüftfraktur und Kieferosteonekrose auch unter Romosozumab aufgetreten (je 1 Fall) 49