Glukokortikoid-induzierte Osteoporose (GIOP)

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1 Glukokortikoid-induzierte Osteoporose (GIOP) PD Dr. Gabriele Lehmann Fachärztin für Innere Medizin am Universitätsklinikum Jena

2 Inhalte Einleitung Epidemiologie Pathophysiologie GIOP in der aktuellen DVO-Leitlinie 2017 Spezifische medikamentöse Therapie nach DVO-Leitlinie 2017 Fiktives Patientenbild Zusammenfassung

3 Einleitung

4 Glukokortikoid-induzierte Osteoporose (GIOP) 1,2,3 GIOP ist die häufigste sekundäre Osteoporose-Form Glukokortikoide (GK) induzieren u.a. eine gesteigerte Apoptose von Osteoblasten und Osteozyten Knochendichte (BMD)-Verlust und Frakturen treten schnell nach Beginn einer Therapie mit GK auf. Der Knochenmasseverlust kann im ersten Jahr einer systemischen GK-Therapie bis zu 15 % betragen Besonders betroffen ist der trabekuläre Knochen. Daher ist das Risiko für vertebrale Frakturen höher als für non-vertebrale Das Frakturrisiko korreliert nicht oder nur schlecht mit der BMD Nach Beendigung einer GK-Therapie fällt das erhöhte Risiko bereits im ersten Jahr deutlich ab! Die antiosteoporotische Therapie sollte bei Risikopatienten zusammen mit der GK-Therapie beginnen und noch mindestens ein Jahr nach Ende der GK-Therapie fortgesetzt werden. 1. von Sta et al. Osteoporos Int (2002) 13: Saag KG et al. N Eng J Med 2007;357: Osteologie 4/2016

5 Epidemiologie

6 Grunderkrankungen die u.a. mit GK therapiert werden Rheumatoide Arthritis Polymyalgia rheumatica Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Kollagenosen Asthma bronchiale Vaskulitiden Multiple Sklerose Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) Wegen ihrer potenten antiinflammatorischen und immunsuppressiven Wirkung werden Steroidtherapien heute bei einer Vielzahl von Autoimmunkrankheiten und inflammatorischen Erkrankungen eingesetzt Schweiz Med Forum 2014;14(20):

7 Epidemiologie Schätzung für Deutschland Genaue Zahlen, wie viele Menschen im deutschsprachigen Raum mit Glukokortikoiden behandelt werden, liegen nicht vor. Für Großbritannien wurde die Prävalenz einer Steroidanwendung mit 0,5 bzw. 0,9 % der Bevölkerung errechnet. Es existieren zahlreiche Untersuchungen zu BMD und Frakturrisiko bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) In der Zusammenschau dieser Studien ist das relative Frakturrisiko von Patienten mit rheumatoider Arthritis im Vergleich zu Gesunden ca. 1,5- bis 2-fach erhöht. Steinebach I Journal für Mineralstoffwechsel & Muskuloskelettale Erkrankungen 2008; 15 (1), 34-37

8 Epidemiologie Schätzung für Deutschland Bei 25 % aller RA-Patienten unter Steroidmedikation konnten Wirbelkörperdeformitäten nachgewiesen werden In einer anderen Studie bei Frauen sogar bei 32 %. Vergleichbare Zahlen wurden auch bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen ermittelt. So entwickelten bis zu 86 % der Patienten mit COPD eine Osteoporose.! In Anbetracht dieser Daten wurde für Deutschland eine Prävalenz von bis zu Patienten mit einer osteoporotischen Fraktur infolge einer Glukokortikoidmedikation geschätzt. Steinebach I Journal für Mineralstoffwechsel & Muskuloskelettale Erkrankungen 2008; 15 (1), 34-37

9 Orale GK: Knochendichte-Verlust an der Lendenwirbelsäule Metaanalyse: Verlust von Knochendichte (BMD) an der Lendenwirbelsäule nach dem Beginn einer Therapie mit Glukokortikoiden in 10 longitudinalen Studien Eine Dosierung von > 20 mg täglich führt in den ersten Monaten zu einer sehr schnellen Verringerung der BMD Bei niedrigeren Dosierungen ist die Verringerung der BMD moderater Im längeren Verlauf nimmt die BMD nicht mehr so stark ab von Staa et al. Osteoporos Int (2002) 13:

10 Orale GK: Dosisabhängig erhöhtes Frakturrisiko 1 1 In den ersten Monaten nimmt der Anteil der vertebralen Frakturen bei hoher Dosierung stark zu. Der Anteil nichtvertebraler Frakturen ist bei höherer Dosierung höher, bleibt aber im zeitlichen Verlauf eher gleich! Eine Gabe von 7,5 mg Prednisolon, > 3 Monate führt zu: 2 5-fach erhöhtem Risiko für Wirbelfrakturen 2-fach erhöhtem Risiko für Hüftfrakturen 1. von Staa et al. Osteoporos Int (2002) 13: , 2. Osteologie 4/2016

11 Pathophysiologie

12 Direkte und indirekte GK-Effekte auf den Knochen Glukokortikoide Knochen Neuroendokrines System Kalzium Metabolismus Muskeln Osteozyten Osteoblasten Osteoklasten Renale Exkretion Intestinale Aufnahme Funktion Apoptose Funktion Differenzierung Apoptose Entstehung Apoptose Proteolyse von Myofibrillen Reparatur von Mikrofrakturen Knochenaufbau Knochenresorption Negative Kalziumbilanz Fibrillen Knochenqualität Knochenmasse Myopathie Erhöhtes Frakturrisiko Sturzrisiko Muskelschwäche Canalis et al. Osteoporos Int (2007) 18:

13 Direkte GK-Effekte auf den Knochen + Osteoklast + RANKL und M-CSF Expression Zellrekrutierung Differenzierung Knochenresorption Glukokortikoide - + Osteoblast Proliferation Differenzierung Apoptose Osteocalcin Knochenformation Osteoprotegerin - Osteozyt Apoptose Reparatur von Mikrofrakturen Legende: + Positiver Effekt auf die Bildung von - negativer Effekt auf die Bildung von up-regulation down-regulation Mazzioti G, et al. Trends in Endocrinology and Metabolism 2006; 17(4):

14 GK-Therapie: Knochenverlust in 2 Phasen Rasche Phase 12 % Verlust innerhalb der ersten 3-12 Monate Osteoblasten Suppression und gleichzeitig gesteigerte Resorption Langsame Phase 3-5 % BMD Verlust/Jahr Resorption langsamer aber trotzdem ausgeprägte Suppression der Knochenformation Bild mit freundlicher Genehmigung von Frau PD Dr. med. Gabriele Lehmann, Uniklinikum Jena Manolagas SC, Weinstein RS. J Bone Miner Res 1999;14(7):

15 GK modifizieren Osteogene Differenzierung über Wnt/FRZ Frz = frizzled Rezeptor, Wnt= Wg-wingless-Liganden für frz und sfrp (secreted frizzled related proteins lösl. Rezeptoren für wnt) Wnt/Frz: Zentraler Signalweg in der Osteoblastendifferenzierung 1,2 Transkriptionsfaktor ß- Catenin bewirkt Änderung der Genexpression Maßgeblich beeinflusst von Korezeptor LRP-5 (Lipoprotein-Related Protein 5) Nukleotidpolymorphismen im LRP-5-Gen assoziiert mit Frakturen (genetischer Risikofaktor für Osteoporose) In physiologischer Konzentration induzieren GK die Differenzierung von mesenchymalen Stammzellen zu Osteoblasten; in supranormaler Konzentration hemmen sie die Differenzierung Logan CY Annu.Rev. CellBiol. 2004, 20: Manolagas SC Maturitas 2014, 78(3): Oelzner P. Wolf G. Akt Rheumatol 2017; 42:

16 Histologie postmenopausale Osteoporose vs. GIOP Postmenopausale Osteoporose GIOP Auflösung der trabekulären Vernetzung Keine Mineralisationsstörung Ausdünnung der Trabekel mit Knochenmassenverlust und Steigerung des Frakturrisikos Keine Mineralisationsstörung Histologie - Masson Goldner Färbung, 50-fach Bilder mit freundlicher Genehmigung von Frau PD Dr. med. Gabriele Lehmann, Uniklinikum Jena

17 GIOP in der aktuellen DVO-Leitlinie 2017

18 DVO-Leitlinie Osteoporose 2017 Geschätztes Frakturrisiko > 20%* Basisdiagnostik Anamnese, klinischer Befund Osteodensitometrie Ggf. Röntgen/ andere Bildgebung Basislabor Frakturrisiko > 30%* Spezifische medikamentöse Therapie *das geschätzte 10-Jahres-Risiko für Wirbelkörperfrakturen und proximale Femurfrakturen unter Berücksichtigung von Alter, Geschlecht, DXA-Messung und klinischen Risikofaktoren DVO Leitlinie Osteoporose 2017:

19 Generelle Indikation einer spezifischen medikamentösen Osteoporosetherapie bei Fraktur: Niedrig-traumatische Wirbelkörperfraktur 2. oder 3. Grades singulär oder 1. bis 3. Grades multipel, wenn andere Ursachen nicht wahrscheinlicher sind. Bei einem DXA T-Score < -2,0 SD an der LWS oder dem Schenkelhals oder dem Gesamtfemur, individuell auch bei einem T-Score > -2,0 SD. Niedrig-traumatische proximale Femurfraktur bei einem DXA T-Score < -2,0 SD an der LWS oder dem Schenkelhals oder dem Gesamtfemur, individuell auch bei einem T-Score > -2,0 SD Bei typischen osteoporotischen radiologischen und/oder klinischen Aspekten von Wirbelkörperfrakturen bzw. proximalen Femurfrakturen kann in Abhängigkeit von der klinischen Gesamtsituation auf eine Knochendichtemessung verzichtet werden. DVO Leitlinie Osteoporose 2017:

20 Generelle Indikation einer spezifischen medikamentösen Osteoporosetherapie bei GK-Therapie: Bestehende oder geplante Therapie mit oralen GK 7,5 mg Prednisolonäquivalent täglich für > 3 Monate, wenn T-Score < -1,5 SD an der LWS oder am Schenkelhals oder dem Gesamtfemur (individuell auch bei T- Score > -1,5 SD) oder niedrig-traumatische Wirbelkörperfrakturen oder multiple periphere Frakturen. (Ein endogenes Cushing Syndrom ist äquivalent zu bewerten) DVO Leitlinie Osteoporose 2017:

21 GK-Therapie als schwerwiegender Risikofaktor für Frakturen (T-Score +1,0) Therapieindikation auch schon bei um 1,0 höherem T-Score, wenn: Glukokortikoide oral 2,5 mg und < 7,5 mg Prednisolonäquivalent täglich (außer bei rheumatoider Arthritis + 0,5) Diabetes mellitus Typ I 3 niedrig-traumatische Frakturen in den letzten 10 Jahren im Einzelfall (mit Ausnahme von Finger-, Zehen, Schädel- und Knöchelfrakturen) DVO Leitlinie Osteoporose 2017:

22 Rheumatoide Arthritis: Zusätzlicher Risikofaktor für Frakturen Therapieindikation schon bei um 0,5 höherem T-Score wenn: Singuläre Wirbelkörperfraktur 1. Grades Nichtvertebrale Frakturen > 50. LJ mit Ausnahme von Finger-, Zehen, Schädel-, und Knöchelfrakturen Proximale Femurfraktur bei Vater oder Mutter Multiple intrinsische Stürze Rheumatoide Arthritis Spondylitis ankylosans Primärer Hyperparathyreoidismus Hormonablative Therapie oder Hypogonadismus beim Mann Immobilität Aromatasehemmer Rauchen, COPD, und/oder hohe Dosen inhalativer Glukokortikoide Herzinsuffizienz Chronische Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren Epilepsie/Antiepileptika Wachstumshormonmangel Hyperthyreose oder subklinische Hyperthyreose, sofern persistent Subklinischer Hyperkortisolismus Glitazone Depression/Antidepressiva hscrp Erhöhung Zöliakie Modifiziert nach DVO Leitlinie Osteoporose 2017:

23 Rheumatoide Arthritis in der DVO-Leitlinie 2017 Bei Frauen und Männern ist die RA ein von der BMD, der GK-Therapie und anderen Risikofaktoren unabhängiger Risikofaktor für Osteoporose Relatives Risiko von 2,4 (95% KI 2,0-2,8) für Wirbelkörperfrakturen Relatives Risiko von 1,62 (95% KI 1,43-1,84) bis einem RR von 2,0 (95% KI 1,8-2,3) für proximale Femurfrakturen Bestehender Zusammenhang zwischen Aktivität der Erkrankung, Grad der Behinderung, Ausmaß der Gelenksdestruktion und dem Auftreten von Frakturen. Häufige Assoziation mit Zusatzfaktoren wie Glukokortikoid-Therapie daher Empfehlung einer Basisdiagnostik bei RA-Patienten Modifiziert nach DVO Leitlinie Osteoporose 2017:

24 3 Gründe für erhöhtes Frakturrisiko bei rheumatoider Arthritis 1,2 Osteoklasten! 1. Entzündung selbst führt zur Vermehrung von Osteoklasten 2. Glukokortikoid-Einnahme 3. Inaktivität aufgrund der Grunderkrankung 1. Takayanagi H et al. Nat Rev Rheumatol 2009; 5: DVO Leitlinie Osteoporose 2017:

25 Spezifische medikamentöse Therapie nach DVO-Leitlinie 2017

26 Medikamentöse Therapie der Osteoporose nach DVO-Leitlinie 2017 Substanz Weniger WK- Frakturen Weniger periphere Frakturen Alendronat A A A Denosumab A A A Ibandronat A B - Raloxifen A - - Risedronat A A A Zoledronat A A A Teriparatid* A B - Östrogene* A A A Weniger proximale Frakturen Die Zeichen (A,B,0) geben den jeweiligen Handlungsempfehlungsgrad in Bezug auf den Evidenzgrad nach den SIGN-Kriterien (Therapie) bzw. den Oxford-Kriterien ( Diagnostik) an. A= Strake Empfehlung B= Empfehlung 0= offene Empfehlung *Für einige der o.g. Präparate bestehen Zulassungseinschränkungen: siehe Langfassung DVO-Leitlinie Osteoporose 2017 Modifiziert nach DVO Leitlinie Osteoporose 2017:

27 Zulassungen bei Glukokortikoid-induzierter Osteoporose Zugelassen zur Therapie einer Glukokortikoid-induzierten Osteoporose sind bei der postmenopausalen Frau Alendronat (10 mg tgl.), Risedronat (5 mg tgl.), Zoledronat und Teriparatid. 1 Bei Männern sind Alendronat (10 mg tgl.), Teriparatid und Zoledronat zugelassen. 1 Teriparatid hat in einer RCT bei einer Glukokortikoid-induzierten Osteoporose vertebrale Frakturen wirksamer verhindert als Alendronat (B für Frauen und Männer). 1-3 Denosumab (60 mg halbjährlich) ist seit Juni 2018 zugelassen zur Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit systemischer Glukokortikoid-Langzeittherapie bei erwachsenen Patienten mit erhöhtem Frakturrisiko DVO-Leitlinie Osteoporose 2017: 2. Saag KG et al. N Engl J Med. 2007; Nov15;357(20): Saag KG et al. Arthritis & Rheumatism. 2009; 60 (11): Prolia (Denosumab) Fachinformation, Stand Juni 2018

28 Teriparatid vs. Alendronat bei Glukokortikoid-induzierter Osteoporose METHODIK Design Internationale, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Phase 3- Studie über 18 Monate Patienten Frauen und Männer 21 Jahre unter Glukokortikoid (GK)-Therapie für 3 Monate GK-Dosis: 5 mg Prednison täglich oder ein Äquivalent direkt vor dem Screening BMD T-Score: -2,0 an der LWS oder der Gesamthüfte oder -1,0 und prävalente osteoporotische Fraktur unter GK-Therapie Behandlung Teriparatid 20 μg QD subkutan Alendronat 10 mg QD per oral Endpunkte Primärer Endpunkt: BMD-Veränderung (%) an der Lendenwirbelsäule Sekundärer Endpunkt: U.a. BMD-Veränderung (%) an der Gesamthüfte, Veränderung der Konchenumbaumarker QD = einmal täglich Saag et al N Engl J med 357;20

29 Teriparatid vs. Alendronat bei GIOP * p<0,05 p<0,01 p<0,001 I SD Teriparatid führte nach 18 Monaten im Vergleich zu Alendronat zu einer signifikant erhöhten Knochenmineraldichte an der Lendenwirbelsäule und an der Gesamthüfte. Saag et al N Engl J med 357;20

30 Denosumab vs. Risedronat bei Glukokortikoid-induzierter Osteoporose - METHODIK Design Internationale, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Phase 3- Studie über 24 Monate Patienten Frauen und Männer 18 Jahre unter Glukokortikoid (GK)-Therapie: Dosierung 7,5 mg Prednison täglich oder ein Äquivalent für 3 Monate vor dem Screening GK-Weiterbehandlung < 3 Monate vor dem Screening GK-Neubehandlung Patienten < 50 Jahre: Prävalente osteoporotische Fraktur GK-W-Patienten 50 Jahre: BMD-T-Wert an LWS, Gesamthüfte oder Schenkelhals -2,0 oder BMD T-Wert -1,0 mit prävalenter Fraktur Behandlung Denosumab 60 mg Q6M subkutan Risedronat 5 mg QD per oral Endpunkte Primärer Endpunkt: BMD-Veränderung (%) an der Lendenwirbelsäule Sekundärer Endpunkt: U.a. BMD-Veränderung (%) an der Gesamthüfte QD = einmal täglich; Q6M = alle 6 Monate Saag et al N Engl J med 357;20

31 Knochendichte-Veränderung an der Lendenwirbelsäule 1,2 GK-Neubehandlung GK-Weiterbehandlung 1. Saag KG et al. Lancet Diabetes Endocrinol Jun;6(6): Saag KG, et al. Calcif Tissue Int. 2018; 102 (Suppl 1): Abstract PO32

32 Knochendichte-Veränderung an der Gesamthüfte 1,2 GC-Neubehandlung GC-Weiterbehandlung Denosumab führte nach 24 Monaten gegenüber Risedronat in beiden Subgruppen zu einer signifikant erhöhten Knochenmineraldichte (BMD) an der Lendenwirbelsäule und an der Gesamthüfte 1. Saag KG et al. Lancet Diabetes Endocrinol Jun;6(6): Saag KG, et al. Calcif Tissue Int. 2018; 102(Suppl 1): Abstract PO32

33 Fiktives Patientenbild

34 Therapie Gerda S. aus Wuppertal 65 Jahre Rheumatologische Therapie Prendisolon, initial 30mg, Tapering nach Ausmaß der Entzündungsaktivität BMI 23 Anamnese: PPI Langzeiteinnahme - länger als 5 Jahre wegen einer Refluxösophagitis Diagnose: Polymyalgia rheumatica; geplante Steroidtherapie über mindestens 12 Monate Labor: CrP 44 mg/l, Calcium 2,36 mmol/l, P 1,0 mmol/l, GFR 80 ml/min, AP 1,24 µmol/sl, GGT 0,94 µmol/sl, Elektrophorese unauffällig, 25 OH Vitamin D 64 nmol/l BMD (Lunar): L1-4 -2,1 SD im T Score, prox. Femur bds. ges. -1,2 SD im T Score Mögliche osteologische Therapie:?

35 Therapie Gerda S. aus Wuppertal 65 Jahre Rheumatologische Therapie Prendisolon, initial 30mg, Tapering nach Ausmaß der Entzündungsaktivität BMI 23 Anamnese: PPI Langzeiteinnahme - länger als 5 Jahre wegen einer Refluxösophagitis Diagnose: Polymyalgia rheumatica; geplante Steroidtherapie über mindestens 12 Monate Labor: CrP 44 mg/l, Calcium 2,36 mmol/l, P 1,0 mmol/l, GFR 80 ml/min, AP 1,24 µmol/sl, GGT 0,94 µmol/sl, Elektrophorese unauffällig, 25 OH Vitamin D 64 nmol/l BMD (Lunar): L1-4 -2,1 SD im T Score, prox. Femur bds. ges. -1,2 SD im T Score Mögliche osteologische Therapie: Ausgleich Vitamin D und Calcium über die Nahrung; Denosumab 60 mg Q6M Bei vergleichbarer Patientin mit 2 vorbestehenden Wirbelkörper Deformierungen (Genant 2) ohne Kenntnis des Entstehungsmechanismus wäre Teriparatid zu favorisieren

36 Zusammenfassung

37 Zusammenfassung Die Einnahme von Glukokortikoiden schädigt den Knochen direkt und indirekt über verschiedene Systeme und führt zu einem erhöhtem Frakturrisiko. Das relative Risiko für proximale Femurfrakturen und Wirbelkörperfrakturen ist abhängig von der Dosis und Dauer der GK-Behandlung. Osteoporotische Frakturen infolge einer Glukokortikoidmedikation: Geschätzte Prävalenz von bis zu Patienten Die DVO-Leitlinie Osteoporose 2017 beschreibt die GK-Therapie als einen schwerwiegenden Risikofaktor für Osteoporose mit Einfluss auf die Therapieschwelle. Die antiosteoporotische Therapie sollte bei Risikopatienten zusammen mit der GK-Therapie beginnen und noch mindestens ein Jahr nach Ende der GK- Therapie fortgesetzt werden. Zur osteoprotektiven Therapie im Rahmen einer GIOP stehen verschiedene Bisphosphonate, sowie Teriparatid und Denosumab zur Verfügung.