Osteoporose: State of the Art

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1 Osteoporose: State of the Art Adrian Forster 1

2 Definition der Osteoporose a systemic skeletal disease characterized by low bone mass and microarchitectural deterioration of bone tissue leading to enhanced bone fragility and a consequent increase in fracture risk. World Health Organization (WHO), 19942

3 Wirbelkörper normal osteoporotisch 3

4 Osteoporotische Frakturen: Betroffene Knochen Am häufigsten Wirbel-, Hüft- und Unterarmfrakturen 15 % 19 % 19 % 46 % Andere Wirbelkörper Hüfte Unterarm Johnell O et al. Osteoporosis Int, 2005;16:S3-S7 4

5 Prävalenz der Osteoporose Befällt - 1/3 der Frauen zwischen 60 und 70 Jahren - 2/3 der Frauen über 80 Jahren - Etwa 1 von 2-3 Frauen über 50 Jahren - Etwa 1 von 5 Männern über 50 Jahren wird mindestens eine osteoporotische Fraktur erleiden 1. IOF, 2005 ( 2. Dennison E & Cooper C, Horm Res, 2000;54 suppl 1:

6 Inzidenz osteoporotischer Frakturen bei Frauen 40 Jährliche Inzidenz pro 1000 Frauen Wirbel Hüfte Unterarm Alter (Jahre) Wasnich RD, Osteoporos Int 1997;7 Suppl 3:

7 Prävalenz der Wirbelfrakturen in Europa Frauen 25% Männer 18% 10% 5% Jahre O Neill TW et al, J Bone Miner Res, 1996;11:

8 Osteoporotische Frakturen mit hoher Morbidität assoziiert Patienten (%) Tod innerhalb 1 Jahr 20% Ein Jahr nach Hüftfraktur: Pflegebedürftigkeit 30% Selbständiges Gehen nicht mehr möglich 40% Selbständiges Ausführen mindestens einer Alltagsaktivität nicht mehr möglich 80% Cooper C, Am J Med, 1997;103(2A):12S-17S 8

9 Morbidität nach Wirbelfrakturen 9

10 Morbidität nach Wirbelfrakturen Beeinträchtigung der körperl. Leistungsfähigkeit und Lebensqualität Kyphose, vorgewölbtes Abdomen und Abnahme der Körperlänge Schmerz Vermindertes Lungenvolumen 10

11 Osteoporose verursacht höhere Kosten als manche andere Erkrankungen Anzahl Hospitalisationstage (Männer und Frauen) in der Schweiz 2000: wegen Osteoporose (Kosten Fr. 657 Mio.) wegen COPD wegen Apoplexie wegen Myokardinfarkt wegen Mammakarzinom Osteoporose total und bei Frauen Nummer 1 Lippuner K et al. Osteoporosis Int, 2005;16:S8-S17 11

12 Pathogenese der Osteoporosefraktur Geringe max. Knochendichte Postmenopausaler Knochenverlust Altersbedingter Knochenverlust Geringe Knochendichte Andere Risikofaktoren Sturzneigung FRAKTUR = Sturz + geringe Knochendichte Schlechte Knochenqualität (Architektur) Geringe Knochendichte = max. Knochendichte oder Verlust 12

13 Determinanten der maximalen Knochendichte Genetik Ernährung PEAK BONE MASS Altersjahre Hormone Körperl. Aktivität 13

14 Mögliche Gene Rezeptoren Vitamin D (VDR) Oestrogene Calcitonin PTH Androgene Osteoprotegerin Glukokortikoide Tumor necrosis factor Knochenproteine Kollagen Typ 1 Osteocalcin Wachstumsfaktoren und Zytokine Interleukin 6 TGF-Beta IGF-I BMP 2 Interleukin-1-RA Tumor necrosis factor Enzyme Aromatase Methylentetrahydrofolatreduktase Diverses Apolipoprotein E Heparinsulfat-Glykoprotein 14

15 Knochendichtezuwachs in Abhängigkeit von der Kalziumzufuhr Jährlicher Knochendichtezuwachs bei Mädchen vor Pubertät 30 P 0.01 mg/cm 2 pro Jahr tief hoch Kalziumeinnahme Placebo Kalziumsupplemente Bonjour JP et al, J Clin Invest 1997;99:

16 Effekt körperlicher Aktivität auf Knochenzuwachs Mädchen Knaben ** ** ** ** BMC ganzer Körper (g/jahr) 0 Mädchen Knaben BMC LWS (g/jahr) 0 Mädchen Knaben * * BMC Schenkelhals (g/jahr) Inaktiv Mässig aktiv Stark Aktiv Signifikant grösser als Inaktive, *P 0.005, **P Bailey DA et al, J Bone Miner Res, 1999;14:

17 Geringe maximale Knochendichte oder rascher Knochenverlust Relative Knochendichte (% der idealen max. Dichte) Geringes Maximum Rascher Verlust Alter (Jahre) Normal 17

18 Aenderung der Mikroarchitektur in der Postmenopause Bei Beginn Nach 1 Jahr Dufresne TE et al, Calcif Tissue Int, 2003;73:

19 Risikofaktoren für Osteoporosefrakturen Mit relativem Risiko 2 (hoch) Alter > 70 Menopause < 45 Hypogonadismus Osteoporose Fx. nach inadäq. Trauma Hüftfraktur der Eltern Dauersteroidtherapie Malabsorption Hoher Knochenturnover Anorexia nervosa BMI < 18 Immobilisation Niereninsuffizienz Transplantation Mit relativem Risiko 1 2 (mässig) Prim. Hyperparathyroidismus Oestrogen-Mangel Kalziumeinnahme < 500 mg/d Rheumatoide Arthritis M. Bechterew Antiepileptika Hyperthyreose Diabetes mellitus Nikotinabusus Alkoholabusus 19

20 Knochenturnover Trabekulärer Knochen 20% der Knochenmasse 80% des Knochenturnovers Kortikaler Knochen 80% der Knochenmasse 20% des Knochenturnovers 20

21 Knochen-Remodeling Vorläufer im Knochemark Mesenchymale Zellen Hämatopoietische Zellen Osteoblast Osteoklast 21

22 Oestrogene: Wirkungsmechanismus im Knochen Vorläufer (Osteoblast) Oestrogene Apoptose TGF-β + Zytokine IL-1, TNF-α IL-6, TGF-β,... + Zytokine RANK-L _ Apoptose TNF-α _ Vorläufer (Osteoklast) Osteoblast Osteoklast 22

23 Sekundäre Osteoporose Endokrin Ernährung Medikamente Immobilisation Anderes Hyperthyreose, Hypogonadismus, M. Cushing etc. Glukokortikoide, Immunsuppressiva, Antiepileptika etc. Rheumatoide Arthritis, Diabetes, Tumore etc. 23

24 Determinanten der Knochenstabilität Knochen-Remodeling Mikroarchitektur Masse (Grösse, Geometrie) Gewebseigenschaften Mineralisation Kollagen (Structur, Cross-links) Knochenstabilität 24

25 Diagnose der Osteoporose Knochendichte korreliert gut mit Frakturrisiko Knochendichtemessung diagnostischer Standard 25

26 Knochendichtemessung Diagnostischer Standard: Dual energy X-ray Absorptiometry (DXA) Messung: Bone Mineral Density (BMD) in g/cm 2 Zusammensetzung des Knochens: LWS: Schenkelhals: Distaler Unterarm: 2/3 trabekulär 3/4 kortikal 2/3 trabekulär 26

27 Knochendichtemessung 27

28 Interpretation 28

29 Interpretation der Knochendichtemessung T-Score T-Score:

30 WHO-Kriterien für Osteoporose bei postmenopausalen Frauen T-Score Normal Osteopenie Osteoporose Manifeste Osteoporose -1 und darüber -1 bis -2.5 < -2.5 < -2.5 und Fraktur(en) Kanis JA et al, J Bone Miner Res, 1994;9:

31 Interpretation der Knochendichtemessung T-Score Z-Score T-Score: -4.2 Z-Score:

32 Interpretation der Knochendichtemessung 32

33 Interpretation der Knochendichtemessung T-Score:

34 Interpretation der Knochendichtemessung T-Score:

35 Messorte für WHO-Definition Auswahl des tiefsten T-Scores unter: Schenkelhals Proximaler Femur (total) LWS (L1-4) Distales Radiusdrittel (falls obige Lokalisationen nicht verwertbar) (Einzelner Wirbel oder Ward-Dreieck nicht statthaft!) Lewiecki EM et al. Osteoporosis Int 2004;15:

36 Intervalle für Verlaufsmessungen Geringste signifikante Aenderung: LWS (L1-4): 3-4% Proximaler Femur (total): 4-8% Hochdosierte Steroidtherapie: ½ -1 Jahr Teriparatid: 1 Jahr Bisphosphonate: 2 Jahre Lewiecki EM et al. Osteoporosis Int 2004;15:

37 Hüftfrakturinzidenz und Knochendichte des Schenkelhalses Inzidenz 1000 F-Jj Hüftfrakturen bei 7598 Frauen >75 Jahren Follow-Up 2 Jahre Osteoporose T< Osteopenie -2.5 < T < Normal T > - 1 Schott AM et al, Osteoporos Int, 1998;8:

38 Relatives Frakturrisiko für BMD- Abnahme um eine SD bei Frauen Frakturlokalisation Unterarm Hüfte Wirbel Alle BMD distaler Radius BMD Hüfte BMD LWS Marshall D et al, BMJ, 1996;312:

39 Interpretation der Knochendichtemessung T-Score T-Score: -4.2 RR für Wirbelfraktur: =

40 10-Jahres-Frakturrisiko: Alter und BMD AGE Für eine eine gegebene gegebene BMD BMD steigt steigt das Risiko Risiko mit dem dem Alter Alter Hüftfraktur-Risiko (% pro 10 Jahre) BMD T-Score Kanis JA et al, Osteoporos Int, 2001;12:

41 Wer soll abgeklärt werden? 41

42 Risikofaktoren für Osteoporosefrakturen Mit relativem Risiko 2 (hoch) Alter > 70 Menopause < 45 Hypogonadismus Osteoporose Fx. nach inadäq. Trauma Hüftfraktur der Eltern Dauersteroidtherapie Malabsorption Hoher Knochenturnover Anorexia nervosa BMI < 18 Immobilisation Niereninsuffizienz Transplantation Mit relativem Risiko 1 2 (mässig) Prim. Hyperparathyroidismus Oestrogen-Mangel Kalziumeinnahme < 500 mg/d Rheumatoide Arthritis M. Bechterew Antiepileptika Hyperthyreose Diabetes mellitus Nikotinabusus Alkoholabusus 42

43 Abklärungsempfehlung Mit relativem Risiko 2 (hoch) Alter > 70 Menopause < 45 Hypogonadismus Osteoporose Fx. nach inadäq. Trauma Hüftfraktur der Eltern Dauersteroidtherapie Malabsorption Hoher Knochenturnover Anorexia nervosa BMI < 18 Immobilisation Niereninsuffizienz Transplantation Mit relativem Risiko 1 2 (mässig) Prim. Hyperparathyroidismus Oestrogen-Mangel Kalziumeinnahme < 500 mg/d Rheumatoide Arthritis M. Bechterew Antiepileptika Hyperthyreose Diabetes mellitus Nikotinabusus Alkoholabusus SVGO-Empfehlung: Abklärung, wenn 1 Risikofaktor(en) mit RR > 2 oder 2 Risikofaktoren mit RR

44 Abklärungsempfehlung Mit relativem Risiko 2 (hoch) Alter > 70 Menopause < 45 Hypogonadismus Osteoporose Fx. nach inadäq. Trauma Hüftfraktur der Eltern Dauersteroidtherapie Malabsorption Hoher Knochenturnover Anorexia nervosa BMI < 18 Immobilisation Niereninsuffizienz Transplantation Mit relativem Risiko 1 2 (mässig) Prim. Hyperparathyroidismus Oestrogen-Mangel Kalziumeinnahme < 500 mg/d Rheumatoide Arthritis M. Bechterew Antiepileptika Hyperthyreose Diabetes mellitus Nikotinabusus Alkoholabusus SVGO-Empfehlung: Abklärung, wenn 1 Risikofaktor(en) mit RR > 2 oder 2 Risikofaktoren mit RR 1-2 Kostenübernahme der Densitometrie (KVG) 44

45 Wirbelfrakturen Häufigster Frakturtyp Oft asymptomatisch Schleichend progessiv Assoziiert mit - Deformität, Grössenabnahme und Rückenschmerz - Beeinträchtigter Atmung - Erhöhter Morbidität und Mortalität Können weitere Wirbel- und Hüftfrakturen voraussagen 45

46 Eine von fünf postmenopausalen Frauen mit einer Wirbelfraktur erleidet im folgenden Jahr eine weitere Fraktur (%) der Pateinten % * 0 Total Prävalente Wirbelfraktur *p<0.05, vs. ohne prävalente Wirbelfraktur Lindsay R et al, JAMA 2001;285:

47 Biochemische Marker des Knochen-Turnovers Aufbaumarker Osteokalzin Knochenspezifische alkalische Phosphatase Prokollagen-Typ-1- N-Propeptid Prokollagen-Typ-1- C-Propeptid Resorptionsmarker Hydroxyprolin Hydroxylysin Pyridinolin Deoxypyridinolin Knochen-Sialoprotein Saure Phosphatase Tartrat-resistente saure Phosphatase Type-1-Kollagen- Telopeptide (CTX, NTX) 47

48 Stellenwert der Turnover-Marker im Management der Osteoporose Prädiktion des Knochenverlusts Prädiktion von Frakturen Monitoring der Therapie: - Prädiktion des Ansprechens und Verbesserung der Compliance 48

49 Allgemeine Laboruntersuchungen BSG Hämatologie Kalzium, Phosphat Albumin Alkalische Phosphatase Transaminasen Kreatinin 49

50 Spezielle Laboruntersuchungen Serumproteinelektrophorese TSH 25-OH-Vitamin-D Parathormon Testosteron PSA Knochenresorptionsmarker im Urin (Pyridinolin-Crosslinks) 50

51 Nicht pharmakologische Präventionsmassnahmen Adäquate Kalzium-, Vitamin-D- und Proteinzufuhr Regelmässige körperliche Aktivität Minimierte Alkoholzufuhr Sturzprophylaxe Hüftprotektoren 51

52 Sturzprophylaxe Geh- und Balancetraining Geeignetes Schuhwerk Visuskorrektur, Hörgeräte Behandlung neuromuskulärer Erkrankungen Optimierung der Raumbeschaffenheit Verzicht auf Medikamente mit Sturzgefährdung Tinetti ME. N Engl J Med 348: 42-49;

53 Hüft-Protektor Äussere Schale Polsterung Kannus P et al. N Engl J Med 343: ;

54 Vitamin D3 and Kalzium zur Frakturprävention bei älteren Frauen Hüftfrakturen andere nicht vertebrale Frakturen Kumulative Frakturwahrscheinlichkeit P = Monate P = Monate Plazebo Kalzium and Vitamin D (Kalzium 1200mg/d und Vitamin D 20µg/d) Chapuy MC et al, N Engl J Med, 1992;327:

55 Behandlungsziele Osteoklast Osteoblast Resorptionshemmung Aufbaustimulation 55

56 Medikamente zur Osteoporosetherapie Resorptionshemmung Hormonersatztherapie Raloxifen Aufbaustimulation Teriparatid (PTH) Strontium Calcitonin Bisphosphonate - Alendronat - Risedronat - Ibandronat 56

57 HO OH Wirkung der Hormonersatztherapie auf die Knochendichte % Aenderung ab Ausgangswert (n=875) CEE: MPA: MP: cyc: cont: Wirbelsäule Monate conjugated equine estrogen medroxyprogesterone acetate micronized progesterone cyclical continuous Hüfte Monate Placebo CEE-MP-cyc CEE-MPA-cont CEE-MPA-cyc CEE 57 PEPI Trial, JAMA, 1996;276;

58 HO OH Wirkung der Hormonersatztherapie auf Frakturrisiko Kumulatives Risiko für Wirbelfrakturen Kumulatives Risiko für Hüftfrakturen * 0.01 * Estrogen+Progestin Placebo Zeit (Jahre) Cauley JA et al, JAMA, 2003;290:

59 Women s Health Initiative Hormonersatztherapie bei postmenopausalen Frauen: Erstes RCT Frauen, 5.2 Jahre Beobachtungsdauer +112% +29% +41% +26% -37% -34% -34% Unterschied in % vs. Plazebo Intest. Karzinome Wirbelfrakturen Nachteile Kardiovask. Erkrankungen Apoplexie Venöse Thrombosen Mammakarzinom Hüftfrakturen Vorteile Manson JE at al, N Engl J Med, 2003;349:

60 HO O S O OH N Wirkung von Raloxifen auf BMD bei postmenopausaler Osteoporose % Aenderung vom Ausgangswert BMD - LWS Monate BMD - Schenkelhals Monate Placebo Raloxifen 60 mg Ettinger B et al, JAMA, 1999;282:

61 HO O S O OH N Wirkung von Raloxifen auf Wirbelfrakturen Wirbelfrakturen % Patienten mit neuen Wirbelfrakturen BMD -2.5 und ohne Frakturen (n=4,524) Plazebo - 50% Raloxifen 60 mg/d Plazebo BMD -2.5 und mit Frakturen (n=2,304) - 30% Raloxifen 60 mg/d Ettinger B et al, JAMA, 1999;282:

62 HO O S O OH N Wirkung von Raloxifen auf nicht-vertebrale und Hüftfrakturen Nicht-vertebrale Frakturen Hüftfrakturen 15 3 % Patienten mit neuen Frakturen Plazebo Raloxifen Raloxifen Plazebo Monate Monate Ettinger B et al, JAMA, 1999;282:

63 Wirkung von Calcitonin auf Wirbelsäule und Hüfte PROOF-Studie: Analyse nach 5 Jahren Neue Wirbelfrakturen vs. Plazebo (Reduktion in %) Anzahl Hüftfrakturen pro Gruppe IU 18<% (NS) 200 IU 33% (P=0.03) 400 IU 23% (NS) (NS) 4 (NS) 7 (NS) Plazebo 100 IU 200 IU 400 IU N=511 NS = nicht significant Chesnut CH 3rd et al, Am J Med, 2000;109:

64 HO HO HO O P C P O OH CH 2 OH CH CH 2 2 NH 2 Wirkung von Alendronat auf BMD Aenderung der BMD (%) LWS ap Schenkelhals P < P < Plazebo Alendronat Zeit (Monate) Black DM et al, Lancet, 1996;348:

65 HO HO HO O P C P O OH CH 2 OH CH CH 2 2 NH 2 Wirkung von Alendronat auf symptomatische Wirbel- und Hüftfrakturen Kumulative Inzidenz % PBO P < * * * * ALN * Kumulative Inzidenz % PBO P < * * * * ALN Monate * P < 0.05 Monate Black DM et al, J Clin Endocrinol Metab, 2000;85:

66 HO HO HO O P C P O OH CH 2 OH CH CH 2 2 NH 2 Wirkung von Alendronat auf NTX-Ausscheidung NTX im Urin Plazebo Alendronat Nach 24 Monaten: Abnahme unter Alendronat 59% (p<0.001) Abnahme unter Plazebo 9% Monate 66 Braga de Castro Machado et al, J Bone Miner Res, 1999;14:

67 Nebenwirkungen der Bisphosphonate Acute phase response Upper GI Rash Iritis Renal impairment Jaw osteonecrosis 67

68 Trp Leu Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn 15 Glu Val Arg Glu Met Ser Asn Leu His Lys Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His Asn Phe Leu Gly Wirkung von Teriparatid auf BMD 1637 postmenopausale Frauen mit früherer Wirbelfraktur BMD-Aenderung nach 18 Monaten (%) LWS Schenkelhals Plazebo rhpth 20 µg Neer RM et al, N Engl J Med, 2001;344:

69 Trp Leu Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn 15 Glu Val Arg Glu Met Ser Asn Leu His Lys Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His Asn Phe Leu Gly Wirkung von Teriparatid auf Wirbelfrakturen Risikoreduktion über 18 Monate (RR) 0% 25% 50% 75% 100% Plazebo (n=448) RR % N Patienten mit 1 Fraktur(en) rhpth 20 (n=444) % der Frauen Placebo PTH 20 µg 69 Neer RM et al, N Engl J Med, 2001;344:

70 Trp Leu Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn 15 Glu Val Arg Glu Met Ser Asn Leu His Lys Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His Asn Phe Leu Gly Wirkung von Teriparatid auf nicht-vertebrale Frakturen 60 Anzahl Frauen mit neuen Frakturen * Alle Fx RR = 0.46 Fx mit inadäq. Trauma Plazebo rhpth 20 µg Neer RM et al, N Engl J Med, 2001;344:

71 - OOC Sr++ CH2 -OOC S CN * CH2 COO - N * C H2 CO O- S++ Wirkung von Strontium auf BMD postmenopausale Frauen mit Osteoporose (tiefe BMD); mindestens 1 Wirbelfraktur LWS Schenkelhals % % Monate -4 SR 2 g/d Plazebo Monate Meunier PJ et al, N Engl J Med, 2004;350:

72 - OOC Sr++ CH2 -OOC S CN * CH2 COO - N * C H2 CO O- S++ Wirkung von Strontium auf Wirbelfrakturen postmenopausale Frauen mit Osteoporose (tiefe BMD); mindestens 1 Wirbelfraktur Patients (%) RR = 0.51 * First year RR = 0.59 * 0-3 years SR 2 g/d Plazebo Meunier PJ et al, N Engl J Med, 2004;350:

73 Osteoporose bei Männern Primäre Osteoporose (50%) Idiopathisch Sekundäre Osteoporose (50%) Steroidtherapie (15%) Hypogonadismus (10%) Alkoholismus (7%) Hyperkalziurie (2%) Rauchen Gastrointest. Erkrankungen Immobilisation Anderes Bilezikian JP, J Clin Endocrinol Metab, 1999;84:

74 Osteoporose bei Männern BMD und Definition der Osteoporose bei Männern Männer und Frauen haben ähnliches Frakturrisiko bei einer bestimmten BMD und bei Osteoporose analog WHO Definition (Anwendung > 50 Jahren empfohlen). Nguyen TV et al, Am J Epidemiol, 1996;144: Legrand E et al, Osteoporos Int, 1999;10:

75 Osteoporose bei Männern Prävention and Therapie Sekundäre Osteoporose Androgene Steroidtherapie, Alkohol u. Rauchen einschränken Thiazide bei Hyperkalziurie Primäre Osteoporose Sturzprävention Kalzium- und Vitamin-D-Supplemente Bisphosphonate Teriparatid Nguyen TV et al, Am J Epidemiol, 1996;144: Legrand E et al, Osteoporos Int, 1999;10:

76 Steroidosteoporose Beschleunigter Knochenabbau, am ausgeprägtesten in den ersten 6-18 Monaten, vor allem im trabekulären Knochen In mittleren und höheren Dosen nimmt die Knochendichte der LWS im ersten Jahr um 5-15% ab Knochenverlust zum Teil reversibel 76

77 Steroidtherapie und Frakturrisiko 77

78 Zusammenfassung In der Schweiz erfolgt alle 21 Minuten eine Hospitalisation zufolge einer osteoporotischen Fraktur Es ist nie zu spät! Aufruf zu Massnahmen Lippuner K et al. Osteoporosis Int, 2005;16:S8-S17 78

79 Wir sind nicht nur für unser Tun verantwortlich, sondern auch für das, was wir nicht tun. Molière,

80 Danke 80