Diplomarbeit GEHIRN UND BLASE. Der Einfluss neurogener Pharmaka auf das urologische System. eingereicht von. Elisa Moser

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1 Diplomarbeit GEHIRN UND BLASE Der Einfluss neurogener Pharmaka auf das urologische System eingereicht von Elisa Moser zur Erlangung des akademischen Grades Doktorin der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Institut für Klinische und Experimentelle Pharmakologie unter der Anleitung von Univ.-Prof.i.R. Mag. pharm. Dr. Eckhard Beubler und Univ.-Prof. Dr. med.univ. Josef Donnerer Graz, am

2 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am Elisa Moser eh I

3 II

4 Danksagungen An erster Stelle möchte ich mich bei meinem Diplomarbeitsbetreuer Univ.-Prof.i.R. Mag. pharm. Dr. Eckhard Beubler bedanken. Er half mir während des Verfassens der Arbeit stets mit seinem Wissen weiter und unterstützte mich fachkundig. Mein größter Dank gilt meinen Eltern, die mir nicht nur das Studium ermöglichten, sondern mir auch immer Mut zusprechen und mich bestärken. Danke, dass ihr immer an mich glaubt. Auch möchte ich mich recht herzlich bei meinen Großeltern bedanken, ohne ihre Unterstützung wäre meine Studienzeit sicher nicht so erlebnisreich geworden. Weiters bedanke ich mich bei meiner Schwester Andrea. Unsere gemeinsame Zeit in Graz zählt zu der schönsten meiner Studienzeit. Danke, dass du auch in schwierigen Zeiten immer zu mir hältst. Meine Studienzeit ist durch meine Freunde unvergesslich geworden. Besonders danken möchte ich an dieser Stelle Stefanie und Anna, die mit mir jeden Weg beschreiten und eine große Bereicherung für mich sind. Herzlichen Dank! III

5 Zusammenfassung Das Gehirn und die Harnblase sind zwei Organe, die nicht zwangsläufig miteinander in Verbindung gebracht werden, obwohl eine Vielzahl an neurologischen Erkrankungen Blasenentleerungsstörungen verursachen. Diese werden von den erkrankten Personen oft als äußerst belastend wahrgenommen, daher sollten sie auch in der Therapie einen hohen Stellenwert einnehmen. Krankheitsbilder wie Harninkontinenz und Harnverhalt erzeugen bei den betroffenen Personen einen enormen Leidensdruck, der in Folge oft der Grund dafür ist, dass sie sich aus der Gesellschaft zurückziehen. Aufgrund der sympathischen und parasympathischen Innervation der Harnblase und den dort vorhandenen Rezeptoren können diese Krankheitsbilder auch durch neurogene Pharmaka ausgelöst werden. Das pharmakologische Spektrum reicht von Psychopharmaka wie Antidepressiva, Neuroleptika und Sedativa über Antiepileptika, Narkotika und Parkinsonmittel bis hin zu Acetylcholinesterasehemmer als Antidementiva. In der folgenden Diplomarbeit wird dargestellt, welche neurogenen Pharmaka urologische Komplikationen mitverursachen können. Außerdem werden auch medikamentöse Therapieansätze, mit denen urologische Probleme gelöst werden können, aufgezeigt. Dazu wird im Rahmen einer umfassenden Literaturrecherche in verschiedenen Lehr- und Fachbüchern, medizinischen Datenbanken und Leitlinien sowie medizinischen Journalen und Internetquellen recherchiert und die Erkenntnisse werden in dieser Arbeit zusammengefasst dargestellt. IV

6 Abstract The brain and the bladder are two organs that are not necessarily linked to one another, although this relationship is responsible for a large number of voiding disorders. Since these disorders are considered extremely burdensome by the patients concerned they should form a significant part of the therapy. Disorders like aconuresis and urinary retention lead to an enormous level of suffering in these patients, consequently being the main reason for their withdrawal from society and public life. These disorders can also be triggered by neurogenic drugs due to the sympathetic and parasympathetic innervation of the urinary bladder and the receptors present there. The pharmacological spectrum ranges from psychotropic drugs like antidepressants, neuroleptic drugs, sedatives to antiepileptics, narcotics and Parkinson inhibitors, all the way to acetylcholinesterase inhibitors as antidementives. The aim of this thesis is to show which neurogentic drugs can cause urological complications. Furthermore, medicinal therapeutic approaches solving urological problems are presented. The results and findings of an extensive literature research in different text- and reference books, medical database and medical journals and internet sources are collectively outlined. V

7 Inhaltsverzeichnis Danksagungen... III Zusammenfassung... IV Abstract... V Inhaltsverzeichnis... VI Glossar und Abkürzungen... IX Abbildungsverzeichnis... XI Tabellenverzeichnis... XII 1 Einleitung Anatomie der Harnblase Wandbau der Harnblase Gefäßsystem und Innervation der Harnblase Befestigung der Harnblase Physiologie der Harnblase Füllung der Harnblase Entleerung der Harnblase Kontinenzmechanismus weiblicher Kontinenzmechanismus männlicher Kontinenzmechanismus Harninkontinenz Risikofaktoren Klassifikation Belastungsinkontinenz Dranginkontinenz Überlaufinkontinenz Diagnostik Urodynamik Therapie Neurogene Blasenentleerungsstörung Ätiologie Kortikale Läsionen Basalganglienläsionen Morbus Parkinson Multisystematrophie VI

8 3.1.3 Hirnstammläsionen Rückenmarksläsionen Rückenmarksverletzungen Multiple Sklerose Conus und Cauda Equina Läsionen Störung der peripheren Innervation Diabetische Neuropathie Amyloidpolyneuropathie Myotonische Dystrophie Diagnostik Therapie Harnverhalt Ursachen Symptome Akuter Harnverhalt Chronischer Harnverhalt Harnverhalt bei jungen Frauen Therapie Neurogene Pharmaka Antidementiva Acetylcholinesterasehemmer NMDA Rezeptorantagonisten Nootropika Antidepressiva Antikonvulsiva Carbamazepin Valproat Phenytoin Lamotrigin Vigabatrin Gabapentin Ethosuximid Anxiolytika Narkotika VII

9 5.6 Neuroleptika Parkinsonmittel Levodopa Dopaminagonisten COMT - Inhibitoren Amantadin Monoaminoxidase-B-Hemmer zentral wirksame Anticholinergika Diskussion Literaturverzeichnis VIII

10 Glossar und Abkürzungen ml Milliliter mm Millimeter bzw. beziehungsweise A. Arterie V. Vene Nll. Nodi lymphari N. Nervus Nn. Nervi ZNS Zentralnervensystem Lig. Ligamentum α Alpha β Beta LUTS Lower Urinary Tract Symptoms ICS International Continence Society SSNRI selektive Serotonin Noradrenalin Reuptake Inhibitor EMG Elektromyogramm s Sekunde MS Multiple Sklerose MR Magnetresonanztomographie z.b. zum Beispiel ca. circa MSA Multisystematrophie l Liter NMDA N-Methyl-D-Aspartat SSRI selective Serotonin Reuptake Inhibitor MAO Monoaminoxidase H1 Rezeptor Histamin-H1-Rezeptor EKG Elektrokardiogramm Na + Natrium GABA Gamma-Aminobutyric Acid Ca 2+ N2O iv. Calcium Distickstoffmonoxid, Lachgas intravenös IX

11 D2 Rezeptor Dopamin-Rezeptor % Prozent COMT Catechol-O-Methyltransferase L-Dopa Levodopa et al. et altera X

12 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1 Wandbau der Harnblase Abbildung 2 Physiologie der Harnblase Abbildung 3 Urodynamik Abbildung 4 Actionable Bladder Symptom Screening Tool XI

13 Tabellenverzeichnis Tabelle 1 Risikofaktoren für Harninkontinenz Tabelle 2 Einteilung nach Stamey für die Belastungsinkontinenz bei Frauen Tabelle 3 Einteilung nach Stamey für die Belastungsinkontinenz bei Männern Tabelle 4 Substanzen zur Behandlung der Drangsymptomatik Tabelle 5 Nebenwirkungen und Kontraindikationen der Therapie mit Muskarinrezeptorantagonisten Tabelle 6 ICS Klassifikation der neurogenen Blasenentleerungsstörung Tabelle 7 Pharmakologische Beeinflussbarkeit des unteren Harntraktes Tabelle 8 Übersicht der Wirkung von Medikamenten auf den Harntrakt Tabelle 9 Benzodiazepine: Wichtigste pharmakologische Wirkung und therapeutische Anwendung Tabelle 10 Mögliche Auswirkungen von atypischen Neuroleptika auf die Harnblase XII

14 1 Einleitung 1.1 Anatomie der Harnblase Die Harnblase ist ein muskulöses Hohlorgan, das die Funktion hat, den Harn zu sammeln und über die Harnröhre auszuscheiden. (1) Je nach Füllzustand verändern sich die Form, die Lagebeziehung und auch die Größe der Harnblase. (2) Das Volumen einer physiologisch gefüllten Harnblase beträgt ca. 150 bis 300 ml. Das Organ wird in Blasenscheitel (Apex vesicae), Blasenkörper (Corpus vesicae), Blasengrund (Fundus vesicae) und Blasenhals (Collum vesicae) eingeteilt. (1) Wandbau der Harnblase Die Wand der Harnblase ist je nach Füllzustand unterschiedlich dick, überschreitet aber kaum 3 mm. Sie ist dreischichtig aufgebaut (2): Tunica mucosa, Schleimhaut Tunica muscularis, Muskelwand Tunica serosa, äußere Wandschicht Bei der Harnblase wird die Tunica mucosa als Urothel bezeichnet, sie kleidet als Übergangsepithel die Harnblase aus. Dieses mehrschichtige Epithel besteht aus einer Basalschicht, einer Intermediärschicht, die aus mehreren Zelllagen besteht, und einer Oberflächenschicht, die aus Deckzellen gebildet wird. (3) Im entleerten Zustand legt sich die Schleimhaut in Falten, diese verstreichen durch die Füllung. Die Verbindung von Tunica mucosa und Tunica muscularis wird durch eine lockere Tela submucosa hergestellt, außer im Trigonum vesicae, da ist die Schleimhaut fest mit der Muskelschicht verwachsen. (1) Die Tunica muscularis ist - außer im Trigonum vesicae - dreischichtig angeordnet (2): Stratum longitudinale externum, äußere Längsschicht Stratum circulare, zirkuläre Schicht Stratum longitudinale internum, innere Längsschicht 13

15 Die Schichten bestehen aus glatter Muskulatur und sind untereinander mit einzelnen Muskelfasern vernetzt, sie bilden als Ganzes den Musculus detrusor vesicae. Die Muskelzüge der äußeren Längsschicht bilden den Musculus vesicoprostaticus bzw. den Musculus vesicovaginalis und den Musculus pubovesicalis bzw. den Musculus puboprostaticus. Diese Muskeln sind für die Bildung des funktionellen Sphinktersystems der Harnblase verantwortlich. (2) Die Ausnahme ist das Trigonum vesicae, da sich hier die Dreischichtung verliert und sich elliptische Faserbündel der inneren Längsschicht um die Ureterostien und die Urethramündung schließen. Zirkuläre Muskelzüge bilden durch die Umlagerung der blasennahen Urethra den funktionellen Sphinkter, Musculus sphinkter urethrae internus, aus. (2) Die äußerste Schicht der Harnblase ist die Tunica serosa, sie umschließt als Peritoneum parietale oben und hinten das Organ. (2) Die untere und vordere Fläche wird von einer Tunica adventitia überzogen. (1) Dadurch ist die Harnblase gegenüber ihren Nachbarorganen gut verschiebbar. (2) Abbildung 1 Wandbau der Harnblase, übernommen aus (4) 14

16 1.1.2 Gefäßsystem und Innervation der Harnblase Die arterielle Versorgung der Harnblase wird hauptsächlich über die A. vesicalis superior und A. vesicalis inferior gewährleistet. Erstere geht aus dem durchgängigen Teil der A. umbilicalis hervor und versorgt den oberen Abschnitt. Zweitere entspringt aus der A. iliaca interna und versorgt den Blasengrund und den Blasenhals. Weiters wird die Harnblase von kleineren Ästen der A. obturatoria, der A. rectalis media, der A. pudenda interna und bei der Frau auch der A. uterina arteriell versorgt. (1) (2) Der venöse Abfluss findet über den Plexus venosus vesicalis statt, der in die V. iliaca interna mündet. Der submuköse Plexus bildet einen starken Polster, der an der Abdichtung der Harnblase beteiligt ist. (1) Der Lymphabfluss ist über die Nll. paravesicalis gewährleistet, diese gewinnen Anschluss an die iliakalen Lymphknoten und schlussendlich am Truncus lumbalis. (2) Die sympathischen Fasern, Nn. splanchnici lumbales, N. hypogastricus, Nn. splanchnici sacrales, aus dem Segment Th11-12 und die parasympathischen Fasern, Nn. splanchnici pelvici, Radix parasympathica, aus S2-4 innervieren die Harnblase über den Plexus vesicalis. (1) Der Sympathikus erregt die Muskulatur des Blasendreiecks und des Blasenhalses und ist somit für den Blasenverschluss und die Kontinenz mitverantwortlich. Die Aktivierung des Parasympathikus hat die Kontraktion des Musculus detrusor vesicae zur Folge und somit die Entleerung der Harnblase. (2) Die Blasenwandspannung und auch der Organschmerz werden über viszeroafferente Fasern an das ZNS übermittelt, diese laufen mit den Nn. splanchnici pelvici. (2) Befestigung der Harnblase Der Halteapparat der Harnblase geht vom Fundus vesicae aus, damit ist die Ausdehnungsfähigkeit des Organs gegeben. Aufgrund der unterschiedlichen 15

17 Anteile von Bindegewebe und glatten Muskelfasern werden die Haltevorrichtungen sowohl als Bänder als auch als Muskeln bezeichnet (1): Ligamentum pubovesicale/ puboprostaticum: Das Band zieht mit den gleichnamigen eingelagerten Muskeln von der Symphyse zum Blasenhals. (2) Musculus rectovesicalis (Lig. rectovesicalis): Die Rektumsmuskulatur fixiert die Blase an der Vorderfläche des Kreuzbeins. (1) Musculus vesicoprostaticus (Lig. vesicoprostaticus): Der Muskel fixiert die Harnblase beim Mann an der Prostata. (2) Musculus vesicovaginalis: Der Muskel fixiert den Blasengrund mit der Scheide. (1) 1.2 Physiologie der Harnblase Die Aufgabe der Harnblase ist, den kontinuierlich von den Nieren gebildeten Harn zu sammeln. Dieser gelangt durch die Harnleiter zur Harnblase, wo bei jeder Volumszunahme der Druck ansteigt, aber durch die Detrusorrelaxation nach wenigen Sekunden wieder auf einen tonischen Dauerwert abfällt. (5) Füllung der Harnblase Durch die stetige Füllung der Harnblase, zuerst in Quer- und danach in Längsrichtung, kommt es durch die Wanddehnung über die viszerosensiblen Fasern zum Harndrang. (2) Während der Füllungsphase hemmt der Sympathikus den Detrusor und kontrahiert die glatten Schließmuskeln. Aufgrund der sympathischen Wirkung kann geistige Ablenkung das Gefühl des Harndranges hinausschieben. (1) Entleerung der Harnblase Die Entleerung der Harnblase wird Miktion genannt. Es kommt ab einer gewissen Füllung zum steilen Druckanstieg, der in weiterer Folge den Parasympathikus aktiviert. Dadurch erfolgt die Kontraktion des Detrusors und der innere Schließmuskel wird durch den Druckanstieg mechanisch geöffnet. (5) Durch die 16

18 parasympathische Wirkung kommt es bei Aufregung zum gesteigerten Harndrang. Generell kann der Harndrang auch durch akustische Reize und Hautreize gesteigert werden. (1) Abbildung 2 Physiologie der Harnblase, übernommen aus (6) Kontinenzmechanismus Der Kontinenzmechanismus der Harnblase erfolgt durch die tonische Kontraktion der glatten Muskulatur des Musculus sphinkter internus und der Kontraktion des quergestreiften Musculus sphinkter externus. Die quergestreifte Muskulatur hat Slow-twitch- und Fast-twitch-Fasern, die Slow-twitch-Fasern gewährleisten die Kontinenz durch einen Dauertonus, die Fast-twitch-Fasern stellen diese bei plötzlicher abdomineller Druckerhöhung sicher. (5) weiblicher Kontinenzmechanismus Der innere Sphinkter wird durch die glatte Detrusormuskulatur gebildet, die in die Längsmuskelschicht der Urethra einstrahlt. Quergestreifte Anteile der Beckenbodenmuskulatur und zirkuläre Fasern quergestreifter Muskulatur setzen sich als der äußere Sphinkter zusammen, dieser wird willkürlich kontrahiert. In der 17

19 intramuralen Muskulatur der Urethra befinden sich sogenannte Slow-twitch- Fasern, die eine kontinuierliche Kontraktion über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten können. Die α1-rezeptoren stärken den inneren Sphinkter, während die β2-rezeptoren die Kontraktion des Musculus detrusor vesicae verhindern. (7) männlicher Kontinenzmechanismus Der gesamte glattmuskuläre Anteil vom Blasenhals bis zum Ende der membranösen Harnröhre wird beim Mann als unwillkürlicher Kontinenzmechanismus bezeichnet. Dieser Bereich wird α-adrenerg innerviert. Der willkürliche Kontinenzmechanismus setzt sich aus dem äußeren Sphinkter, der am Apex prostatae beginnt, und der intramuralen quergestreiften Muskulatur mit Slowtwitch- und Fast-twitch-Fasern zusammen. Dieser Teil wird über den N. pudendus innerviert. (7) 18

20 2 Harninkontinenz Definiert wird die Harninkontinenz als Unfähigkeit, Urin zu speichern und diesen willkürlich abzugeben. Der Leidensdruck unter den Betroffenen ist sehr hoch, was dazu führt, dass sich diese aus diesem Grund oft aus der Gesellschaft zurückziehen. Frauen sind doppelt so oft betroffen wie Männer. (7) Im Jahr 2002 hat die International Continence Society Harninkontinenz als Krankheit definiert und die Terminologie der Funktion des unteren Harntrakts standardisiert. (8) (9) 2.1 Risikofaktoren Risikofaktoren für Harninkontinenz Frau Alter Schwangerschaften Geburten Menopause Hysterektomie Adipositas LUTS Funktionelle und kognitive Störungen Berufliche Risiken Positive Familienanamnese Tabelle 1 übernommen aus (10) Mann Alter LUTS Funktionelle und kognitive Störungen Neurologische Erkrankungen Prostatektomie 2.2 Klassifikation Harninkontinenz ist ein Sammelbegriff für folgende Krankheitsbilder: Belastungsinkontinenz Bei der Belastungsinkontinenz, früher auch als Stressharninkontinenz bezeichnet, kommt es durch einen intraabdominellen Druckanstieg wie Husten, Niesen, 19

21 Lachen oder Heben zum unkontrollierten Urinverlust. Hauptsächlich dafür verantwortlich sind bei Frauen eine Beckenbodenschwäche, neuromotorische Läsionen, eine verkürzte Harnröhre oder operative Verletzungen. Beim Mann hingegen kann eine Beckenfraktur oder eine radikale Prostatektomie zur Belastungsinkontinenz führen. (7) Die häufigste Form der Harninkontinenz bei Frauen ist die Belastungsinkontinenz, diese kommt in allen Kulturen der Welt vor. Durchschnittlich beginnt die Belastungsinkontinenz bei Frauen mit ca. 47 Jahren. Aufgrund der notwendigen Flexibilität des weiblichen Beckens für Schwangerschaft und Geburt sind Frauen gefährdeter, an Harninkontinenz zu erkranken, als Männer. Die Pathophysiologie der Belastungsinkontinenz ist durch einen über dem Sphinkterverschlussdruck liegenden intravesikalen Druck erklärbar, meistens leiden diese Patientinnen auch unter einem insuffizienten Verschlussmechanismus, welcher als Sphinkterinkompetenz bezeichnet wird. (11) Bei der Belastungsinkontinenz bei Frauen kommt es zum ungewollten Urinabgang bei körperlicher Belastung, ohne dass ein Harndrang verspürt wird. Die klinische Einteilung des Schweregrads erfolgt nach Stamey. (11) Einteilung nach Stamey für die Belastungsinkontinenz bei Frauen Grad 1 Urinverlust beim Husten, Pressen, Niesen, schwerem Heben Grad 2 Urinverlust beim Gehen, Bewegen, Aufstehen Grad3 Urinverlust in Ruhe ohne Belastung Tabelle 2 übernommen aus (11) Die Pharmakotherapie bei Belastungsinkontinenz spielt nur eine untergeordnete Rolle, da nur wenige Präparate zum erwünschten Behandlungserfolg führen. Eine Möglichkeit zur medikamentösen Behandlung ist Duloxetin, ein Wirkstoff aus der Gruppe der selektiven Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSNRI). Dieser wird primär zur Behandlung der Depression eingesetzt, aber durch die Steigerung der Motoneuronaktivität kommt es zur Anhebung des Beckenboden- und Sphinktertonus. Dadurch ergibt sich auch eine Verbesserung der Kontinenz. (11) 20

22 Als weitere Maßnahme der pharmakologischen Therapie bei Belastungsinkontinenz werden Östrogene lokal appliziert, um einen epithelialen Abdichtungseffekt im Bereich des glattmuskulären Sphinkters zu erreichen. In Kombination dazu werden Alphamimetika verabreicht. Diese erhöhen den Tonus des Sphinkters. (11) Die Belastungsinkontinenz beim Mann ist in den meisten Fällen durch eine radikale Prostatektomie bedingt. Andere Ursachen können Beckentraumata mit Verletzungen des Sphinktermechanismus oder neurogene Erkrankungen sein. Die klinische Einteilung des Schweregrads der Belastungsinkontinenz erfolgt wie bei der Frau durch Stamey. (11) Einteilung nach Stamey für die Belastungsinkontinenz bei Männern Grad 1 milde Belastungsinkontinenz, Urinverlust bei starker Belastung wie schweres Heben, Sport Grad 2 mäßige Belastungsinkontinenz, Urinverlust schon bei leichter Belastung wie Gehen Grad 3 schwere Belastungsinkontinenz, Urinverlust im Liegen Tabelle 3 übernommen aus (11) Zurzeit gibt es keine zugelassene Pharmakotherapie für die Belastungsinkontinenz bei Männern. (11) In den letzten Jahren wurden einige Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit von Duloxetin auch bei Männern zu erforschen. Dieser Wirkstoff hat durchaus auch eine gute Effektivität bei Männern und wird vor allem in Kombination mit Beckenbodentraining eingesetzt. (11) (12) (13) (14) Dranginkontinenz Die Dranginkontinenz ist durch einen starken und plötzlichen Harndrang mit unkontrolliertem Urinabgang gekennzeichnet. Es wird zwischen der motorischen Ursache mit Detrusorüberaktivität und der sensorischen Ursache mit erhöhter Blasensensibilität unterschieden. Im Falle einer sensorischen Ursache sollte besonders auf die psychosomatische Komponente geachtet werden. (7) 21

23 Patientinnen/Patienten mit Dranginkontinenz leiden unter Pollakisurie, erhöhter Miktionsfrequenz, imperativem Harndrang und Nykturie. Differentialdiagnostisch sollte eine unspezifische Harnwegsinfektion, eine chronische Zystitis, Tuberkulose und Bilharziose, ein Fremdkörper, Prostataerkrankungen, ein Östrogenmangel, obstruktive Blasenentleerungsstörungen, neurogene Erkrankungen, psychogene Vorgänge, degenerative oder entzündliche Neuropathie, Tumore und urethrale Veränderungen ausgeschlossen werden. (11) Die Pharmakotherapie bei Dranginkontinenz ist ein wichtiger Bestandteil der Behandlung. Bei der medikamentösen Therapie der Dranginkontinenz sind die Muskarinrezeptorantagonisten Mittel erster Wahl, weil sie sehr gut den imperativen Harndrang als Leitsymptom lindern. Die kompetitive Hemmung von Acetylcholin an postganglionären parasympathischen Muskarinrezeptoren (muskarinerg) und an parasympathischen und sympathischen Ganglien und sympathischen Rezeptoren (nikotinerg) werden von Muskarinrezeptorantagonisten bewirkt. (11) Substanzen zur Behandlung der Drangsymptomatik Substanz Wirkstoffgruppe Kommentar Oxybutynin M2/3-Anticholinergikum tertiäres Amin, retardierte Form hat weniger Nebenwirkungen Trospium M2/3-Anticholinergikum quarternäres Amin, keine ZNS Nebenwirkungen Propiverin M2/3-Anticholinergikum tertiäres Amin Tolterodin M2/3-Anticholinergikum tertiäres Amin, partielle Uroselektivität Solifenacin M3-Anticholinergikum subtypenselektives Präparat Darifenacin M3-Anticholinergikum subtypenselektives Präparat Fesoterodin M2/3-Anticholinergikum Tolterodin-Metabolit (Prodrug) Tabelle 4 übernommen aus (11) 22

24 Nebenwirkungen und Kontraindikationen der Therapie mit Muskarinrezeptorantagonisten (aus Jocham D, Miller K. Praxis der Urologie Bd Aufl. Stuttgart: Thieme 2007) Organ Nebenwirkung Kontraindikation Augen Akkommodationsstörungen, Engwinkelglaukom Mydriasis, Augeninnendruckerhöhung Gastrointestinaltrakt Mundtrockenheit, Obstipation, Übelkeit gastrointestinale Obstipation, Megakolon, Achalasie, Colitis ulcerosa Kardiovaskulärsystem Tachykardie Tachyarrhythmie, Herzinsuffizienz, Lungenödem ZNS Unruhe, Verwirrtheit Zerebralsklerose, Myasthenia gravis Urogenitaltrakt Blasenentleerungsstörungen intravesikale Obstruktion, Detrusorhypokontraktilität, Restharnbildung Tabelle 5 übernommen aus (11) Die lokale Östrogenapplikation ist mittlerweile ein fester Bestandteil der Dranginkontinenztherapie bei Frauen, weil sie eine subjektive Heilungs- und Verbesserungsrate von 57% erzielt. (11) Eine weitere medikamentöse Möglichkeit zur Behandlung der Dranginkontinenz stellen die β3-adrenozeptor-agonisten, wie z.b. Mirabegron und Solabegron, dar. Diese Rezeptoren kommen auch in der Harnblase vor und entspannen die Blasenwandmuskulatur und erhöhen die Blasenkapazität. Außerdem haben sie weniger Nebenwirkungen auf das kardiovaskuläre System. Als wichtigste Nebenwirkungen zählen Übelkeit, Kopfschmerz, Bluthochdruck, Durchfall, Verstopfung, Schwindel und Tachykardie. (11) Eine Studie konnte zeigen, dass die Kombinationstherapie aus Mirabegron und Solifenacin die objektiven als auch die subjektiven Symptome verbessert. (15) 23

25 Die intravesikale Gabe von Botulinum-A-Toxin zählt durch das Infiltrieren der Blasenwand zu den minimalinvasiven Therapiemöglichkeiten. Dadurch wird die Freisetzung von Acetylcholin und anderer Neurotransmitter an den präsynaptischen Nervenendigungen blockiert. Die Wirkdauer dieser Behandlung beträgt ca. 9 Monate und ist somit wiederholungspflichtig. (11) Die intravesikale Gabe von Vanilloidrezeptoragonisten, wie Capsaicin und Resiniferatoxin, wird hauptsächlich bei der therapierefraktären sensorischen Dranginkontinenz angewendet. (11) Überlaufinkontinenz Die Kombination aus überdehnter Blase, hoher Restharnmenge und fehlender Detrusoraktivität bei unwillkürlichem Urinverlust führt zur Überlaufinkontinenz. Die Ursachen liegen bei subvesikalen Obstruktionen oder bei sakralen Läsionen. (7) Mechanische Obstruktionen wie das benigne Prostatasyndrom, Blasensteine, Blasenhalsverengung, maligne Tumore der Blase, Prostata oder Harnröhre, tumorbedingte Kompression von außen, Harnröhrenenge, Meatusenge, ausgeprägte Phimose oder Harnröhrenklappen können zur Überlaufinkontinenz führen. Aber auch funktionelle Obstruktionen wie die Detrusor-Blasenhals- Dyskoordination, Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie, Detrusor-Sphinkter- Dyskoordination sind Ursachen für die Überlaufinkontinenz. (11) Ein weiterer Grund, warum es zur Überlaufinkontinenz kommen kann, ist die Detrusorakontraktilität. Hier kann keine Detrusorkontraktion ausgelöst werden, und die Miktion erfolgt nur durch den Einsatz der Bauchpresse. Durch die Detrusorhypokontraktilität kann es zur unvollständigen Blasenentleerung kommen, da die Kontraktion des Detrusors während der Miktion unzureichend stark oder lang ist. (11) Klinisch zeigen sich irritative Beschwerden wie eine erhöhte Miktionsfrequenz, Nykturie, imperativer Harndrang und Restharngefühl. Patientinnen/Patienten, die unter Überlaufinkontinenz leiden, berichten auch von obstruktiven Beschwerden wie einem verzögerten Miktionsbeginn, einem abgeschwächten Harnstrahl, einer verlängerten Miktion, von Bauchpresseneinsatz, Nachträufeln und einer zweizeitigen Miktion. (11) 24

26 2.3 Diagnostik An erster Stelle steht eine ausführliche Anamnese. Hierbei ist es wichtig, nach Voroperationen, Schwangerschaften, Geburtsverlauf, Sexualfunktion, neurologischen Erkrankungen, Medikamenten (besonders mit sympathischer oder parasympathischer Wirkung) oder Diabetes mellitus zu fragen. (7) Dieser allgemeinen Anamnese sollte eine symptomorientierte folgen. Fragen nach der Frequenz der Inkontinenz, den bemerkten Mengen beim Urinverlust, dem Einfluss auf das tägliche Leben und den Symptomen im Zusammenhang mit einem Organprolaps sind unumgänglich. Darauf folgt eine genaue körperliche Untersuchung. Diese sollte eine abdominelle, perineale, rektale und vaginale Abklärung beinhalten, außerdem sollte das äußere Genitale untersucht und ein Hustenprovokationstest durchgeführt werden. Weiters ist eine Urinanalyse zum Ausschluss eines Harnwegsinfektes obligat. Die Patientin/der Patient sollte ein Miktions- und Trinkprotokoll führen und die Restharnmenge durch eine Sonographie bestimmt werden. (10) Weiterführend sollte eine Inkontinenzabklärung mittels Urodynamik, Miktionszystourethrographie und Endoskopie angestrebt werden. (7) Urodynamik Die Urodynamik ist eine Untersuchungsmethode zur Feststellung von Funktionsstörungen des unteren Harntraktes. Die Ziele der Urodynamik sind die Erhebung der Detrusorfunktion, der Sphinkterfunktion, der Koordination von Detrusor und Sphinkter, der Obstruktion bei Miktion und die Bestimmung der Restharnmenge. (10) Zu den urodynamischen Untersuchungsmethoden zählen die Uroflowmetrie, das Flow-EMG und die Zystometrie. (10) Die Uroflowmetrie ist ein einfaches und nichtinvasives Untersuchungsverfahren, sie dient zur Bestimmung der Harnflussrate als Volumen pro Zeiteinheit (ml/s). Das Flow-EMG erlaubt die gleichzeitige Messung von Harnflusskurve und Beckenbodenaktivität aufgrund von Klebeelektroden. Bei der Zystometrie wird die Messung von Speicher- und Entleerungsphase der Harnblase angestrebt. (10) 25

27 Abbildung 3 Urodynamik, übernommen aus (16) 2.4 Therapie Die Therapie der Harninkontinenz ist stark abhängig von ihrer Form und Ausprägung. Generell ist die konservative Therapie der invasiven und operativen Therapie vorzuziehen. (17) Konservative Therapiekonzepte reichen von Lifestyleveränderungen wie Reduzieren des Körpergewichtes, Vermeidung schwerer körperlicher Arbeit, weniger Flüssigkeitsaufnahme, gezieltes Beckenbodentraining, externe temporäre Elektrostimulation oder einer Magnetstimulation und Biofeedback bis hin zur Pessarbehandlung. (17) Bei der medikamentösen Therapie werden neben Hormontherapien vor allem α- und β-adrenergika, trizyklische Antidepressiva und Serotoninwiederaufnahmehemmer eingesetzt. Auch können Hilfsmittel wie Slipeinlagen, Vorlagen und Kondomurinal verwendet werden. (10) Bei den operativen Therapien werden bei der Belastungsinkontinenz vaginale und abdominelle oder kombinierte Verfahren zur Rekonstruktion eingesetzt, spannungsfreie Bandplastiken und beim Mann der artifizielle Sphinkter praktiziert. Bei der Dranginkontinenz sind die Obstruktionsbeseitigung, die Neuromodulation und die Blasenaugmentation obligat. (7) 26

28 3 Neurogene Blasenentleerungsstörung Beim Krankheitsbild der neurogenen Blasenentleerungsstörung kommt es durch eine zentrale oder periphere Läsion des Nervensystems zur unvollständigen Blasenentleerung. (7) 3.1 Ätiologie Die Ursachen für eine neurogene Blasenentleerungsstörung können der Lokalisation der Läsion zugeordnet werden: (17) zentral: zerebrovaskuläre Erkrankung, Apoplex, Multiple Sklerose, Morbus Parkinson, Hirntumore; spinal: Querschnittlähmung, Multiple Sklerose, Spinalkanalstenose, Ischämie; peripher: Neuropathie, Multiple Sklerose, Traumata; iatrogen: Beckenchirurgie, Wirbelsäulenchirurgie ICS Klassifikation der neurogenen Blasenentleerungsstörung Blasenfunktion Speicherphase Miktionsphase Detrusoraktivität normal / stabil hyperaktiv / instabil hyperreflexiv normal hypoaktiv akontraktil Blasensensitivität erhöht / hypersensitiv reduziert / hyposensitiv fehlend Blasenkapazität normal / stabil hoch niedrig Compliance normal / stabil hoch niedrig 27

29 Urethrale Funktion normal inkompetent Tabelle 6 übernommen aus (7) normal obstruktiv / hyperaktiv / mechanisch Kortikale Läsionen Die vorderen Regionen des Frontallappens sind wichtige Stellen für die Kontrolle der Harnblase. Dieses Wissen ist seit ca bekannt. Somit zeigen sich bei Patientinnen/Patienten, die die Kontrolle über die Harnblase verloren haben, verschiedenste Frontalhirnschäden wie z.b. intrakranielle Tumore, Aneurysmenblutungen und penetrierende Gehirnverletzungen. Patientinnen/Patienten mit solchen Läsionen zeigen das typische klinische Bild mit starkem Harndrang, hoher Miktionsfrequenz und Dranginkontinenz, jedoch ohne eine Form der Demenz. Den Patientinnen/den Patienten ist ihre Inkontinenz durchaus bewusst, sie ziehen sich in der Folge oft immer mehr aus dem sozialen Leben zurück. (18) Bei Patientinnen/Patienten mit Frontallappenschädigung kann es aber auch zum Harnverhalt kommen. In einigen Fallberichten wird von Patientinnen/Patienten mit Läsionen im rechten Frontallappen berichtet, die unter Harnverhalt leiden. Nach erfolgreicher Behandlung der Läsion im Hirn berichten die Betroffenen vom Verschwinden der Probleme mit der Harnblase. (19) Harninkontinenz zeigt sich auch bei Patientinnen/Patienten nach einem Schlaganfall. Es kann zwar keine Korrelation zwischen einer bestimmten Lokalisation der Läsion und den urodynamischen Befunden aufgezeigt werden, aber am häufigsten zeigen Patientinnen/Patienten eine erhöhte Detrusoraktivität. Wird eine Patientin/ein Patient 7 Tage nach einem Schlaganfall inkontinent, so wirkt sich das meistens negativ auf die Prognose aus. (18) Patientinnen/Patienten mit einem hämorrhagischen Schlaganfall leiden eher unter einer verminderten Detrusoraktivität, im Gegensatz dazu neigen Patientinnen/Patienten mit einem ischämischen Schlaganfall eher zu erhöhter Detrusoraktivität. (20) 28

30 Small vessel disease in der weißen Substanz wird assoziiert mit Dranginkontinenz und es wird immer klarer, dass diese Erkrankung ein wichtiger Grund für die Inkontinenz bei der älteren Bevölkerung ist. (21) (18) Die Inkontinenz bei Demenz hat wahrscheinlich multifaktorielle Ursachen. In einer Studie konnte gezeigt werden, dass Inkontinenz bei Morbus Alzheimer in einem späteren Stadium auftritt, bei der Lewy-Körperchen-Demenz tritt die Inkontinenz in früheren Stadien auf. (22) Basalganglienläsionen Morbus Parkinson Die Symptome der Blasenfunktionsstörung bei Patientinnen/Patienten mit Morbus Parkinson korrelieren mit der neurologischen Beeinträchtigung und dem Krankheitsfortschritt. (18) (23) Diese zwei Faktoren bestätigen einen Zusammenhang zwischen der dopaminergen Degeneration und den Symptomen der Blasenfunktionsstörung. Bei der zurzeit gängigen Einteilung von Morbus Parkinson kommen durch die bei dieser Krankheit vorliegende Neuropathologie die Blasenfunktionsstörungen erst Jahre nach dem Auftreten der motorischen Symptome vor. (24) Die Blasenfunktionsstörungen bei Morbus Parkinson korrelieren mit dem Ausmaß der dopaminergen Erschöpfung. (18) 38 bis 71% der Parkinson-Patientinnen/Patienten leiden an Blasenfunktionsstörungen. (18) (25) (26) Speicherprobleme sind eines der häufigsten Symptome bei mehr als 60% aller Parkinson-Patientinnen/Patienten und diese sind die Ursache des zunehmenden Verlusts der Lebensqualität. (23) (27) (28) Nykturie ist dabei das häufigste Symptom, gefolgt von Dranginkontinenz. Es wird angenommen, dass der neuronale Verlust in der Substantia nigra den normalen Effekt der Basalganglien am Miktionsreflex enthemmt, was zu einer Detrusorüberaktivität führt. Eine Studie zeigt, dass eine dopaminerge Rezeptor- Stimulation am D1-Rezeptor vor einer Enthemmung des Miktionsreflexes schützen kann, diese Behandlung bringt nur schlechte Ergebnisse bei Patientinnen/Patienten mit Morbus Parkinson. (18) (29) Die Reizblase ist einer der Hauptgründe für urologische Symptome bei Morbus Parkinson. Viele Patientinnen/Patienten mit Morbus Parkinson leiden an 29

31 nächtlicher Polyurie, sie produzieren sehr viel Urin in der Nacht, was wiederum zur Nykturie führt. Der Verlust von circadianen Rhythmen könnte eine Ursache dafür sein. (18) Andere Faktoren, die bei Patientinnen/Patienten mit Morbus Parkinson zu Blasenfunktionsstörungen führen, sind angiologische Erkrankungen, zervikale Spondylose, Myelopathien, Diabetes mellitus, Herzinsuffizienz, Ödeme und der Gebrauch von Diuretika. Schlafstörungen und Störungen der circadianen Rhythmen werden eng mit Nykturie verbunden. (18) (30) (31) (32) Wie eine Studie bestätigt, trägt das Schlafapnoesyndrom zur Nykturie bei. (33) Das Behandlungsmanagement für Patientinnen/Patienten mit Morbus Parkinson und Blasenfunktionsstörungen muss deshalb individuell auf die Begleiterkrankungen und deren Symptome abgestimmt werden. (18) Multisystematrophie An eine MSA sollte gedacht werden, sobald die Symptome der Blasenfunktionsstörung überhand nehmen und parkinsonoide Symptome das Zustandsbild prägen. 41% der MSA-Patientinnen/Patienten zeigen Blasenfunktionsstörungen am Beginn ihrer Krankheit und 97% aller MSA-Patientinnen/Patienten entwickeln eine Blasenfunktionsstörung im Laufe ihrer Erkrankung. (18) (34) (35) (36) Die Blasenbeteiligung bei MSA ist sehr viel früher zunehmend beeinträchtigend als bei Morbus Parkinson. Die Symptome der Reizblase kommen aber bei beiden Krankheitsbildern vor. (18) Hirnstammläsionen Wie in einer Studie gezeigt werden konnte, ist die Blasenentleerungsstörung ein markantes Symptom für eine Hirnstammläsion. (18) (19) Durch weitere Analysen konnte herausgefunden werden, dass sich das Zentrum für die Blasenkontrolle im dorsalen Bereich des Hirnstamms befindet. Dazu wurden 39 Patientinnen/Patienten mit Schlaganfällen im Hirnstamm und Miktionsbeschwerden untersucht. (18) (37) 30

32 3.1.4 Rückenmarksläsionen Rückenmarksläsionen sind die häufigste Ursache für eine neurogene Blasenfunktionsstörung. Über das Rückenmark ist das Miktionszentrum in der Pons mit den sakralen Nerven verbunden. Eine intakte Verbindung ist notwendig, um die Detrusor- und Sphinkteraktivität aufrecht zu erhalten und zwischen Speicher- und Entleerungsphase zu wechseln. (18) Nach einer akuten Rückenmarksläsion tritt normalerweise eine neuronale Schockphase ein, diese dauert unterschiedlich lang und ist klinisch durch absoluten Harnverhalt gekennzeichnet. Urodynamisch zeigt sich ein kontraktiler Detrusor. Nach einiger Zeit bilden sich aber neue Reflexe, die das Entleeren der Blase wieder möglich machen, auch der Detrusor kontrahiert schon wieder bei bereits kleinen Füllungsvolumina. (18) Die Blasenfunktionsstörung bei einer Rückenmarksläsion ist durch ein geringes Füllungsvolumen und eine Reizblase gekennzeichnet. Die Patientinnen/Patienten leiden unter häufigem Harnlassen und am starken Harndrang. Im Gegensatz dazu haben Patientinnen/Patienten bei einer kompletten Durchtrennung des Rückenmarks keinen starken Harndrang. Wenn die Detrusorüberaktivität sehr massiv ausgeprägt ist, dann ist eine Harninkontinenz auch sehr wahrscheinlich. Schlechte neuronale Innervation während der Blasenentleerung und die Detrusor- Sphinkter Dyssynergie führen zu einer inkompletten Blasenentleerung. (18) Da die Areale im Rückenmark, die die Blase innervieren weiter kaudal liegen als diejenigen der unteren Extremität, ist es sehr leicht möglich, dass alle Rückenmarksläsionen, die eine Blasenfunktionsstörung aufweisen, auch Lähmungserscheinungen in der unteren Extremität hervorrufen. Eine Ausnahme bildet die Läsion, die im Conus lokalisiert ist. (18) Rückenmarksverletzungen Nach einer Rückenmarksverletzung können Blasenfunktionsstörungen oft so ausgeprägt sein, dass es zum vesikorenalen Reflux, zur Hydronephrose und eventuell zu Komplikationen im oberen Harntrakt kommen kann. Die Blasenprobleme der Personen mit Rückenmarksverletzungen müssen daher sehr aggressiv therapiert werden, damit Komplikationen im oberen Harntrakt vorgebeugt werden kann und die Patientin/der Patient wieder die Kontrolle über 31

33 ihre/seine Harnblase erlangt. Dies stellt auch einen erheblichen Beitrag zur Steigerung der Lebensqualität der betroffenen Personen dar. (18) Multiple Sklerose Die Pathophysiologie der Blasenfunktionsstörungen bei MS ist der Pathophysiologie der Blasenfunktionsstörungen bei Rückenmarksläsionen sehr ähnlich. Die Therapie ist aufgrund der fortschreitenden Beeinträchtigung jedoch eine andere. (18) In Studien konnte gezeigt werden, dass für Patientinnen/Patienten Harninkontinenz als eine der belastenden Folgeerscheinungen der MS wahrgenommen wird. (38) Es gibt eine enge Verbindung zwischen dem Auftreten von Blasenfunktionsstörungen und den klinischen Zeichen der Rückenmarksbeteiligung. Ähnliche Beobachtungen gab es bei Patientinnen/Patienten mit akuter disseminierter Enzephalomyelitis. (18) (39) Aufgrund der multifaktoriellen Symptome der MS werden im klinischen Alltag die Blasenfunktionsstörungen oft übersehen oder nicht ausreichend ernst genommen. Das North American Research Committee On Multiple Sclerosis hat herausgefunden, dass bei 5000 Patientinnen/Patienten mit Blasenfunktionsstörungen bei MS-Erkrankung nur 43% zu einer urologischen Fachuntersuchung geschickt wurden. (18) (40) Um dieses in Zukunft vorzubeugen, wurde das Actionable Bladder Symptom Screening Tool entworfen. (41) Es kann auch zur Koexistenz von einer Reizblase und inkompletter Blasenentleerung kommen. Oft bemerken Patientinnen/Patienten nicht, dass sie die Blase nicht vollständig entleeren, daher ist es äußerst wichtig, in einer genauen klinischen Untersuchung die Restharnmenge bei Patientinnen/Patienten mit MS zu messen. (18) (42) Die neurologischen Symptome verschlechtern sich bei Harnwegsinfektionen und Fieber und je fortgeschrittener die MS-Erkrankung ist, desto öfter treten Harnwegsinfekte auf. (18) (43) 32

34 Abbildung 4 Actionable Bladder Symptom Screening Tool, übernommen aus (44) Conus und Cauda Equina Läsionen Die Cauda Equina vereint die sakralen parasympathischen Fasern mit den somatischen efferenten und afferenten Fasern. Verletzungen in diesem Bereich dezentralisieren den Detrusor, weil die postganglionäre parasympathische Innervation uneffektiv ist. Daraus lässt sich schließen, dass sich Blasenfunktionsstörungen durch Cauda Equina Läsionen nicht vorhersagen lassen. Es wird sogar eine erhöhte Detrusoraktivität beschrieben. (18) (45) Eine weitere Studie zeigt, dass chronische Cauda Equina Läsionen mit einer Blasenfunktionsstörung einhergehen, sie korreliert mit den klinischen Befunden durch den sensorischen Verlust des unteren sakralen Segments. (46) 33

35 3.1.8 Störung der peripheren Innervation Diabetische Neuropathie Mit den neuen Untersuchungstechniken wurde bekannt, dass eine Blasenfunktionsstörung keine Seltenheit bei einer diabetischen Neuropathie ist, jedoch verläuft sie oft asymptomatisch. Die Blasenfunktionsstörungen treten nie isoliert auf, denn bei den Betroffenen zeigen sich auch andere Symptome der diabetischen Neuropathie. Der Beginn einer Blasenfunktionsstörung ist schleichend, mit fortschreitendem Verlust des Blasengefühles und der immer stärkeren Beeinträchtigung beim Harnlassen endet sie schließlich mit chronischem Harnverhalt. (18) (47) Weitere urodynamische Studien zeigen, dass es bei der diabetischen Neuropathie zu einer Beeinträchtigung der Detrusorkontraktilität, einem reduzierten Urinfluss, einer erhöhten Restharnmenge und einem reduzierten Blasengefühl kommen kann. Es besteht die Möglichkeit, dass efferente und afferente Fasern der Harnblase involviert sind. Diese geschädigten Fasern verursachen eine Reduzierung des Bewusstseins für die Blasenfüllung und erhöhen die Blasenkontraktilität. (18) Amyloidpolyneuropathie Autonome Manifestationen von erektiler Dysfunktion, orthostatischer Hypertension, Blasenfunktionsstörung und abnormale Pupillen sind bei Amyloidpolyneuropathie weit verbreitet. In den ersten 3 Jahren der Krankheit manifestieren sich Blasenfunktionsstörungen bei 50% der Betroffenen. Patientinnen/Patienten klagen oft über Schwierigkeiten beim Harnlassen und über Harninkontinenz. (18) (48) Oft bleiben die Blasenfunktionsstörungen asymptomatisch, aber urodynamische Studien zeigen eine Reduktion des Blasengefühls, reduzierte Detrusoraktivität und einen reduzierten Urinfluss auf. Mittels Ultraschall kann auch noch eine Blasenwandverdickung beobachtet werden. (18) 10% der Patientinnen/Patienten leiden an Polyurie und Nierenversagen. (49) Eine weitere Studie zeigt, dass Patientinnen/Patienten mit Harninkontinenz eine höhere Mortalität nach Lebertransplantationen aufweisen. (50) 34

36 3.1.9 Myotonische Dystrophie Bei Patientinnen/Patienten mit myotonischer Dystrophie lässt sich keine myotonische Aktivität im Sphinkter oder im Beckenboden nachweisen, aber Harnblasensymptome können bei diesen Personen große Probleme verursachen, da die glatte Muskulatur der Harnblase betroffen ist. (18) 3.2 Diagnostik Die Diagnose der neurogenen Blasenentleerungsstörung stützt sich auf drei Säulen (7): Die Anamnese Die neurologische Untersuchung Die urodynamische Untersuchung Bei der Anamnese ist es vor allem wichtig, neurologische Vorbefunde einzubeziehen und eine genaue Miktions-, Stuhl- und Sexualanamnese zu erheben. Weitere wichtige Fragen nach unwillkürlichem Harnabgang, Miktionsfrequenz und willentlicher Unterbrechung der Miktion sollten unbedingt gestellt werden. Die Patientin/der Patient sollte ein Miktionsprotokoll über mehrere Tage führen. (7) Bei der neurologischen Untersuchung ist das Augenmerk auf die Überprüfung der Reflexe im Rahmen der urologischen Diagnostik zu legen, da diese einen Hinweis auf die Höhe der neurologischen Läsion geben können und somit auf urologische Symptome rückgeschlossen werden kann. (7) Die urodynamische Untersuchung ist bei Patientinnen/Patienten mit neurogener Blasenentleerungsstörung unabdingbar, da diese die einzige Möglichkeit bietet, die Art und das Ausmaß der Funktionsstörung zu diagnostizieren. (17) 3.3 Therapie Das wichtigste Ziel der Therapie ist, den oberen Harntrakt vor Harnstau und Infektionen zu schützen. Danach stellen Kontinenz und Lebensqualität wichtige Therapieziele dar. Vielen Patientinnen/Patienten kann mit einer konservativen Therapie wie Toilettentraining, Elektrostimulation und Ausdrücken der Blase geholfen werden. (7) 35

37 Die minimalinvasive Therapie ermöglicht es, mit einem intermittierenden Katheterismus (Goldstandard), einem transurethralen Dauerkatheter oder einem suprapubischen Katheter die Komplikationen möglichst gering zu halten. (7) Eine operative Therapie wird nur bei Versagen aller anderen Therapieformen in Betracht gezogen. (7) Pharmakologische Beeinflussbarkeit des unteren Harntraktes (adaptiert nach Höfner und Jonas 2010) Detrusor (parasympathisch) Stimulation Carbachol Bethanechol Distigminbromid Hemmung Butylscopolamin Darifenacin Fesoterodin Flavoxat Oxibutynin Propiverin Solifenacin Tolterodin Trospiumchlorid Imipramin Diazepam Botulinumtoxin (intradetrusorale Injektion) Urethra, innerer Sphinkter (α-adrenerg) Midodrin Phentolamin Phenoxybenzamin Terazosin Alfuzosin Doxazosin Tamsulosin 36

38 externer Sphinkter, Duloxetin Beckenboden (somatisch) Tabelle 7 übernommen aus (17) Baclofen Dantrolen Diazepam 37

39 4 Harnverhalt Definiert ist der Harnverhalt durch das Unvermögen, die volle Harnblase zu entleeren. (17) 4.1 Ursachen Bei den Ursachen für den Harnverhalt wird zwischen den mechanischen und den funktionellen Obstruktionen unterschieden. Zu den mechanischen Verschlüssen werden das Prostataadenom, das Prostatakarzinom, die Prostatitis, die Blasenhalssklerose, die Meatusstenose, die Phimose, die Urethrastriktur, der Urethratumor, die Urethraverletzung, ein Urethrafremdkörper und iatrogene Verletzungen gezählt. Die neurologischen Ursachen wie Polyradikulitis, Poliomyelitis, Rückenmarkstrauma und Discusprolaps, die psychogenen und medikamentösen Ursachen durch vegetativ wirksame Pharmaka werden den funktionellen Ursachen zugeordnet. (17) 4.2 Symptome Aufgrund des Harnverhaltes entsteht ein unerträglicher Harndrang, der sehr starke Schmerzen erzeugt. Dazu kommt, dass die gefüllte Harnblase wie ein großer kugelförmiger Tumor im Unterbauch imponiert. (17) Akuter Harnverhalt Der akute Harnverhalt ist durch ein plötzliches Unvermögen, den Harn zu lassen, gekennzeichnet. Die Patientinnen/Patienten sind unruhig, blass und schweißig. Meistens haben die Patientinnen/Patienten seit längerem Probleme bei der Harnblasenentleerung. (17) Chronischer Harnverhalt Beim chronischen Harnverhalt können große Restharnmengen bis zu 5l beobachtet werden. Es kann auch zu einem unkontrollierten Urinabgang im Sinne einer Überlaufinkontinenz kommen. (17) 38

40 4.2.3 Harnverhalt bei jungen Frauen Der Harnverhalt bei jungen Frauen ohne Anzeichen auf eine neurologische Erkrankung oder einer anderen organischen Ursache hat lange Zeit als hysterisch gegolten. Diese Frauen im Alter von 20 bis 30 Jahren zeigen ein typisches klinisches Bild mit einem Harnverhalt, obwohl die Blase mit über einem Liter gefüllt ist, verspüren sie nicht den starken Drang, Harn zu lassen. Viele der Betroffenen berichten, eine Unterbrechung des Harnstrahles beobachtet zu haben. Alle anderen neurologischen Untersuchungen sowie Laboruntersuchungen, die eine Diagnose der MS unterstützen würden, fallen bei diesen Frauen negativ aus. Auch die Befunde der MR-Untersuchungen des Gehirns, des Rückenmarks und der Cauda Equina sind normal. Dieses Syndrom kommt oft im Zusammenhang mit dem Polyzystischen Ovarialsyndrom vor. (18) Als Therapie gibt es für diese Patientinnen oft nur die Möglichkeit, sich selbst zu katheterisieren. Wie in einer Studie gezeigt werden konnte, reagieren diese Frauen aber gut auf sakrale Neuromodulation, womit ihnen geholfen werden kann. (51) 4.3 Therapie Der wichtigste Schritt ist, die Blase sofort zu entlasten, dies geschieht durch das Setzen eines transurethralen oder eines suprapubischen Katheters. Dadurch wird der Harnverhalt zumindest symptomatisch therapiert. Eine endgültige Heilung geschieht erst, wenn die Grunderkrankung und die Ursache therapiert werden. (17) 39

41 5 Neurogene Pharmaka Übersicht der Wirkung von Medikamenten auf den Harntrakt (adaptiert nach Schultz-Lampel 2012) Medikamente Antidepressiva Antikonvulsiva Anxiolytika Narkotika Neuroleptika Parkinsonmittel Tabelle 8 übernommen aus (17) Auswirkung auf den Harntrakt Anticholinerge Wirkung, Sedierung Senkung des Auslasswiderstands Harnverhaltung Harnverhaltung, Sedierung, Verwirrtheit Anticholinerge Wirkung Anticholinerge Wirkung, Harnverhaltung 5.1 Antidementiva Acetylcholinesterasehemmer Aufgrund einer Demenzerkrankung kann es zur cholinergen Unterversorgung kommen, da cholinerge Neurone zerstört werden. Die Transmitterfunktion soll durch die Verabreichung von Hemmstoffen verbessert werden. (52) Die Acetylcholinesterasehemmer sind die wichtigste Substanzklasse bei der Behandlung der Demenz, aber der Erfolg der Behandlung bleibt hinter den Erwartungen zurück, weil nicht nur cholinerge Neurone zugrunde gehen, sondern auch viele andere Neurone und Neurotransmittersysteme betroffen sind. (53) Wichtige Vertreter dieser Gruppe sind Donepezil, Rivastigmin und Galantamin, sie eigenen sich sehr gut für die Therapie im Frühstadium oder bei mittelschwerer Demenz. Je früher mit der Therapie begonnen wird, umso höher ist der therapeutische Nutzen, dieser kann jedoch erst nach Monaten klinisch festgestellt werden. Die Wirkung von Acetylcholinesterasehemmern ist dosisabhängig und muss im Therapieverlauf gesteigert und angepasst werden. Diese Medikamentengruppe eignet sich bei Ansprechen auch für eine Langzeittherapie. (52) Bei Obstruktion der Harnwege sind Acetylcholinesterasehemmer kontraindiziert, da es durch die Einnahme von diesen Mitteln zu Harnstau kommen kann. (54) (55) (56) 40