Der Patient mit. erhöhten Leberwerten

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1 Der Patient mit erhöhten Leberwerten

2 Der Patient mit... erhöhten Leberwerten Vortrags-Vorlage für Gastro PJ+ Dr. med. Tony Bruns Universitätsklinikum Jena Jena

3 Inhalt 1. Labormarker der hepatischen Schädigung 2. Interpretation erhöhter Leberwerte 3. Vorgehen bei hepatitischer Konstellation 4. Vorgehen bei cholestatischer Konstellation 5. Diagnostik einzelner Krankheitsbilder 6. Zusammenfassung

4 Labormarker der hepatischen Schädigung Klassifikation Hepatozelluläre (nekroinflammatorische) Schädigung Leitenzyme: ALAT/ASAT, ergänzend: GLDH, LDH Cholestatische Schädigung Leitenzym: AP, ergänzend: GGT, direktes Bilirubin Globale Syntheseeinschränkung Albumin, Gerinnungsfaktoren, Bilirubin Inflammatorische Immunreaktion Gamma-Globuline, Akutphaseproteine, Autoantikörper

5 Labormarker der hepatischen Schädigung Hepatozellulärer Leberschaden (Transaminasen) ALAT (ALT, GPT) Fast ausschließlich hepatisch Freisetzung aus dem Zytosol 50h Halbwertszeit im Serum ASAT (AST, GOT) Leber, Herz, Skelettmuskel 70% mitochondrial, 30% zytosolisch 17h Halbwertszeit im Serum De-Ritis-Quotient (ASAT/ALAT) <0,7-1: mildere Inflammation (NASH) >1-2: Nekrosen (ASH), Zirrhose Normalwerte schließen eine Lebererkrankung zu >90% aus

6 Labormarker der hepatischen Schädigung Hepatozellulärer Leberschaden (GLDH) Glutamatdehydrogenase (GLDH) Hepatisch, mitochondrial Vorwiegend perivenöse Expression (zentrilobulär in Zone 3) 6-18h Halbwertszeit im Serum Marker des zentrilobulären Parenchymschadens Ischämisch-hypoxische Schädigung (Rechtsherzinsuffizienz, Schock) Choledocholithiasis mit Steinpassage Toxischer/ alkoholischer Leberschaden

7 Labormarker der hepatischen Schädigung Cholestatischer Leberschaden (AP) Alkalische Phosphatase (AP, ALP) Isoformen (hepatisch und ossär, intestinal, plazentär) Lokalisation hepatisch intrazellulär und der kanalikulären Membran Freisetzung im Rahmen gesteigerte Synthese Leitenzym der Cholestase (>2-fache Erhöhung) Milde Erhöhung bei granulomatösen und infiltrativen Erkrankungen Isoenzyme meist nicht erforderlich (prüfen, ob γ-gt parallel erhöht)

8 Labormarker der hepatischen Schädigung Cholestatischer Leberschaden (GGT) Gamma-Glutamyltransferase (γ-gt, GGT) Serumkonzentrationen entstammen überwiegend der Leber Membrangebunden (intrazellulär, kanalikulär, sinusoidal) 7-10 Tage Halbwertszeit im Serum Isolierte γ-gt-erhöhungen sind ohne klinische Relevanz Sehr sensitiv, aber wenig spezifisch (Restriktiver Einsatz) >5-fach bei cholestatischen und infiltrativen Lebererkrankungen Enzyminduktion v.a. durch Medikamente und Alkohol

9 Interpretation erhöhter Leberwerte Klassifikation des Leberschadens Hepatozellulärer Leberschaden Cholestatischer Leberschaden Gemischter Leberschaden ALAT >2 ULN - >2 ULN AP - >2 ULN >2 ULN ALAT/AP >5 ULN <2 ULN 2-5 ULN ULN: oberer Normwert

10 Interpretation erhöhter Leberwerte Cholestatischer Leberschaden Cholestatischer Leberschaden ALAT, ASAT AP Bilirubin 1-5 ULN 3-10 ULN 5-15 ULN 2-10 ULN 2-20 ULN 2-10 ULN 2-20 ULN in der Regel bei Steinabgang bei Begleitcholangitis PBC, PSC Obstruktion PBC, PSC Obstruktion

11 Interpretation erhöhter Leberwerte Hepatozellulärer Leberschaden Hepatozellulärer Leberschaden ALAT, ASAT AP Bilirubin 3-8 ULN 5-50 ULN ULN <2 ULN 2-5 ULN 1-5 ULN 1-30 ULN Alkohol Virushepatitis, AIH (ALAT > ASAT) Ischämie, Toxisch (ASAT > ALAT) in der Regel bei schwerer Hepatitis Ischämie Virushepatitis, Alkohol

12 Interpretation erhöhter Leberwerte Verlauf der Transaminasen

13 Differentialdiagnosen der akuten und chronischen Leberschädigung V I T A M I N E askulär nfektiös oxisch utoimmun etabolisch nflammatorisch eoplastisch ndokrin z.b. Budd-Chiari-Syndrom, Schockleber z.b. Virushepatitis, Leptospirose z.b. Alkohol, Medikamente z.b. AIH, PBC, PSC z,b. Hämochromatose, M. Wilson, NASH z.b. Sepsis-assoziierte Cholestase z.b. Metastasen, Lymphome z.b. Addison, Hypo-/Hyperthyreose

14 Vorgehen bei hepatitischer Konstellation Stufendiagnostik bei erhöhten Transaminasen

15 Vorgehen bei hepatitischer Konstellation Gezielte Anamnese Alkohol, Drogen Medikamenteneinnahme, pflanzliche Präparate Transfusionen, intravenöser Drogenmissbrauch, Tätowierungen, Promiskuität, Auslandsaufenthalte Toxische Exposition am Arbeitsplatz und in der Freizeit Autoimmunerkrankungen, Lebererkrankungen in der Familie Muskel oder Gelenkschmerzen Gewichtsverlust Juckreiz, Ikterus, Stuhl- und Urinverfärbungen Schwangerschaft

16 Vorgehen bei hepatitischer Konstellation Stufendiagnostik bei erhöhten Transaminasen

17 Vorgehen bei hepatitischer Konstellation Stufendiagnostik bei erhöhten Transaminasen

18 Vorgehen bei hepatitischer Konstellation Weiterführende Labordiagnostik Basislabor der Leberfunktion ALAT, ASAT, AP, Bilirubin, Albumin, Protein, Proteinelektrophorese, INR, PTT, Thrombozyten Virushepatitis HAV-IgG/IgM, HBsAg, anti-hbc, anti-hbs, anti-hcv (HCV-RNA), HEV-IgM (HEV-RNA), EBV-EBNA-1-IgG, EBV-VCA-IgG/IgM, CMV-IgG/IgM Autoimmunerkrankungen ANA, SMA, SLA/LP, LKM, panca, AMA-M2, IgG, IgM, IgG4, anti-transglutaminase-iga Metabolische Lebererkrankungen Ferritin, Transferrinsättigung, HbA 1c, α1-antitrypsin, Coeruloplasmin, Kupfer im Serum, Kupfer im Sammelurin, Haptoglobin

19 Vorgehen bei cholestatischer Konstellation Differentialdiagnosen Cholestase Hepatische Bilirubinostase + Cholatstase Cholangiozellulär Mechanischobstruktiv Choledocholithiasis, Pankreaskopfprozesse, Cholangikarzinome, Strikturen Hepatozellulär Nichtinflammatorisch PBC, PSC, IgG4-assoziierte Cholangitis, Duktalplattenmalformationen, sek. sklerosierende Cholangitis, GvHD Intrahepatisch Medikamentöse Cholestase (DILI), BRIC, parenterale Ernährung, paraneoplastisch Inflammatorisch cholestatische Hepatitis : hepatotrope Viren, Alkoholhepatitis, Medikamentöse Cholestase (DILI), AIH, Alkoholhepatitis

20 Vorgehen bei cholestatischer Konstellation Rationale Stufendiagnostik Mechanisch- PBC obstruktive Cholestase, AMA-positiv PSC Unauffälliger Ultraschall (gp210, SP100) MRCP (EUS) GGT / Bili erhöht AMA-negativ AP >2 GGT / Bili normal Extrahepatische Ursache Auffälliger Ultraschall Mechanischobstruktive Cholestase, Infiltration Leberbiopsie Small-duct PSC, IgG4-Cholangitis, Medikamentös (DILI), infiltrativ...

21 Diagnostik einzelner Krankheitsbilder Virushepatitis

22 Diagnostik einzelner Krankheitsbilder Autoimmunhepatitis (AIH) Vereinfachte Diagnosekriterien der AIH Autoantikörper ANA/SMA 1:80 oder LKM 1:40 oder SLA/LP+ ANA/SMA 1:40 2 Pkt. 1 Pkt. Immunglobulin G Histologie erhöht, mehr als 10% über dem oberen Normwert erhöht, aber weniger als 10% über dem oberen Normwert typisch für AIH vereinbar mit AIH 2 Pkt. 1 Pkt. 2 Pkt. 1 Pkt. Virushepatitis Virushepatitis ausgeschlossen 2 Pkt. 6 Punkte: wahrscheinliche AIH 7 Punkte: definitive AIH

23 Diagnostik einzelner Krankheitsbilder Primär biliäre Cholangitis (PBC) und Overlap-Syndrom Diagnosekriterien PBC 2 der folgenden 3 Kriterien AP >2-fach erhöht AMA positiv Histologie spricht für PBC Diagnosekriterien PBC/AIH-Überlappungssyndrom PBC-Diagnosekriterien erfüllt plus 2 der folgenden 3 Kriterien ALAT >5-fach erhöht IgG >2-fach erhöht oder SMA-positiv Histologie spricht für AIH

24 Diagnostik einzelner Krankheitsbilder Hereditäre Hämochromatose Leitsymptome und -befunde: Müdigkeit / Fatigue (80%) erhöhte ALAT (80%) Hyperpigmentation (70%) EKG-Veränderungen (60%) Diabetes (40%) Gelenkschmerzen (40%) Impotenz (45%) 90% C282Y homozygot (Typ 1)

25 Zusammenfassung 1. Erhöhte Leberwerte lassen sich anhand der Laborparameter in vorwiegend hepatozelluläre und vorwiegend cholestatische Leberschädigungsmuster klassifizieren. 2. Die Transaminasen ALAT und ASAT sind sensitive Marker der akuten Leberzellschädigung, die aufgrund ihrer Unterschiede in der subzellulären Verteilung und unterschiedlichen Halbwertszeiten eingeschränkt differentialdiagnostische Hinweise auf Genese und Schwere der Erkrankung liefern können. 3. Die Alkalische Phosphatase ist das Leitenzym der cholestatischen Lebererkrankung. Erhöhungen über das 2-fache der Norm sollten zur weiterführenden Abklärung im Sinne einer Stufendiagnostik führen.

26 Zusammenfassung II 4. Zur Stufendiagnostik der Transaminasenerhöhung gehören gezielte Anamnese, klinische Untersuchung, transabdomineller Ultraschall und eine rationale Labordiagnostik. 5. Zur weiterführenden Diagnostik bei cholestatischen Lebererkrankungen werden nach Ultraschall und Autoimmundiagnostik die MRCP, endoskopischer Ultraschall und die Leberbiopsie eingesetzt. 6. Leberschäden durch Alkoholkonsum und metabolisches Syndrom sind in der deutschen Bevölkerung deutlich häufiger als Ursache längerfristiger Transaminasenerhöhungen als chronische Virushepatitiden und autoimmunen Lebererkrankungen.

27 Genutzte Quellen Dancygier H (Hrsg). Clinical Hepatology: Principles and Practice of Hepatobiliary Diseases. Springer-Verlag Berlin. Heidelberg, EASL. Clinical Practice Guidelines. Letzter Zugriff DGVS. Leitlinien der DGVS. Letzter Zugriff Manns MP & Schneidewind S (Hrsg). Praxis der Hepatologie. Springer-Verlag Berlin. Heidelberg, Zimmermann et al. Erhöhte Leberwerte was nun? Dtsch Arztebl 2016; 113(22-23).

28 Der Patient mit erhöhten Leberwerten Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

29 *Die Welt braucht Ärzte für den Bauch! gastroenterologe-werden.de