Repetitorium Immunologie: Infektanfälligkeit

Transkript

1 Repetitorium Immunologie: Infektanfälligkeit Prof. Dr. med. Janine Reichenbach Zürich Jeffrey Modell Diagnostic Center for Primary Immunodeficiencies

2 DD Infektanfälliges Kind 1:1000 Pathologisch (permanent) Immun- Defekte Defekte (bei Einzelnen) Anatom. Defekte Physiologisch (transitorisch) Immunolog. Unreife Anatom. Unreife + Exposition Unreife (alle Sgl./ Kleinkinder) Alle

3 Angeborene (hereditäre) Immundefekte > 250 genetische Krankheiten ~ 1:1 000 Gesamthäufigkeit ~ 1: Schwere Immundefekte ~ 4-5 Jahre diagnostische Verzögerung!

4 Immunsystem: Organe Tonsillen Thymus Lymphknoten Milz Knochenmark (Stammzellen)

5 Immunsystem: Zellen Lymphozyten T- Zelle B- Zelle NK- Zelle Phagozyten Neutrophiler Makrophage

6 Keine Indikation zur Immunabklärung: Oberflächliche, leichte Infekte Rezid. Soor < Alter: 6 Mo Lokale BCGitis Rezid. Infekte mit respiratorischen und gastrointestinalen Viren Rezid. Herpes labialis, H. Zoster, begrenzter Mollusken- oder Warzenbefall Rezid. Furunkel

7 Pat. 1: Virusinduzierte Pneumonie Anamnese: Säugling von 6 Monaten: Pneumonie, bilateral Labor: Leukozyten /µl Neutrophile 9.430/µl Lymphozyten 580/µl Therapie: Verlauf: Beatmung, Antibiotika Therapierefraktär (1 Wo.) Viruskultur: negativ

8 Pat. 1: Virusinduzierte Pneumonie

9 Korrekte Diagnose: SCID Labor: Trachealsekret: Pneumocystis jirovecii (1 Wo später) Lymphozyten 190/µl CD3 + T-Zellen 0/µl CD19 + B-Zellen 0/µl CD16/56 + NK-Zellen 140/µl Kausale Therapie: Haploidente Stammzelltransplantation (von Eltern) Verlauf: Geheilt

10 Lymphopenie bei SCID Normalbereich Absolute Lymphozytenzahl x10 3 /µl = SCID (90% < 2000/µl) P97 P3 6 Alter (Monate)

11 SCID: Erhöhte Mortalität bei Spät-Transplantation 66% Duke University

12 Neugeborenen Screening SCID: T Cell Receptor α Locus Rearrangement 1) 2) 3) TREC = T Cell Receptor Excision Circle

13 Neugeborenen Screening SCID: TRECs Schwere T-Lymphopenie: T-Zellen < 1500/ul TREC < 25 Kopien Morinishi, J. Pediatr. 2009

14 I. Warnzeichen für Defekte der T-Lymphozyten Opportunistische Infekte Soor > Alter: 6 Mo Pneumocystis- Pneumonie Impfinfekte (BCG,Rota) Graft vs host <1 J DD: HIV

15 Pat. 2: Idiopathische Bronchiektasen Anamnese: Seit 2. Lebensjahr Infekte: Otitis media 4x Hautabszess 4x Sinusitis 4x Pneumonie 7x Im Alter von 15 J: Bronchiektasen bds.

16 Pat. 2: Idiopathische Bronchiektasen Labor: Therapie: Verlauf: Schweisstest, IgG, A, M: Normalwerte Supportiv wie bei Zystischer Fibrose Verschlechterung bis zur heutigen Vollinvalidität

17 Korrekte Diagnose: Polysaccharid-AK Mangel Labor: Therapie: Verlauf: Schweisstest, IgG, A, M: Normalwerte Supportiv wie bei Zystischer Fibrose Verschlechterung bis zur heutigen Vollinvalidität Labor (5 J später): Serum Immunglobuline (g/l) Patient Normwerte Total IgG IgG ± 2.45 IgG 2 < ± 1.5 IgG ± 0.28 IgG ± 0.63 Pneumokokken IgG Serum Antikörper (Titer x 10-1) PPS PPS PPS PRP PPS = Pneumokokken Polysaccharid; PRP = Polyribosyl-ribitolphosphatid Normale Serum Protein-Antikörper

18 Antikörpermangel: Risiko von Bronchiektasen bei später Dx 0.8 n = Plebani, Clin. Immunol KausaleTherapie: IgG-Substitution alle 4 Wo iv alle 1 Wo sc

19 II. Warnzeichen für Defekte der B- Lymphozyten (gestörte Ak-Bildung) > 2 x bakt. Pneumonien / J > 2 x schwere Sinusitis / J > 8 x Otitis / J 2 x bakt. Meningitis / schwere visz. Infekte Differentialdiagnose: CF, Ziliendyskinesie

20 Pat. 3: Early Onset M. Crohn Anamnese: Seit 3. Lebensjahr: Blutige Diarrhoe (>20x/Tag) Labor: Pancolitis mit Epitheloidzell-Granulomen

21 Pat. 3: Early Onset M. Crohn Therapie: Prednison max. 2,5 mg/kg/d ± Azathioprin, MTX, Anti-TNF Verlauf: Therapierefraktär (2 J.) Geplante Colektomie

22 Pat. 3: Early Onset M. Crohn Therapie: Prednison max. 2,5 mg/kg/d ± Azathioprin, MTX, Anti-TNF Verlauf: Therapierefraktär (2 J.) Geplante Colektomie Anamnese: Rez. Panaritien

23 Defekte Produktion von Mikrobizidem H 2 O 2 Kontrolle 0 min 60 min 120 min Patient Staphylokokken Abtötung

24 Korrekte Diagnose: Septische Granulomatose* Labor (2 J später): Fehlende H2O2-Produktion der Neutrophilen Patient Kontrolle * CGD: Infektionen mit Bakterien/Schimmelpilzen und Hyperinflammation (Kolitis, Granulome)

25 Korrekte Diagnose: Septische Granulomatose Kausale Therapie: Stammzelltransplantation (Fremdspender) Verlauf: Engraftment und klinische Remission Aufholwachstum

26 III. Warnzeichen für Phagozytendefekte Rezidiviernde Haut / Organ- Abszesse Lungen- Aspergillose Kolitis Gedeihstörung

27 Pat.4: Atopische Dermatitis? Chronisches Ekzem Rez. Hautabszesse seit 7. Monat: Staph. aureus Mukokutane Candidiasis

28 Infektions-Karriere Rez. Pneumonie (> 8x) Bronchiektasen Pneumatocelen Pneumothoraces

29 Auffällige Gesichtszüge und Kein Zahnwechsel Prominente Stirn Weiter Augenabstand Breite Nasenwurzel Milde Prognathie Gesichtsasymmetrie Kraniosynostose

30 Vergröberte Gesichtszüge Grimbacher B NEJM 1999

31 Hyper IgE Syndrom: Klinische Trias Ekzem IgE > 2000 IU/ml Eosinophilie > 2 SD Haut Abszesse (S. aureus) Pneumonien Bronchiektasen Pneumatozelen Ohne klassische Entzündungszeichen!

32 Hyper IgE Syndrom: Therapie Keine kausale Therapie Anti-Staphylokokken AB Prophylaxe Vorsichtige chirurgische Interventionen Immuno-modulatorische Substanzen (IFNγ, IVIG)? KMT ohne sicheren Langzeit-Erfolg (4 Patienten)

33 Pat. 5: Chronisch Mukokutane Candidiasis (CMC)

34 Klinischer Phänotyp CMC 47 Patienten von 20 Familien Enoraler Soor (41) Onchomykosen (28) Genitaler Soor (13) Autoimmune Thyreoiditis (8) Ösophagealer Soor (4) Epithelzell-Karzinome (4) Zerebrale Aneurysma (2) Liu L et al, JEM 2011;208:

35 Zellulärer Phänotyp: IL-17 Immunität GOF = gain of function TH17 Zellen, IL17 : Gestörte mucokutane Abwehr gegen Candida Liu L et al, JEM 2011;208:

36 Klassische Primäre Immundefekte mit Empfänglichkeit für viele Erreger Erreger Extrazelluläre (bekapselte) Bakterien (Pneumo, H. infl., Staph.) Extrazelluläre/ Fakultativ Intrazelluläre Erreger (Gram+/- Bakt, Aspergillen) Fakultativ/Obligat Intrazelluläre Erreger (Candida, Pneumocystis, BCG, Viren Herpesgruppe) Beginn 3-6 Mo ab Geburt ab Geburt Klin. Bild Prognose Multiple Erreger, rezidivierende Episoden (auch bei Zweitinfektionen) Lebenslang, Organschäden Wirtsreaktion Eiter/Luftwege Abszess, Granulom/RES Keine Entzündung/Disseminiert Immun- Ausfälle B-Zell-Defekte Phagozyten-Defekte T-Zell-Defekte

37 Atypische Primäre Immundefekte mit Empfänglichkeit für einen Erreger Erreger Pneumokokken Atypische Mykobakterien HSV1 Beginn ab Säuglingszeit Klinisches Bild Prognose Eine invasive Episode (nur bei Erstinfektion) Besserung ab Adoleszenz Immun. Ausfälle Proinflammator. Zytokine IFN Produktion/ Antwort IFN α, β- Produktion (TNFα, IL1, IL6) CRP Fieber

38 Primäre Immundefekte (PID): Chancen einer Frühdiagnostik I Prävention irreversibler, infektbedingter Schäden Schwerhörigkeit, Sprachverzögerung Bronchiektasien, Respiratorische Insuffizienz Fistelungen Gedeihstörung, Pubertätsverzögerung, Kleinwuchs Frühe Infekttodesfälle Prävention unnötiger, schwerer Operationen Lobektomien Colektomien

39 Primäre Immundefekte (PID): Chancen einer Frühdiagnostik II Rechtzeitiger Einsatz von Kausaltherapien Iv oder sc IgG G-CSF KMT Rechtzeitige Genetische Beratung der Familie Entdeckung von Überträgern Präimplantationsdiagnostik Pränataldiagnostik

40 ZUSAMMENFASSUNG: Früherkennung von PID 1. Breite Aufklärung über klinische PID-Warnzeichen 2. Frühzeitige Durchführung einfacher Labortests: - Absolute Neutrophilenzahl - Absolute Lymphozytenzahl + Lymphozyten-Marker (T- und B-Zellen) - Immunglobuline (IgG, IgA, IgM) + Impfantikörper (Tetanus Toxoid, Pneumokokken) 3. Rechtzeitige Überweisung an PID-Spezialist / Zentrum 4. Flächendeckendes Nationales PID-Register

41 Nützliche Links ZH: API: ESID: Patientenorganisationen: CH: F: I: GB: USA: