Erbliche Augenleiden

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1 Erbliche Augenleiden Farbensehen Retinitis pigmentosa / Usher-Syndrom Retinoblastom Myopie

2 Ishihara-Test (pseudoisochromatische Tafeln) für rot/grün Farbsehdefekte. Farbkompetente sehen 25, 6, 8, 56, 29, 45 - Protanope und Deuteranope nur 25, 56. Anomale Trichromaten können andere Ishihara-Tafeln nicht lesen.

3 Auge und Netzhaut Sklera Choreoidea Retina bipol. Zellen Stäbchen Zapfen PE Cornea LICHT Pupille Linse Iris N. opticus Axone Ganglion- Zellen amakrine Zellen Horizontal- Zellen Ziliarkörper

4 äußere humane Retina äns x x x x x x x x x x ägm is äs PE Immunhistochemie, Semidünn-Schnitt, Gegenfärbung Toluidinblau Zapfen-Kerne (X); Zapfen-Segmente (X); Zapfen-Axone E. Petrasch-Parwez

5 relative Absorption relative Absorption relative Absorption blau 420 nm grün 530 nm rot 560 nm Absorptionsspektren der Sehpigmente Wellenlänge (nm) blau protanop grün blau deuteranop rot protanomal blau grün + grünlich blau deuteranomal rot + rötlich Wellenlänge (nm) Wellenlänge (nm)

6 X-chromosomale Opsin-Gene S/A 180 Y 277 T 285 A 180 F 277 A 285 rot rot grün (nicht exprimiert) (nicht exprimiert) (nicht exprimiert) (nicht exprimiert) grün/rot Hybrid (nicht exprimiert) (nicht exprimiert) Variation in X-chromosomalen rot/grün Pigment-Genen bei Farb-Kompetenten: 1 rot Pigment und 1-6 grün Pigment-Gene (durchschnittlich 2 bei Europäern); nur das rot (5 ) und das erste 3 benachbarte grün Pigment-Gen werden in Photorezeptoren exprimiert Phänotyp!

7 Kopiezahl-Änderung der rot/grün Pigment-Gene durch inter-gen Rekombination rot/grün blind

8 X-chromosomale Opsin-Gene S/A 180 Y 277 T 285 A 180 F 277 A 285 rot rot grün (nicht exprimiert) (nicht exprimiert) (nicht exprimiert) (nicht exprimiert) grün/rot Hybrid (nicht exprimiert) (nicht exprimiert) Variation in X-chromosomalen rot/grün Pigment-Genen bei Farb-Kompetenten: 1 rot Pigment und 1-6 grün Pigment-Gene (durchschnittlich 2 bei Europäern); nur das rot (5 ) und das erste 3 benachbarte grün Pigment-Gen werden in Photorezeptoren exprimiert Phänotyp!

9 rot/grün Pigment-Gen Hybride durch intra-gen Rekombination grün/rot Hybrid rot/grün schwach deuteranomal rot/grün Hybrid rot/grün schwach protanomal

10 mit rot/grün Fehlsichtigkeit assoziierte Gencluster Gencluster Farbsehen rot/grün Hybrid protanomal protanop protanop grün/rot Hybrid mutiert (nicht exprimiert) deuteranomal deuteranop deuteranop deuteranop

11 Farbseh-Störungen sind häufig Zäpfchen Frequenz Normal Protanop Protanomal Deuteranop Deuteranomal Tritanop Blau monochrom Achromatopsie 90% 1% 1% 1% 5% 1/1000 1/ /30000

12 Erbliche Augenleiden Farbsehen RP Retinoblastom Myopie

13 Ophthalmoskopie Sehnerv Sehnerv normales Auge RP Auge

14 RP Ganglienzellschicht innere Körnerschicht äußere Körnerschicht Zapfen und Stäbchen Pigmentepithel normale Retina

15 RP Ganglienzellschicht innere Körnerschicht äußere Körnerschicht Zapfen und Stäbchen Pigmentepithel normale Retina RP

16 rod/cone-dysplasie Wildtyp GCL Mausmodell: äußere Retina degeneriert in 1 Monat Blindheit IPL INL GCL IPL INL PE PE Ganglienzellschicht (GCL), innere plexiforme Schicht (IPL), innere nukleäre Schicht (INL), Pigmentepithel (PE) E. Petrasch-P.

17 RP Erbgang % aller RP ad 15-25% ar 5-20% X-chrom. 5-15%? 40-50% digen sehr selten

18 Locus Gen Chromosom Protein verursacht auch % adrp RP18 PRPF3 1q21.2 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 wenige Familien RP33 SNRNP200 2q12.1 U5 snrnp specific protein wenige Familien RP4 RHO 3q21-q24 Rhodopsin ar RP; ad CSNB 25-30% RP7 PRPH2 6p21.1-cen Peripherin digene RP mit ROM1 ad MD 5-10% RP9 RP9 7p14.2 RP 9 protein? RP10 IMPDH1 7q31.3-q32 Inosin 5'- monophosphat dehydrogenase 1 3-5% RP1 RP1 8q11-q13 Oxygen-regulated protein % ROM1 11q13 Rod outer segment membrane protein 1 digene RP mit PRPH2 (Peripherin) selten RP27 NRL 14q11.1-q11.2 Neural retina-specific leucine zipper protein ar RP selten RP13 PRPF8 17p13.3 Pre-mRNA processing splicing factor 8? RP17 CA4 17q23 Carbonic anhydrase IV? RP30 FSCN2 17q25 Fascin 2 3% Japaner mit adrp CRX 19q13.3 Cone-rod homeobox protein ad CORD 3 ad + ar LCA selten RP11 PRPF31 19q13.4 U4/U6 snrnp-associated 61-kD protein 15-20% RetNet: CSNB= congen. station. Nachtblindheit MD= Macula-Dystrophie CORD= cone rod Dystrophie LCA= Leber congen. Amaurose

19 OMIM Loci für RP und erbliche Augen-Erkrankungen RP # Gen Chromosom Vererb. RP # Gen Chromosom Vererb. RP1 RP1, ORP1 d/r RP41 PROM1 r RP2 RP2 X RP42 KLHL7 d RP3 RPGR X RP43 PDE6A r RP4 RHO r RP44 RGR d/r RP6 Xp21.3-p21.2 X RP45 CNGB1 r RP7 PRPH2/ROM1 d RP46 IDH3B r RP8 MTTS2 m RP47 SAG r RP9 RP9 d RP48 GUCA1B d RP10 IMPDH1 d RP49 CNGA1 r RP11 PRPF31 d RP50 BEST1 d RP12 CRB1 r RP51 TTC8 r RP13 PRPF8 d RP52 2q24.1-q31.1 d RP14 TULP1 r RP53 RDH12 r RP15 RPGR X RP54 C2ORF71 r RP17 CA4 d RP55 ARL6 r RP18 PRPF3 d RP56 IMPG2 r RP19 ABCA4 d/r RP57 PDE6G r RP20 RPE65 r RP58 ZNF513 r RP21 MTTS2 m RP59 DHDDS r RP22 16p12 r RP60 PRPF6 d RP23 OFD1 X RP61 CLRN1 r RP24 Xq26-q27 X RP62 MAK r RP25 EYS r RP63 6q23 d RP26 CERKL r RP64 C8ORF37 r RP27 NRL d RP65 CDHR1 r RP28 FAM161A r RP66 RBP3 r RP29 4q32-q34 r RP67 NEK2 r RP30 FSCN2 d RP68 SLC7A14 r RP31 TOPORS d RP69 KIZ r RP32 1p21.1-p13.3 r RP70 PRPF4 d RP33 SNRNP200 d RP71 IFT172 r RP34 Xq28 X RP72 ZNF408 r RP35 SEMA4A d/r RP73 HGSNAT r RP36 PRCD r RP74 BBS2 r RP37 NR2E3 d/r RP75 AGBL5 r RP38 MERTK r RP76 POMGNT1 r RP39 USH2 r RP77 REEP6 r RP40 PDE6B r RP78 ARHGEF18 r RP79 HK1 r Chromosom n X 21 Y 0 mitochondr RETNET

20 Gene und retinale Erkrankungen OMIM RETNET

21 Gene therapy rescues photoreceptor blindness in dogs and paves the way for treating human X-linked retinitis pigmentosa Beltran et al. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109: RPGR mutation; subretinal injections of adenoassociated virus-vectored human RPGR with human IRBP / GRK1 promoters

22 Erbliche Augenleiden Farbensehen Retinitis pigmentosa / Usher-Syndrom Retinoblastom Myopie

23 Usher-Syndrom häufig congenital RP-Beginn Gleich- Hörverlust gewicht Usher I taub <10 J. gestört Usher II schwer- >10 J. - hörig Usher III [später] >16-30 J. [50% ]

24 Usher-Syndrom Locus Gen Chromosom verursacht auch USH1A USH1B MYO7A 11q13.5 Taubheit ad, ar USH1C Harmonin 11p15.1 Taubheit ar USH1D CDH23 10q21-q22 Taubheit ar USH1E 21q21 USH1F PCDH15 10q21-q22 Taubheit ar USH1G SANS 17q24-q25 USH1H 15q22-q23 USH1J CIB2 15q24 Taubheit ar USH1K 10p11.21-q21.1 USH2A USH2A 1q41 USH2B USH2C GPR98 5q14.3 familiäre Fieberkrämpfe 4 USH2C PDZD7 10q24.31 USH2D WHRN 9q32 Taubheit ar USH3A CLRN1 3q25.1 RP61 USH3B HARS 5q31.3 Stand

25 Erbliche Augenleiden Farbensehen Retinitis pigmentosa / Usher-Syndrom Retinoblastom Myopie

26

27 Two hits-modell (Knudson) 1. Mutation Mutation (RB1) 2. somat. Mutation Mutation (RB1) normale Zelle 1. Soma-Zelle nach Spontanmutation 2. alle Soma-Zellen bei Patienten mit familiärem RB klonaler Ursprung des Tumors

28 Retinoblastom (RB) - häufigster maligner Augen-Tumor, Kleinkinder - 1: Leukokorie (weißer Pupillenreflex) - 60% unilateral, 40% bilateral einseitig: Nachkommen empirisch 6% Risiko - Zweittumore: Sarkome, malignes Melanom etc.

29 RB: M-Mosaike

30 Retinoblastom erbliche Formen: oft bilateral, wenn unzureichend überwacht gelegentlich inkomplette Penetranz somatische M: einseitig, 5-10% der isolierten Fälle Mosaike [2,5% einseitiger Retinoblastome: Ø RB-Mutation; MYCN-Expression ]

31 Rb-Protein

32 Rb-Protein Interaktionen

33 Rb-Protein Effekte Rb ID2?? Differenzierung Metastasierung E2F E2F G1-S Zellzyklus Angiogenese E2F E2F SUV39 H1 Zelltod Genomstabilität Altern

34 Rb-Effekte bei anderen Tumoren Tumor % RB1 Inaktivierung/ Prädisposition Konsequenz Lunge 90% + SCLC-Prädisposition bei Keimbahn- Mutationen; non-sclc: 20% SCLC Initiation + invasive Progression Melanom Prädisposition Initiation bei familiären Fällen Prostata 20% invasive Progression Mamma 20% Progression Blase >30% invasive Progression Leukämie CML 20% Progression (CML-Blastenkrise) Gehirn >20% fortgeschrittene Gliome Progression Ösophagus >30% Adeno- bzw. Plattenepithel-Ca frühe Progression Leber >20% fortgeschrittenes hepatozelluläres Ca Progression

35 RB-Therapie Enukleation: große Tumormassen; Augenimplantat fokal, kleine Tumore bei bilateralem RB: Chemotherapie Radiotherapie + fokale Behandlung (cave: Bestrahlung prädisponiert für sekundäre Tumore unilaterale Enukleation (85-90% Heilung) Carboplatin, Vincristine, Etoposide

36 Myopie

37 Myopie - >100 Gene + Umwelt, hier speziell Bildung Qiao Fan, Nature Genet. 2016

38 Zusammenfassung - genet. bedingte Farbsehschwächen erklärbar - RP genetisch sehr heterogen (auch Usher-S.) - Rb als genetischer Modelltumor