Update Antikoagulation Clara Update 20.11.2014 Dr. Monika Ebnöther Leitende Ärztin Hämatologie 21.11.2014
Übersicht Die Antikoagulantien und ihre Eigenschaften Die Anwendung bei - Vorhofflimmern - Thrombosen und Lungenembolien - Thromboseprophylaxe - anderen Indikationen Das perioperative Management - elektive Chirurgie - Notfall-Chirurgie Konklusion 2
Die Meilensteine der Antikoagulantien 1930 Unfraktionierte Heparine 1950 Vitamin K-Antagonisten 1980 Niedermolekulare Heparine 1990 synthetisches Oligosaccharid (Fondaparinux) 2008 direkte orale Antikoagulantien 3
Die «alten» Antikoagulantien F XIIa Tissue Factor F VIIa F XIa Vitamin K- Antagonisten F IXa F VIIIa F Xa F Va Heparine Antithrombin Störung der Faktoren- Synthese Thrombin Fibrin 4
Die «neuen» oralen Antikoagulantien F XIIa Tissue Factor F VIIa F XIa F VIIIa F IXa F Xa F Va Rivaroxaban Apixaban Dabigatran Thrombin Fibrin 5
Die direkten oralen Antikoagulantien (DOAK) Orale direkte und selektive Faktor Xa-Antagonisten -RivaroXaban (Bayer) -ApiXaban (Bristol-Myers Squibb Pfizer) Oraler direkte und selektiver Thrombin-Antagonist - Dabigatran (Boehringer Ingelheim) 6
Die direkten oralen Antikoagulantien (DOAK) Orale Einnahme in fixer Dosierung Gute Bioverfügbarkeit, rascher Wirkungseintritt Klare Dosis-Wirkungskurve ohne Monitoring Hoher Effizienz-Sicherheitsindex Geringe Nebenwirkungen Minimale Interaktionen Nachteil: Fehlen eines Antidots (bisher) 7
Die direkten Antikoagulantien im Vergleich Rivaroxaban Apixaban Dabigatran Wirkung Anti Xa Anti Xa Anti IIa HWZ 7 11 h 8 15 h 8 15 h Elimination 33 % renal 33 % hepatisch 33 % inaktiv 27 % renal 73 % hepatisch Dosierung 1 x /d 2 x /d 2 x /d Monitoring nein nein Nein Interaktionen CYP3A4 P gp CYP3A4 P gp 80 % renal 20 % hepatisch P gp HIT II nein nein nein Tsakiris, Sem Hemat 2014 8
Anwendung der direkten Antikoagulantien Thromboseprophylaxe in der grossen elektiven Orthopädie (Knie / Hüfte) Rivaroxaban Apixaban Therapie von Thromboembolien und Sekundärprophylaxe Rivaroxaban Nicht-valvuläres Vorhofflimmern zur Prävention von Stroke Rivaroxaban Apixaban Dabigatran 9
DOAK beim Vorhofflimmern Zulassung für Rivaroxaban, Apixaban und Dabigatran Non Inferiority Signifikant weniger intrakranielle und tödliche Blutungen Überlegenheit Signifikant weniger intrakranielle und schwere Blutungen Überlegenheit Non Inferiority Signifikant weniger intrakranielle und schwere Blutungen Rocket AF, ARISTOTLE, Re-Ly-Studien 10
Substanzenauswahl Keine direkten Vergleichsstudien zwischen Dabigatran, Apixaban und Rivaroxaban Vergleichbarkeit nicht gegeben Unterschiedliches Design Unterschiedliche Patientenpopulationen Keine bevorzugte Empfehlung durch die European Society of Cardiology (ESC) Entscheidung entsprechend Verträglichkeit, Compliance, individueller Patientencharakteristika und ökonomischen Aspekte (Zulassung). 11
Die direkten Antikoagulantien in der Therapie Zulassung (CH 2014) Therapeutische Dosierung Rivaroxaban Apixaban Dabigatran Vorhofflimmern Therapie TVT / LE Prophylaxe TVT CrCl > 50 ml/min: 20 mg/d CrCl 15 50 ml/min: 15 mg/d Vorhofflimmern Prophylaxe TVT 2 x 5 mg/d Falls Alter > 80, < 60 kg, CrCl < 50 ml/min: 2 x 2.5 mg/d Vorhofflimmern CrCl > 30 ml/min: 2 x 150 mg/d CrCl 15 30 ml/min: 2 x 75 mg/d Nebenwirkungen Dyspepsie, Blutungen Blutungen Dyspepsie, Blutungen Interaktionen Beeinflussung Gerinnungstests Management bei Blutung Ketokonazol, Clarithromycin, Carbamazepine, Johanniskraut Anti FXa Akt. oder = Quick, aptt PCC Tranexamsäure Madan et al, Cardiovsc Diagn Ther 2014 Ketokonazol, Clarithromycin, Carbamazepine, Johanniskraut Anti FXa Akt. oder = Quick, aptt PCC Tranexamsäure Ketokonazol, Clarithromycin, Amiodarone, Verapamil aptt oder = Quick PCC, Dialyse Tranexamsäure 12
Wer eignet sich nicht für DOAK? Patienten mit ausgedehnten proximalen Thrombosen Patienten mit gleichzeitiger Aspirin (> 100 mg) - oder NSAR-Therapie Patienten mit hohem Risiko für Blutungskomplikationen (postoperativ) Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kontraindikation bei CrCl < 15 ml/min, Vorsicht bei CrCl 15 30 ml/min) Patienten mit Leberinsuffizienz Patienten mit vorgängigen gastrointestinalen Blutungen (M. Crohn etc.) Patienten unter Chemotherapie, Biologika und / oder Radiotherapie Schwangere und Stillende Patienten mit eingeschränkter Compliance Heidbuchel et al, Eur Heart J 2013 13
Tumorpatienten Niedermolekulare Heparine sind Standard in Prophylaxe und Therapie DOAK werden nicht empfohlen Subgruppenanalysen (4 6 % der Studienpopulation) aber Ähnliche Wirksamkeit und Sicherheit von direkten oralen Antikoagulantien und Vitamin K Antagonisten Kein Vergleich mit niedermolekularem Heparin = Standard Spezifische Faktor Xa-Hemmung möglicherweise weniger effizient als niedermolekulare Heparine Interferenzen mit Chemotherapeutika (Dexamethason, Adriblastin, Oncovin, Tyrosinkinaseinhibitoren, Tamoxifen) Orale Einnahme nicht ideal bei Tumorpatienten Yeh et al, Blood 2014 14
Patienten mit mechanischen Herzklappen Vergleichs-Studie: Vitamin K Antagonisten Dabigatran Thrombo-Embolien Blutungen DOAK bei mechanischen Herzklappen kontraindiziert Eickelboom et al, NEJM 2013 15
DOAK und perioperatives Management Keine grossen randomisierten klinischen Daten Thromboserisiko Elektive kleine Chirurgie Elektive grosse Chirurgie Akute Chirurgie Blutungsrisiko 16
DOAK und elektive «kleine» Chirurgie Zahnchirurgie, Oberflächenchirurgie, Kataraktoperationen und Kolonoskopien Weiterführung NOAK Der Quick / INR ist unter Rivaroxaban nicht aussagekräftig INR Maximum nach Quick 2 8 Stunden aptt 17 ACCP Guidelines 2012
Der INR / Quick unter Rivaroxaban Ein verminderter Quick / erhöhter INR bei Patienten mit Rivaroxaban ist nicht zwingend verursacht durch Rivaroxaban. Ein normaler Quick / INR schliesst nicht aus, dass der Patient einen relevanten Rivaroxaban-Spiegel hat. Wann war die letzte Xarelto -Einnahme? > 24 Stunden: INR nicht wegen Xarelto tief andere Ursache suchen und Vitamin K geben < 16 Stunden: INR durch Xarelto beeinflusst Vitamin K nützt nichts Prothrombinkomplex kann den Quick sofort anheben, ob die Blutung beeinflusst wird, ist unklar. 18
DOAK und elektive «grosse» Chirurgie 2 4 Halbwertszeiten Dabigatran CrCl > 50 ml/min > 48 h CrCl < 50 ml/min oder hohes Blutungsrisiko > 96 h Rivaroxaban Kleines Blutungsrisiko > 24 h Hohes Blutungsrisiko > 48 h Apixaban Kleines Blutungsrisiko > 24 h Hohes Blutungsrisiko > 48 h Postoperative Thromboseprophylaxe Heparin /NMH Zulassung NOAKS nur für Knie- und Hüftchirurgie Vorbestehende volle Antikoagulation nach frühestens 48 96 h Kozek, Sem Hemat 2014 19
«Bridging» mit Heparinen Nicht generell empfohlen (keine wissenschaftliche Daten für DOAK, nur Erfahrungswerte) Optionales Bridging bei hohem thromboembolischen Risiko (CHADS2Vasc Score > 5) und Unterbruch der DOAK > 5 Tage 20
«Akute Chirurgie» - Gerinnungs-Notfallanalysen Rivaroxaban Apixaban Dabigatran Quick X X 0 Anti Xa Spiegel X X 0 aptt 0 0 X Thrombinzeit 0 0 X Bei normalem Anti-Xa-Spiegel kann eine relevante Wirkung von Rivaroxaban oder Apixaban ausgeschlossen werden. Bei normaler aptt / TZ kann ausgeschlossen werden, dass eine Dabigatran-Wirkung vorliegt. 21
DOAK Blutung und Antagonisierung Hauptgefahr sind vermehrte Blutungen!! Protamin und Vitamin K beeinflussen die Aktivität von Rivaroxaban / Apoxaban / Dabigatran nicht. Der antikoagulatorische Effekt klingt innert 16 24 Stunden ab. Massnahmen bei Blutungen: 1. Symptomatische Behandlung (mech. Kompression etc.) 2. Chirurgische Blutstillung überprüfen 3. Prothrombin-Komplex-Gabe in Betracht ziehen 4. Blutprodukt-Gabe erwägen Antidota in Entwicklung 22
Konklusion Die direkten Antikoagulantien sind vielversprechend und haben einige Vorteile Etabliert sind drei direkte orale Antikoagulantien in 1-3 Indikationen TVT/LE-Therapie Thromboembolie-Prophylaxe in der Orthopädie Vorhofflimmern Kontraindikationen sind: Mechanische Herzklappen Schwangerschaft und Stillzeit Schwere Nieren- und Leberinsuffizienz Das präoperative Absetzen der DOAK richtet sich nach der Nierenfunktion und Blutungsgefahr Nicht empfohlen wird das generelle Bridging bei Operationen Die Gerinnungsglobalparameter sind wenig hilfreich 23
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