Für welche Diabetespatienten sind GLP1-Agonisten eine Erfolg versprechende Option? OmniaMed-Update NEO München Hilton Tucherpark, 18. Juli 2018, 10:45 h 11:30 h Berufsausübungsgemeinschaft Dres. med. Simon-Schwuchow-Hölscher-Olbert-Conze-Selzer-Beres Diabetologische Schwerpunktpraxis Fußambulanz am Herz-Jesu-KH Fulda Invasive Diagnostik am Klinikum Fulda ggmbh Zentrum für klinische Zulassungsstudien
Transparenzerklärung Hiermit lege ich offen, dass ich von folgenden Firmen finanzielle Unterstützung erhalten habe, die sich auf Vorträge, die Teilnahme an Advisory Boards, allgemeine Beratung, ungebundene Forschungsunterstützung oder sonstige medizinisch-wissenschaftliche Leistungen bezieht: Vortragshonorare und Kongresseinladungen von Allmirall, Allergika, Astellas, AstraZeneca/Bristol-Myer-Squibb (BMS), Baxter, Eli Lilly, GlaxoSmithKline (GSK), MSD, Infectopharm, NovoNordisk, Novartis, OmniaMed, Roche Diagnostics & Sanofi-Aventis und Taurus Klinische Studien Phase II IV für AstraZeneca/ Bristol-Myer-Squibb (BMS), Eli Lilly, Janssen-Cilag, HANMI, MSD, Novartis, NovoNordisk, Pfizer, Roche & Sanofi-Aventis Advisory-Board-Tätigkeiten für Amgen, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myer- Squibb, Dexcom, MSD, LifeScan, Eli Lilly, Roche Diagnostics, Janssen- Cilag & Pfizer, Sanofi-Aventis Unentgeltliche Aktivitäten: - Deutsche Palliativstiftung - Diabetesnetz Osthessen g.e.v. Sonstige Interessen, die den folgenden Vortrag unangemessen beeinflussen könnten: - keine
Agenda Pathophysiologie des DMT2 Dschungel der Leitlinien Marktanalysen / Wirtschaftlichkeit GLP1-Wirkung Studienlage Praxisempfehlung
Punktlandung für Menschen mit Diabetes!
Zielwerte und Therapieziele HbA1c-Bereich von <6,5% bis 8,0% ADA / EASD Algorithmen zur antidiabetischen Therapie < 6,5%: hoch motiviert adhärent, niedrig weniger motiviert, nicht adhärent, hoch Psychosoziale Erwägungen Risiken im Zusammenhang mit Hypoglykämien und anderen unerwünschten Nebenwirkungen keine hypoglykämisierenden Medikamente 6,5-7,5%: neu diagnostiziert kurz lange bestehend lang Bekannte Diabetesdauer Lebenserwartung relevante Begleiterkrankungen und hypoglykämisierende Medikamente fehlend fehlend wenig/gering ausgeprägt wenig/gering ausgeprägt schwerwiegend schwerwiegend Schwerwiegende Begleiterkrankungen Bekannte Gefäßkomplikationen <8%: geriatrische Patienten mit überschaubarer Lebenserwartung
Paradigmenwechsel in der Diabetologie
Paradigmenwechsel in der Diabetologie Das glukozentrische Weltbild gehört endgültig der Vergangenheit an! Es existieren jetzt Therapeutika mit in RCTs nachgewiesener Reduktion der kardiovaskulären Mortalität! Diabetologie macht wieder Freude!
Alimentäre Evolution...
Typ 2 Diabetes ist eine komplexe Erkrankung mit multiplen pathophysiologischen Defekten Verminderter Inkretin- Effekt Verstärkte Lipolyse Verminderte Insulinsekretion Erhöhte Glukagonsekretion β-zellen α-zellen Glykämie Erhöhte Glukose- Rückresorption (SGLT-2 Transporter) Verminderte muskuläre Glukoseaufnahme Verstärkte hepatische Glukoseproduktion Neurotransmitterdysfunktion Modifiziert nach: DeFronzo RA. Diabetes 2009; 58:773-95.
Aktuelle antidiabetische Therapien und ihre Wirkungsweise Niere Erhöhte Glukoseexkretion Leber verringerte Glukoseproduktion Biguanide (z.b. Metformin) Glitazone (z.b.pioglitazon) Pankreatische β-zellen gesteigerte Insulinsekretion Sulfonylharnstoffe (z.b. Glimepirid ) Glinide (z.b. Repaglinid, Nateglinid ) Inkretinmimetika (Gluk. abhängig) DPP-IV-Inhibitoren (Gluk. abhängig) + InsulinMuskel- und Fettgewebe Therapieansätze erhöhte Glukoseaufnahme Darm verzögerte intestinale Kohlenhydratresorption Sport und Diät Glitazone (z.b. Pioglitazon) Biguanide (z.b. Metformin) Inkretinmimetika DPP-IV-Inhibitoren α-glukosidasehemmer (z.b. Acarbose) Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360 372
Aktuelle antidiabetische Therapien und ihre Wirkungsweise Niere Erhöhte Glukoseexkretion NEU Leber verringerte Glukoseproduktion Biguanide (z.b. Metformin) Glitazone (z.b.pioglitazon)!!! Pankreatische β-zellen gesteigerte Insulinsekretion Sulfonylharnstoffe (z.b. Glimepirid ) Glinide (z.b. Repaglinid, Nateglinid ) Inkretinmimetika (Gluk. abhängig) DPP-IV-Inhibitoren (Gluk. abhängig) und /odermuskel- und Fettgewebe Metabolische Therapieansätze erhöhte Glukoseaufnahme Chirurgie Darm verzögerte intestinale Kohlenhydratresorption Sport und Diät Glitazone (z.b. Pioglitazon) Biguanide (z.b. Metformin) Inkretinmimetika DPP-IV-Inhibitoren α-glukosidasehemmer (z.b. Acarbose) Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360 372
Paradigmenwechsel Nr. 2?
Therapeutische Potenz Wirkstoff/ Wirkstoffklasse HbA 1c Abnahme (%) Syst. Blutdruck (mmhg) Gewicht (kg) Hypoglykämierisiko 3 Kardiovask. Tod Metformin 1 ~1,5 +7 bis -5 niedrig 3 DPP-4 Inhibitoren 1 0,15-1,1% 0 bis -3 niedrig 3 GLP-1 Analoga 1 0,8-1,4% -1 bis -8 niedrig 3 Sulfonylharnstoff 1 ~1,5% -5 bis +7 hoch 3 Insulin 1 1,5-3,5% 0 bis +2 hoch 3 SGLT2-Hemmer 2 0,5-1,0% -3 bis -5 niedrig 2
Marktstatistik Antidiabetika in Deutschland Quelle: PSN, IMS Health (Apothekenverkauf) Absatz-Marktanteile (eingelöste Rezepte) PSN, IMS SGLT2= 2% SU= 5% Glinide= 2% GLP1= 2% Insulin= 38% Metf= 28% Rest= 9% DPP4= 13% Insulin= 38% Rest= 9% DPP4= 13% SU= 5% SGLT2= 2% Glinide= 2% Metf= 28% GLP1= 2% 35,8 Millionen eingelöste Rezpte im MAT Juli 2016
Marktentwicklung 2014-2016 Quelle: http://www.gbe-bund.de/oowa921-install/servlet/oowa/aw92/dboowasys921.xwdevkit/xwd_init?gbe.isgbetol/xs_start_neu/&p_aid=3&p_aid=18838950&nummer=348&p_sprache=d&p_indsp=-&p_aid=3335450
Therapiealgorithmus bei Patienten mit Typ-2-Diabetes HbA 1c -Ziel 6,5-7,5 % # Diagnose Typ-2-Diabetes Erste Stufe: Basistherapie Schulung, Ernährungstherapie, Steigerung der körperlichen Aktivität, Raucher-Entwöhnung Bei Metformin-Unverträglichkeit Humaninsulin Glibenclamid (Sulfonylharnstoff) DPP-4-Hemmer* Glukosidasehemmer* Weitere Sulfonylharnstoffe/Glinid* Zweite Stufe: Basistherapie + Pharmaka-Monotherapie 1. Wahl: Metformin Bei Metformin-Unverträglichkeit DPP4-Hemmer Insulin SGLT2-Hemmer Sulfonylharnstoff/Glinid Glukosidasehemmer Pioglitazon Therapie nach: DEGAM/AkdÄ DDG/DGIM Metformin plus Insulin oder Glibenclamid oder DPP-4-Hemmer Dritte Stufe: Insulin allein oder Pharmaka-Zweifachkombination DPP-4-Hemmer* GLP-1 Rezeptoragonist* Glukosidasehemmer* Insulin* Vierte Stufe: Intensivierte(re) Insulin- und Kombinationstherapieformen # Übergang zur nächsten Therapiestufe, wenn HbA 1C -Wert nach 3-6 Monaten nicht erreicht ist. Mit Nutzennachweis in klinischen Endpunktstudien. *Alphabetische Listung. Modifiziert nach: Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). Nationale Versorgungsleitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes - Langfassung, 1. Auflage. Version 3. August 2013; zuletzt geändert April 2014; http://www.versorgungsleitlinien.de/themen/diabetes2/dm2_therapie
Praxisempfehlungen DDG/DGIM Stand: August 2016
Praxisempfehlungen DDG/DGIM August 2016 Diagnose Typ-2-Diabetes HbA 1c -Ziel 6,5-7,5 % # Erste Stufe: Basistherapie Schulung, Ernährungstherapie, Steigerung der körperlichen Aktivität, Raucher-Entwöhnung 1. Wahl: Metformin Zweite Stufe: Basistherapie + Pharmaka-Monotherapie Bei Metformin-Unverträglichkeit DPP4-Inhibitor GLP1-Analogon Glukosidasehemmer Insulin (häufig Verzögerungsinsulin) SGLT2-Inhibitor Sulfonylharnstoff # Übergang zur nächsten Therapiestufe, wenn HbA 1C -Wert nach 3-6 Monaten nicht erreicht ist. Mit Nutzennachweis in klinischen Endpunktstudien. *Alphabetische Listung. Dritte Stufe: Insulin allein oder Pharmaka-Zweifachkombination DPP4-Inhibitor GLP1-Analogon Glukosidasehemmer Insulin (häufig Verzögerungsinsulin) SGLT2-Inhibitor Sulfonylharnstoff Pioglitazon Vierte Stufe: Intensivierte(re) Insulin- und Kombinationstherapieformen Modifiziert nach: Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). Nationale Versorgungsleitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes - Langfassung, 1. Auflage. Version 3. August 2013; zuletzt geändert April 2014; http://www.versorgungsleitlinien.de/themen/diabetes2/dm2_therapie
Exkurs: Anwendungserweiterung für Metformin Neue Grenze: GFR bis 30 ml/min entspr. einer Niereninsuffizienz Stadium 3b (GFR 30 44 ml/min) mit 2 x 500 mg
Inkretine und Inkretinwirkung Heloderma suspectum
Wirkungen von GLP-1 beim Menschen Betazellbelastung Betazellen: Verstärkung der glukoseabhängigen Insulinsekretion Betazellantwort Förderung des Sättigungsgefühls und Verminderung des Appetits Alphazellen: postprandiale Glukosesekretion GLP-1 wird als Reaktion auf Nahrungsaufnahme sezerniert Leber: Glukagon vermindert die Glukosefreisetzung Magen: Hilft bei der Regulation der Magenentleerung Modifiziert nach: Flint A,et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169
Die Rolle der Inkretinhormone für die Glukosehomöostase Die Wiederentdeckung der entero-insulären Achse
Aktuell in Deutschland verfügbare GLP-1 Rezeptor-Agonisten Substanz Hersteller Applikation Injektionshilfe # Exenatide AstraZeneca 2 x täglich Fertigpen Exenatide LAR AstraZeneca 1 x wöchentlich Injektionsset/ 2-Kammer-Pen Liraglutid Novo Nordisk 1 x täglich Fertigpen Dulaglutid Lilly 1 x wöchentlich Gebrauchsfertiger Pen # Abbildungen entsprechen nicht der Originalgröße der Injektionshilfen. Mod. nach den jeweiligen Gebrauchsinformationen (Stand Januar 2018).
Behandlungskosten
WANZ-Kriterien Wirtschaftlich Ausreichend Notwendig Zweckmäßig
Antidiabetika exklusive Insulin: GLP1-Analoga: maximal 3,8 % Quelle: KBV
Höchstquotenregelung Antidiabetika exklusive Insulin: GLP1-Analoga+SGLT2-Hemmer: 5.56 % < 3.00 %
Anlage III der Arzneimittelrichtlinie Übersicht über Verordnungseinschränkungen und - ausschlüsse (früher u.a. Anlage 10) v. 2. Sept. 2015 Dokumentation: Instabile Stoffwechsellage
Einstieg und Anwendung von Exenatide Woche Woche 1 4: 1 4: 22 x x täglich täglich 5 µg 5 µg ab Woche ab Woche 5: 5: 2 x täglich 2 x täglich 10 µg10 µg Subkutane Injektion zu einem beliebigen Zeitpunkt innerhalb von 60 Minuten vor der Mahlzeit. Zulassung zur Kombinationstherapie mit allen Basalinsulinen!
Therapiehinweis
Anwendung von Depot-Exenatide 1x wöchentliche Injektion Cave: 20 sec oder 80 x klopfen
Einstieg und Anwendung von Liraglutid 1 x tägliche Injektion unabhängig von den Mahlzeiten und der Tageszeit Neu: einsetzbar bis GFR von 15 ml/min
Anwendung von Dulaglutid Gebrauchsfertiger Pen 1 Kein Anmischen oder Entlüften nötig Integrierte, nicht sichtbare Nadel Jeder Pen enthält nur 1 Dosis Automatische Applikation per Knopfdruck 1 Einfache Anwendung von Patienten bestätigt*,2 Neu: einsetzbar bis GFR von 15 ml/min *Ergebnis einer Studie zur Benutzerfreundlichkeit: von 99% der Patienten (N=211) bestätigt.3 1. Dulaglutid Pen-Gebrauchsinformation (Stand 2016); 2. Matfin G, et al. J Diabetes Sci Technol. 2015; 9:1071-1079
Tagestherapiekosten der GLP1-Agonisten Liraglutid 1.8 mg Depot-Exenatide Liraglutid 1.2 mg Exenatide Produkt E Dulaglutide Liraglutid: Zuzahlungsfreiheit für BEK-Patienten und Einstufung als wirtschaftliche Verordnung ; Wirtschaftlichkeitsformel der BEK: Preis + Rabatt + Zuzahlungsbefreiung Dulaglutid: Vom GBA bestätiger Zusatznutzen wirtschaftliche Verordnung für alle GKV- und Privatpatienten 1. Lauertaxe 01.03.2018
Kardiovaskuläre Sicherheitsstudien neuer Medikamente für Typ 2 Diabetes SAVOR (Saxagliptin) EXAMINE (Alogliptin) TECOS (Sitagliptin) ELIXA (Lixisenatid) SUSTAIN-6 (Semaglutid) LEADER (Liraglutid) CAROLINA (Linagliptin) CARMELINA (Linagliptin) EXSCEL (Exenatide) REWIND (Dulaglutid) HARMONY Outcomes (Albiglutid) 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 DPP-4 Inhibitoren EMPA-REG (Empagliflozin) CANVAS (Canagliflozin) DECLARE (Dapagliflozin) GLP-1 Rezeptoragonisten SGLT-2 Inhibitoren *p=0,04 für Überlegenheit. HR, Hazard Ratio; KI, Konfidenzintervall; UL, obere Grenze (upper limit). Modifiziert nach: 1. Johansen OE. World J Diabetes 2015; 6:1092-6; 2. Zinman 2015 N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa1504720 [Epub ahead of print].
Studiendesign CV: cardiovascular; DPP-4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; GLP-1RA: glucagon-like peptide-1 receptor agonist; HbA 1c : glycated hemoglobin; MEN-2: multiple endocrine neoplasia type 2; MTC: medullary thyroid cancer; OAD: oral antidiabetic drug; OD: once daily; T2DM: type 2 diabetes mellitus. Presented at the American Diabetes Association 76 th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June 13 2016, New Orleans, LA, USA.
Patienten mit einem Ereignis (%) CV-Tod 8 6-22 rel. % P la c e b o 4 L ir a g lu t id e 2 HR=0,78 95% KI (0,66 ; 0,93) p=0,007 0 0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4 Patientenzahl Liraglutid 4.668 Placebo 4.672 4.641 4.648 4.599 4.601 Zeit seit Randomisierung (Monate) 4.558 4.505 4.445 4.382 4.546 4.479 4.407 4.338 4.322 4.267 1.723 1.709 484 465 Die kumulative Inzidenz wurde mithilfe der Kaplan-Meier-Methode geschätzt, die Hazard Ratios mithilfe des Cox-Proportional-Hazard-Regressionsmodells. Die Datenanalyse wurde nach 54 Monaten abgebrochen, da weniger als 10% der Patienten einen Beobachtungszeitraum von über 54 Monaten aufwiesen. CV, cardiovaskular/kardiovaskulär; HR, Hazard Ratio; KI, Konfidenzintervall. Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.
Number needed to treat zur Verhinderung von MACE Gesamtmortalität 66 innerhalb von 3 Jahren 98 MACE, major adverse cardiovascular events/schweres kardiovaskuläres Ereignis Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.
Patients with an event (%) EXSCEL: Primärer Endpunkt 3-Punkt-MACE CV-Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall 18 15 HR [95%CI] 0.91 [0.83 ; 1.00] p value (non-inferiority) 0.001 p value (superiority) 0.061 MACE Exenatide n=7,356 839 (11.4%) 3.7* Placebo n=7,396 905 (12.2%) 4.0* Hazard Ratio 95%CI 0.91 [0.83 ; 1.00] p value <0.001 (non-inferior) 0.061 (superior) 12 9 CV-death 229 (3.1%) 258 (3.5%) 0.88 [0.73 ; 1.05] 6 3 Non-fatal MI 455 (6.2%) 470 (6.4%) 0.95 [0.84 ; 1.09] 0.628 (homogeneity among components) 0 0 1 2 3 4 5 Nonfatal stroke 155 (2.1%) 177 (2.4%) 0.86 [0.70 ; 1.07] Years from randomization *per 100 patient-years Exenatide (839/7,356) Placebo (905/7,396) Exenatide favoured Placebo favoured Die Zeit bis zum ersten MACE-Event wurde auf Nicht-Unterlegenheit und Überlegenheit getestet (ITT-Population). Die obere Grenze des 95%CI lag bei 1,00, daher konnte keine statistisch signifikante Überlegenheit im primären Endpunkt gezeigt werden.. 42 Hernandez AF. S29.4 (Symposium auf dem 53. EASD-Kongress, Lissabon 2017).
Die Gretchenfrage Für welche Diabetespatienten sind GLP1-Agonisten eine Erfolg versprechende Option?
Lohnende Indikationen für GLP1- Analoga Wenn die OAD-Therapie an ihre Grenzen stößt... Bei Adipositas (BMI > 30 kg/qm) Bei Insulinresistenz In Kombination mit Insulintherapien... (Zulassungsstatus beachten!)
Inkretintherapie bei Typ-2-Diabetes Rechtzeitig starten! Injektable Inkretin-Therapie ist gut wirksam. einfach. leicht erweiterbar (z.b. 2. OAD oder Basalinsulin). Eine leitliniengerechte Diabetes-Therapie muss immer auf die Therapie aller Risikofaktoren abzielen!
Die Evolution der DM T2-Therapie HbA1c: Je niedriger, je besser HbA1c: Je niedriger, je besser aber ohne Gewichtszunahme und Hypoglykämien CV Risiko: Hit hard & early (legacy effect) Blutdruck LDL-Chol. Glukose (unter Beachtung der bewiesesen Effizienz und Sicherheit) 2008 2009 2018
Paradigmenwechsel We should stop focussing on HbA1c which is currently the main driver to therapy escalation! Take a physiological approach! De Fronzo / Banting lecture ADA 2008
Danke für Ihr! Berufsausübungsgemeinschaft Dres. med. Simon-Schwuchow-Hölscher-Olbert-Conze-Selzer-Beres Diabetologische Schwerpunktpraxis Fußambulanz am Herz-Jesu-KH Fulda Invasive Diagnostik am Klinikum Fulda ggmbh Zentrum für klinische Zulassungsstudien