Immunologie Script Parasiten, Viren und Bakterien komplexe Lebewesen nie endender Kampf ums Überleben SoSe 06 Alina Schneider [Bildquelle: Wikipedia] 1
Inhaltsangabe Einführung 1. Einleitung 2. Allgemeine Funktion 3. Evolution des Immunsystems Die zellulären Agonisten der Abwehr weiße Blutzellen 1. Granulozyten 2. Monozyten 3. Lymphozyten 4. NK-Zellen Unspezifische Immunabwehr 1. Definition 2. Lysozym 3. Komplement 4. Zytokine 5. Akute-Phase-Proteine 6. Phagozytose Spezifische Immunabwehr 1. Definition 2. Spezifische humorale Immunabwehr 3. Spezifische zelluläre Immunabwehr 4. Immunisierung Immunantwort Literaturangaben 2
Einleitung Viren, Protozoen und vielzellige Parasiten, Bakterien, Pilze können durch ihren Stoffwechsel innerhalb eines anderen Organismus unterschiedlich schwer wiegende Dysfunktionen in der Homöostase des Letzteren hervorrufen und sogar zu Exodus des Wirtes führen. Dasselbe gilt auch für entartete maligne ehemals körpereigene Zellen, die zu einer unmittelbaren Gefahr für den Körper werden. Die im Verlaufe der Evolution immer komplexer werdende Organismen entwickelten wirksame Mechanismen sowohl gegen die Makroangreifer in Form von Zähnen, Krallen und, bei Verstandbegabung, Waffen, als auch gegen die Mikroangreifer, die man nicht durch Muskelkraft bezwingen konnte: das fein abgestimmte Immunsystem, ein dynamisches und sehr plastisches Werkzeug des Körpers zur Aufrechterhaltung und zum Schutz seiner Funktionen. Allgemeine Funktionen Das Immunsystem reagiert auf Antigene, die an der Körperoberfläche haften oder in den Körper eindringen. Antigen JEDES Molekül, das von den erworbenen Bestandteilen des Immunsystems ( B-/T-Lymphozyten) spezifisch erkannt wird. Dieses System lässt sich in die spezifische und die unspezifische Abwehr gliedern, wobei beide Arten sowohl humorale als auch zelluläre Bestandteile aufweisen. Spezifische Abwehr =erworbene Immunität richtet sich durch Schulung in den primären lymphatischen Organen gezielt gegen ganz bestimmte Invasoren, die hochspezifisch erkannt werden. Unspezifische Abwehr = angeborene Immunität richtet sich gegen Invasoren aller Art. Evolution der Immunabwehr Die Entwicklung der Immunabwehr kann man durch den Vergleich der Vertebraten und der Invertebraten teilweise nachvollziehen, obwohl die phylogenetischen Ursprünge des adaptiven Immunsystems von Wirbeltieren, vor allem auf molekularer Ebene, immer noch im Dunkeln liegen und Ziel vielfältiger Forschungsprojekte sind. 3
Tabelle 1: Eine grundlegende Übersicht der menschlichen Immunabwehr und ihrer Agonisten. Immunabwehr unspezifisch spezifisch zellulär humoral zellulär humoral Haut (mech. Barriere) Komplementsystem T- Lymphozyten B-Lymphozyten Granulozyten (neutrophile, eosinophile, basophile) Blutmakrophagen Gewebsmakrophagen (Kupffer- Sternzellen, Langerhanszellen der Haut, Alveolarmakrophagen etc. ) Mastzellen NK- Zellen Lysozym aktivierte B- Zelle = Plasmazelle (produziert Antikörper) Zytokine (Interleukine, Interferone) Während die Invertebraten eine enorme Formenvielfalt an Abwehrformen entwickelt haben, benutzen die Vertebraten einen ziemlich einheitlichen Organisationsplan. Die Evolution der Blutzellen und des Immunsystems ging Hand in Hand, der entscheidende Schritt der Vertebraten nach Vorne war die Entstehung des spezifischen Lymphozytensystems mit Langzeitgedächtnis im Rahmen einer zunehmenden Spezialisierung des lymphatischen Gewebes. Man spekuliert, dass die zunehmende Lebensdauer und Spezialisierung/Verfeinerung der Organe und Funktionen der Wirbeltiere auch die Häufigkeit von viralen/malignen Erkrankungen ansteigen ließ, und somit ein System benötigt wurde, das in der Lage war, fremde MHC-Glykoproteine, die an den Zelloberflächen infizierter oder entarteter Zellen in der Blutbahn zirkulieren, zu erkennen. So gehört das funktionell und strukturell komplexeste Immunsystem den Säugern, zu denen auch Homo sapiens sapiens, der Mensch, gehört. 4
Agonisten der Immunabwehr: die Leukozyten Leukozyten sind die weißen Blutkörperchen (im Gegensatz zu den Hb-haltigen roten Erythrozyten), die bei einem gesunden erwachsenen Menschen ca. 4000-11000 pro µl Blut vorkommen. Man unterteilt sie histologisch in polymorphkernige Leukozyten = eosinophile, basophile, neutrophile Granulozyten mit einem unregelmäßig geformten Kern und spezifischen/ unspezifischen Granula. mononukläere Leukozyten = Lymphozyten und Monozyten mit einem regelmäßig geformten Zellkern und ausschließlich unspezifischen Granula. Alle Leukozyten haben Folgendes gemeinsam Entstehung im roten blutbildendem Knochenmark (Epiphysen der Röhrenknochen, kurze platte Knochen) aus pluripotenten Stammzellen Beteiligung an Abwehrvorgängen Fähigkeit zur Diapedese (aktives Verlassen der Blutbahn) Phagozytose Ansiedlung im Gewebe außerhalb der Blutbahn Amöboide Beweglichkeit Chemotaxis (Reaktion auf spezifische chemische Reize) Auf allen Leukozytenmembranen kommen CD-Moleküle vor. Sie spielen eine Rolle bei der Immunabwehr und anhand ihrer lassen sich immunkompetente Zellen von einander unterscheiden und ihr Entwicklungsstand ableiten. CD heißt deswegen auch Cluster of Differentiation. So ist z. Bsp. CD3 spezifisch für T-Zellen, das Molekül ist mit dem T- Zellrezeptor assoziiert und spielt eine wichtige Rolle bei der Signaltransduktion bei T- Zellaktivierung. Auch bei Unterscheidung von T H - und T C Zellen spielen CD-Moleküle eine Rolle- so kommt auf den T H Zellen nur CD4 vor, während T C Zellen CD8 exprimieren. Man spricht in diesem Zusammenhang auch von CD4 bzw. CD8 positiven Zellen. Das ist nicht nur wichtig bei der histologischen Zellerkennung, sondern auch zum Verständnis von Krankheiten. So fungiert CD4 auch als ein Rezeptor für das HIV. Dieser Sachverhalt erklärt, wieso nur die T-Helferzellen von diesem Virus befallen werden. Insgesamt gibt es über 100 unterschiedliche CD-Moleküle, die nicht ausschließlich auf Immunzellen vorkommen. So gibt es z. B. das CD64- Molekül, das neben Leukozyten auch auf den Epithelzellen und auf den Fibroblasten vorkommt. Die unterschiedlichen Leukozyten kommen im Blut in einem bestimmten Prozentsatz vor das sogenannte Differentialblutbild: 5
Tabelle 2: Differentialblutbild mit Prozentangabe Leukozyten (gesamt) 100 % Neutrophile Granulozyten 40-60 % Eosinophile Granulozyten 1-3 % Basophile Granulozyten 0-1 % Monozyten 4-8 % Lymphozyten 20-40 % Tabelle 3: Zusammenfassung der genannten Variationen der Granulozyten [Bildquelle: Wikipedia]. Granulozyt Funktionsschwerpunkt Granulainhalt Steht im Dienste der Phagozytose - besitzen F c - Rezeptoren für IgG (wie die - prim. Granula: Hydrolasen ( saure Makrophagen!) und Phosphatase, Kollagenase, Rezeptoren für das Elastase etc.); Lysozym Komplementsystem => (Muraminidase); Myeloperoxidase Phagozytose opsonierter - sek. Granula: Laktoferrin (bildet Bakterien mit Fe 2+ ein Komplex aus und neutrophil entzieht es dem bakteriellen Stoffwechsel) - beteiligt sich, ähnlich wie - Histamin die Mastzellen, an einer - Heparin Überempfindlichkeitsreak - Prostaglandine tion vom Soforttyp - Leukotriene basophil eosinophil - beteiligt sich an einer - toxisches Protein (major basic Überempfindlichkeitsreak protein) tion vom Soforttyp - Histaminase; Arylsylphatase - wichtige Funktion bei der (Dämpfung der Entzündungsreaktionen, Minderung der Abwehr von ein- und mehrzelligen Parasiten Granulozytenmigration) Granulozyten Granulozytopoese Das wichtigste Merkmal ist die Bildung der spezifischen Granula. Die Entwicklungsstufen in der Tabelle 4 gelten für alle drei Arten der Granulozyten. 6
Tabelle 4: Übersicht der Formen der Granulozytopoese Myeloblast Promyelozyt Myelozyt Metamyelozyt Stabkerniger Granulozyt Segmentkerniger Granulozyt Basophiles, schmales Zytoplasma, großer Zellkern mit fein strukturiertem Chromatin und zwei Nucleoli, keine Granula Größte Zelle der Reihe, schwach basophiles Zytoplasma, unspezifische azurophile Granula (Primärgranula = Lysosomen) Helleres Cytoplasma, Verkleinerung des Zellkernes, spezifische differentierte Granula Zellkern verändert seine Form von rund zu nierenförmig, grobscholliges Chromatin, Granuladichte nimmt zu Jugendlicher, voll funktionsfähiger Granulozyt, Zellkern ist stabförmig Diese Form entsteht nach ca. 8 Tagen, der Kern ist segmentiert. Die Granulozyten Sie haben unterschiedliche Funktionen, die v.a. auf ihren unterschiedlichen Granula beruhen. Folgende Tabelle fasst diese Variationen zusammen: Monozyten Sie sind die größten Leukozyten und haben einen halbmondförmigen Kern. Die Monozyten halten sich nur ganz kurz in der Blutbahn auf. Auf einen chemotaktischen Reiz hin werden sie aktiviert, wandern in ein Gewebe ein und differenzieren sich zu den Vertretern des MPS (mononukläeres-phagozyten-system). Monozytopoese Die Monozytopoese ist eng an die Entstehung der Granulozyten gekoppelt. Eigenständige Formen sind in der Abbildung 1 zusammengefasst. A bzw. B C Abbildung 1: [Bildquelle: Wikipedia] A: Monoblast, große, runde Zelle mit einem großen runden Zellkern mit zwei Nucleoli B. Promonozyt, größer als der Monoblast, mit einem unregelmäßigen Zellkern C. Makrophage, relativ groß, mit einem halbmond-/ hufeisenförmigen Zellkern und azurophilem Granula 7
Die einzelnen Entstehungsschritte lassen sich nur immunhistochemisch nachweisen! Reife Monozyten verlassen das Knochenmark sofort. Sie sind die Vorläufer aller Histiozyten ( z. Bsp. Mikroglia des ZNS, Osteoklasten im Knochengewebe, APC [antigen presenting cells], Kupffersche Sternzellen in den Lebersinusoiden etc.), zeigen eine starke Adhäerenz an allen unphysiologischen Flächen und können sogar Organismen und Tumorzellen aktiv phagozytieren. Sie lagern sich an den Mikroorganismus an, binden an spezifische Kohlenhydrate oder die Opsonierungsschicht, und verdauen ihn mit Hilfe der Lysosomen, die saure Hydrolasen und Peroxidasen enthalten. Lymphozyten Die Lymphozyten werden in rel. großer Zahl (10 9 pro Tag) in den primären lymphatischen Organen, Knochenmark und Thymus, gebildet. Man unterscheidet die B- Lymphozyten und die T-Lymphozyten, die sich in der Funktion und den Oberflächenmerkmalen unterscheiden. Ein Erwachsener besitzt etwa 10 12 Lymphozyten und das lymphatische Gewebe ( Milz, Lymphknoten, Mandeln, mukosaassoziirtes lymphatisches Gewebe) stellt ca. 2 % des Körpergewichts dar. Bei der T-Reihe herrscht eine sogenannte MHC-Restriktion. Sie können nur Antigene erkennen, wenn diese ihnen an einem MHC I- (für T C Zellen, kommt auf allen kernhaltigen Körperzellen vor) oder MHC II- Molekül (für T H Zellen, kommt auf speziellen antigenpräsentierenden Zellen, APC, und B-Lymphozyten vor) präsentiert werden. Viele der reifen Lymphozyten sind langlebig und können als Gedächtniszellen jahrelang überleben. Lymphozytopoese Die Vorläuferzellen der Lymphozyten befinden sich wie die der anderen Leukozyten auch im roten Knochenmark. Die Lymphoblasten entstehen direkt aus den hämatopoetischen Stammzellen, so dass die Lymphozytopoese schon auf einem sehr frühen Stadium von den anderen Blutzellen getrennt abläuft. Die Prägung der Lymphozyten Die erfahrene Prägung ist die Grundlage der Immuntoleranz des Abwehrsystems dem eigenen Körper gegenüber. Sie bewahrt den Körper davor, eine Immunantwort gegen sich selbst zu richten und so organismuseigene Zellen zu zerstören. Auf der anderen Seite ist die spezifische Immunantwort darauf angewiesen, auf jedes mögliche Antigen spezifisch vorbereitet zu sein. Dies wird alles durch das genetische Rearrangement des genetischen Kodes für die T-Zellrezeptoren und die B-Zellantikörper. T-Zellen: Ihr antigenspezifischer Anteil besteht aus dem T-Zellrezeptor, der Antigene, die an einem MHC-Molekül präsentiert werden, erkennt. Dieser ist aus einer α- und einer β-kette aufgebaut, die wiederum variable und konstante Bereiche aufweisen. Die variable Region wird von Genen kodiert, die in allen somatischen Körperzellen vorkommen. Während der Entwicklung der T-Zellen aus den Lymphoblasten werden diese Gene rearrangiert, sie kommen sich innerhalb des Chromosoms räumlich näher. 8
Tabelle 5: Lymphozytopoese [Bildquelle: Wikipedia] Lymphoblast Prolymphozyt Lymphozyt Entsteht aus der hämatopoetischen Stammzelle, hat einen ovalen Kern mit zwei prominenten Nukleoli und rel. viel Zytoplasma. Inaktive Vorstufe zum ausgereiften Lymphozyten, Prolymphozyten der T-Zellen wandern aus dem Knochenmark in den Thymus aus, wo sie eine Prägung erfahren. Prolymphozyten der B-Zellen werden im Knochenmark geprägt. Die Zelle hat rel. wenig Zytoplasma und einen heterochromatischen runden Zellkern. Sie wird nach der Prägung in die Blutbahn entlassen. So entsteht eine Großzahl funktionsfähiger Gene durch zufällige Kombination der unterschiedlichen Gensegmente. Diese haben wiederum zur Folge, dass auch innerhalb der variablen Regionen der Ketten des TCR (T-cell receptor) unterschiedliche Peptidsequenzen zum Ausdruck kommen. Die Exprimierung dieses neuen Rezeptors auf der Zellmembran des jungen T-Lymphozyten findet das erste Mal in geringem Umfang im Thymus statt. Die Funktionsfähigkeit dieser Zellen wird zweifach geprüft. Bei der negativen Selektion (Interaktion mit einer APC, die Bruchstücke des körpereigenen MHC-Moleküls präsentiert) werden diejenigen T-Zellen durch Apoptose aussortiert, deren TCR-Genrearrangement fehlschlug und keinen funktionierenden TCR hervorbrachte, diejenigen, die keine Affinität, also grundsätzlich keine Funktionalität oder eine zu hohe Affinität zu dem körpereigenem MHC-Molekül zeigen, also im Falle einer Entlassung in die Blutbahn körpereigenes Gewebe angriffen. Die Zellen mit einer intermediären Affinität werden anschließend einer zweiten Prüfung unterzogen, der sogenannten positiven Selektion, die überprüfen soll, ob die Zellen nicht zufällig weitere Selbstkomponente neben körpereigener MHC erkennen können und darauf hin eine Immunantwort ausbilden. Dies geschieht durch Interaktion der Lymphozyten mit den APC. Die überlebenden Zellen ( ca. 5 % der Gesamt- T- Zell- Reihe) reifen aus und verlassen den Thymus, um ihren Aufgaben im Körper nachzugehen. B-Zellen: Sie sind die Produzenten der Antikörper, der humoralen spezifischen Abwehr. Dabei sind die Antikörper genauso vielfältig und spezifisch wie die TCR, sie können Millionen Formen der Antigene erkennen. Dieses enorme Ausmaß an Antikörperspezifitäten beruht ebenfalls auf dem somatischen Genrearrangement der variablen Bereiche der zwei schweren und zwei leichten Ketten der Immunglobuline. Die variablen Anteile der leichten Ketten setzen sich aus zwei Gensegmenten V und J zusammen, für die variablen Anteile der schweren Ketten gibt es insgesamt drei Segmente, V, D und J ( V= variable; D= diversity; J= joining). 9
Die unterschiedlichen Kombinationen dieser Gene (ein funktionsfähiges Rearrangement pro Zelle) werden zuerst als schwere Kette ins Zytoplasma des Lymphoblasten exprimiert, danach findet Rekombination der Gene für die leichten Ketten statt. Wenn auch die Gene der leichten Ketten funktionsfähig zusammengesetzt worden sind, erscheint die Proteinkette des Antikörpers an der Membran der Zelle als B-Zell- Rezeptor. Zellen, die kein funktionsfähiges Rearrangements herstellen konnten oder deren Antikörper sich gegen körpereigene Moleküle richten, sterben ab. Alle diese Vorgänge finden während der B-Zell-Prägung im Knochenmark statt. Die Reifung erfolgt lokalisiert in den Höhlen der Spongiosa, die Zellen wandern reifend vom Endost, wo die Vorläuferzellen sich aufhalten, in die Richtung des zentralvenösen Sinus, wo sie als reife B-Zellen in die Blutbahn treten. NK-Zellen Die natürlichen Killerzellen gehören zu der lymphatischen Reihe, weisen eine gewisse Ähnlichkeit mit den T-Zellen auf, haben allerdings weder einen TCR noch ein CD3- Molekül. Sie sind daher nicht MHC-restringiert und der Mechanismus, mit dem sie ein Antigen erkennen, ist noch unklar. Es wird in Betracht gezogen, dass es sich bei diesen Zellen um unreife T C Zellen handeln könnte. Ihre Zielzellen sind v.a. die Tumor- und die virusinfizierten Zellen. Die Erkennung könnte darin bestehen, dass die NK-Zellen die MHC I -Dichte an der Zelloberfläche analysieren, da bei eben diesen Zellen die Dichte abnimmt. Außerdem können sie mit Hilfe von CD16 die IgG-markierten Zellen ebenfalls erkennen und abtöten. Die Mechanismen der Zelllyse sind mit denen der cytotoxischen T-Zellen identisch. Unspezifische Immunabwehr: Die unspezifische Immunabwehr besteht wie schon oben erwähnt aus einem humoralen und zellulären Anteil. Humoraler Anteil erfasst das Komplementsystem, eine Gruppe von Proteinen, deren kaskadenartige Aktivierung zur Eliminierung von Erregern führt, das Enzym Lysozym, das Bakterienzellwände perforiert und den Zytokinen, die als Botenstoffe fungieren. Zellulärer Teil besteht aus den Monozyten (Makrophagen), Granulozyten und den NK-Zellen Unspezifisch: Erkennung der Antigene erfolgt unspezifisch, es werden z. B. Lipopolysaccharide auf den Bakterienzellwänden als Antigen erkannt. Diese Erkennung erfolgt sehr schnell, es werden aber keine Gedächtniszellen ausgebildet. 10
Das Lysozym Dieses Enzym kommt in den Granula der phagozytierenden Zellen vor, wird bei ihrem Zerfall freigesetzt und kann die Mukopolysaccharide in den Zellwänden der gram positiven Bakterien alleine und der gramnegativen Bakterien mit Hilfe des Komplementsystems spalten, indem es β-glykosidischen Bindungen zwischen N-Acetylmuraminsäure und N-Acetylglukosamin auflöst und die Intaktheit der Zellwand aufhebt. Es ist aus einer einfachen Peptidkette mit vier intramolekulären Disulfidbrücken aufgebaut. Es kommt nicht nur im Blut, sondern auch in vielen anderen Körperflüssigkeiten vor, v.a. im Nasenschleim, Tränenflüssigkeit und Schweiß. Diese Komponente des unspezifischen Abwehrsystems ist also praktische die erste Hürde auf dem Weg des Bakteriums in den Körper. Das Komplementsystem Die Proteine, die als Bestandteile des Systems agieren, Faktoren C1 bis C9 und Kofaktoren wie z. B. B, D, P, zirkulieren in Blut. Sie übernehmen mehrere wichtige Funktionen Fremderkennung Aktivierung immunkompetenter Zellen Opsonisierung des Fremden durch Anlagerung von C3 an den Antigen- Antikörper-Komplex, wobei diese Opsonisierung chemotaktisch auf die Makrophagen einwirkt. Lyse fremder Zellen durch den Membranangriffskomplex Das System kann auf zwei Wegen aktiviert werden, entweder klassisch durch einen Antigen-Antikörper-Komplex oder direkt durch die Polysaccharide der Bakterienoberfläche, wobei der zweite Weg langsamer abläuft. Folgendes Schema soll die einzelnen Schritte verdeutlichen: Klassischer Reaktionsweg Antigen- Antikörper-Komplex Alternativer Weg Bakterienzellwand C1 C4 C2 C3 b C3 + B, D, P C5+ C6+ C7+ C8+ C9 => Membranangriffskomplex Perforation der Zellwand mit anschließender Zelllyse durch Flüssigkeitseinstrom 11
Die Aktivierung von C3 ist dabei ein Schlüsselschritt. C3 wird in C3a und C3b gespalten. Während C3b die Oberfläche des Eindringlings opsoniert und die Bildung des Membranenangriffskomplexes anstößt, diffundiert C3a ab und dient als chemotaktischer Lockstoff für die Leukozyten und Mastzellen, startet somit also eine Entzündungsreaktion. Die Zytokine Um die Immunsysteme zu verschalten, werden Botenstoffe gebraucht. Es sind die Zytokine, eine Gruppe von Proteinen bzw. Glukoproteinen, die diese Rolle übernehmen. Sie aktivieren in der Zielzelle Signalproteine, die die Transkription beeinflussen. Folgende Tabelle fasst die wichtigsten Zytokine zusammen: Tabelle 6: Wichtige Zytokine Zytokin Herkunft Wirkung Interleukin 1 Makrophagen, B- Lymphozyten, Fibroblasten, Endothelzellen Stimulierung der Makrophagen und Neutrophilen, Endothelaktivierung, Fieber Interleukin 2 Aktivierte T-Zelle T-Zellproliferation, Glukokortikoide hemmen die IL-2 Synthese Interleukin 4 T-Helferzelle Proliferation der B-Zellen und ihre Ausreifung zu antikörperproduzierenden Plasmazellen Interleukin 6 T-/B-Zelle; Makrophagen, Endothelzellen, Fibroblasten Proliferation und Ausreifung der T- und B- Zellen, Induktion zu Produktion der Akute-Phase-Proteinen in der Leber. Interleukin 8 Stromazellen, Fibroblasten Chemotaxis und Aktivierung von Neutrophilen und Makrophagen Interleukin 10 T-Zellen Inhibitor der Makrophagenfunktion Interferonγ Aktivierte T-Zellen Aktivierung der Makrophagen und NK-Zellen Akute- Phase-Proteine Sie werden in der Leber produziert und zirkulieren im Rahmen einer Entzündungsreaktion vermehrt in der Blutbahn. Das bekannteste A-P-Protein ist das C-reaktive Protein, in der Klinik kurz als CRP bezeichnet. Es bindet sich an Oberflächenstrukturen der Bakterien und kennzeichnet sie für das Komplementsystem. Es wird als Entzündungsmarker im Labor benutzt. 12
Phagozytose Der zelluläre Bestandteil der unspezifischen Immunabwehr wird über die Makrophagen und Granulozyten verwirklicht. Unter Phagozytose versteht man die Aufnahme von festen Partikeln in einem Phagosom ins Zellinnere und den enzymatischen Verdau dieser Substanz. Die Phagozyten werden chemotaktisch zum Entzündungsherd gelockt, wandern durch Diapedese ins Gewebe ein und phagozytieren Bakterien und entartete Zellen. Die Phagozytose wird durch C3b und Opsonisierung durch IgG erleichtert. Die Granulozyten sterben nach Phagozytose durch Apoptose ab, die Makrophagen können die Fremdsubstanzen zerlegen, an ihren MHC II-Molekülen den T-Zellen präsentieren und dadurch eine spezifische Immunantwort auslösen. Spezifische Immunantwort Sie besteht auch aus einer humoralen und einer zellvermittelten Komponente: Humoraler Bestandteil Die von der aktivierten B-Zelle produzierten Antikörper Zellulärer Bestandteil Die cytotoxischen T-Zellen und die T-Helfer-Zellen Spezifisch: Sie ist in der Lage bestimmte Oberflächenbestandteile der Fremdsubstanzen direkt oder undirekt spezifisch zu erkennen und eine gezielte Reaktion auszulösen. Antikörper: Immunglobuline Abbildung 2: Immunglobulin Immunglobuline sind Glukoproteine mit einer gemeinsamen Y-förmigen Struktur und ähnlichem Aufbau aus je zwei leichten und zwei schweren Proteinketten. Somit ergibt 13
sich eine Ähnlichkeit mit dem Aufbau des TCR der T-Lymphozyten. Von diesen Molekülen gibt es fünf verschiedene Arten, zusammen mit den Produktionsstätten, den Plasmazellen, bilden sie die spezifische humorale Abwehr. Das Molekül besteht wie schon oben erwähnt aus vier Anteilen. An den N-terminalen Enden der Ketten befindet sich eine Bindungsstelle für das Antigen. Bei diesem F ab Fragment des Antikörpers (ab =antigen binding) gibt es einen variablen und einen konstanten Bereich. So kann für fast jedes Antigen ein passender Antikörper gefunden werden. Das an diesen Bereich anschließende F c Fragment (c= crystallizable), sozusagen der Stiel des Y dient als Bindungsstelle für die F c Rezeptoren der Makrophagen und als Ansatzstelle für Komplementfaktoren. Von allen Antikörpern ist nur das IgG plazentagängig und gewährleistet dem Neugeborenen bis zum Abbau der mütterlichen Immunglobuline einen Immunschutz, solange das kindliche Lymphsystem noch nicht vollständig ausgereift ist. Man nennt das Phänomen: Nestschutz. Folgende Tabelle bietet eine Übersicht über die Immunglobuline Tabelle 7: Übersicht der Immunoglobuline Ig- Klasse IgG IgM IgA Struktur MG Funktionen Monomer Pentamer 150.000 Nestschutz, Opsonisierung, Komplementaktivierung 900.000 Oberflächenrezeptor der B-Zellen (als Monomer), Phagozytosevermittlung, Komplementaktivierung, Agglutination von Fremdzellen und Viren 300.000 Sekretiert gewährleistet er Abwehr an den Schleimhäuten IgE IgD meist Dimer Monomer Monomer 190.000 Aktivierung von Mastzellen und basophilen Granulozyten, Wurmabwehr und allergische Reaktionen 150.000 Oberflächenrezeptor reifer B-Zellen Antikörpervermittelte Reaktion über die B-Zellen Die B-Lymphozyten (B steht für ihren Entstehungsort, bone marrow) tragen ihr spezifisches Antikörper als einen Rezeptor an der Zelloberfläche. Es ist meistens ein IgG oder ein IgD. Wenn sie das Antigen finden, zu dem ihr Antikörper komplementär ist, phagozytieren sie es. 14
Die Bruchstücke des Antigens werden danach an die Zelloberfläche befördert, wo sie an den MHC II-Molekülen durch die T-Helferzellen erkannt werden. Die T H Zelle produziert Zytokine, v.a. Interleukin 4 und 6, die die Proliferation der B-Zelle und ihre Ausreifung zur antikörperproduzierenden Plasmazelle fördern. Die Proliferation erfolgt als klonale Expansion, eine schlagartige Vermehrung eines einzelnen antigenspezifischen B-Zell-Klons, man bezeichnet die durch diese Zellen, die zu Plasmazellen ausreifen, produzierten Antikörper auch als monoklonale Antikörper. Im Verlaufe der Immunantwort wird die Antikörperspezifität weiter angepasst und die Plasmazelle schaltet von der Produktion von IgM zur Produktion von IgG. Nach dem Abklingen der Infektion kann die B-Zelle zu einer Gedächtniszelle werden und bei erneutem Antigenkontakt eine schnellere und effizientere Immunantwort hervorrufen, wobei von Anfang an neben IgM auch IgG gebildet wird. Spezifische zelluläre Immunantwort über die T-Zellen Die T-Zellen (T steht für ihren Prägungsort, Thymus) besitzen spezifische TCR, t-cellreceptors, die ihnen ermöglichen, ein an einem MHC-Molekül präsentiertes Antigen zu erkennen und darauf hin eine Antwort zu starten. Die aktivierten T-Lymphozyten, T- Effektorzellen, differenzieren sich zu cytotoxischen T c Zellen und T-Helfer-Zellen. Diese übernehmen unterschiedliche Teilaufgaben in der Abwehr, können aber beide Gedächtniszellen ausbilden, die sogar lebenslang erhalten werden können. T c Zellen: Sie spielen eine besondere Rolle bei Virusinfektionen, da sie die infizierten Zellen erkennen und vernichten. Eine befallene Zelle exprimiert an ihrer Zelloberfläche Bruchstücke der viralen Proteine auf einem MHC I-Molekül, diese können von einer T c Zelle durch ihren TCR erkannt werden. Eine zuvor z. Bsp. durch das Interleukin 2 oder 6 stimulierte Zelle bindet durch ihr CD8-Molekül an das MHC I, es wird Perforin freigesetzt, das die Zellmembran zerstört. Es kann auch die Apoptosereaktion in Gang gesetzt werden, wobei die Zelle auch ausgeschaltet wird. T H Zellen: Sie unterteilen sich in T H1 Zellen und T H2 Zellen und sind die Schlüsselzellen der Immunabwehr. Durch einen breiten Spektrum an Zytokinen können sie die Aktivierung und die Proliferation anderer immunkompetenter Zellen gezielt steuern. Sie erkennen ihr Antigen durch die Präsentation an einer APC an einem MHC II-Molekül. Daraufhin wird ein von zwei Wegen eingeschlagen. Wird eine T H1 Zelle aktiviert, produziert sie v.a. Interferon γ, ein Zytokin, das die Makrophagen aktiviert. Insgesamt wird eher eine zellbasierte inflammatorische Abwehrreaktion initiiert. Wird eine T H2 Zelle aktiv, produziert sie hauptsächlich Interleukin 4 und 10. So werden die B-Zellen aktiviert und die Antikörperproduktion angeregt, während die Makrophagen eher gehemmt werden. Immunisierung Der Vorgang der Immunisierung basiert auf der Fähigkeit der T-Lymphozyten Gedächtniszellen zu bilden. Durch zufälligen oder gezielten Antigenkontakt (z. B. durch Impfung) wird eine Abwehrantwort ausgelöst. Die nach der Infektion verbleibenden Gedächtniszellen zirkulieren noch Jahre später in der Blutbahn und verhindern bei 15
erneutem Antigenkontakt den Ausbruch einer symptomatischen Erkrankung durch schnelle Antigenelimination. Bei den Schutzimpfungen unterscheidet man eine aktive Immunisierung, bei der abgeschwächte Erreger einer Erkrankung injiziert werden, wobei daraufhin der Körper Antikörper synthetisiert und Gedächtniszellen bildet, von einer passiven Immunisierung, bei der nur die Antikörper injiziert werden. Bei der zweiten Methode werden keine Gedächtniszellen gebildet, man wendet sie nur bei akuter Infektionsgefahr an. Immunantwort Man darf das unspezifische und spezifische System nicht getrennt sehen. Im Körper laufen sie verschaltet ab, ein und dasselbe Antigen kann das Komplementsystem aktivieren, phagozytiert werden und dadurch auch zu einer Aktivierung des T-Systems führen, das anschließend die an B-Zellen gekoppelte Antikörpersynthese initiiert. Führt man sich das vor Augen, eröffnet sich die ganze, ja, komplizierte, aber auch ausgefeilte und elegante Art unseres Körpers, in einer Umwelt voller Erreger zu überleben. Literaturangabe: 1. Horn et al.: Biochemie des Menschen. Thieme-Verlag, 2. Auflage, Stuttgart 2002/2003 2. Schmidt R. F., Unsicker K.: Lehrbuch Vorklinik. Deutscher Ärzte-Verlag, 1. Auflage, Köln 2003 3. Schmidt R. F., Lang F., Thews G.: Physiologie des Menschen. Springer-Verlag, 29. Auflage, Heidelberg 2005 4. Ivan M. Roitt, Jonathan Brostoff, David K. Male (deutsche Übersetzung von Ihor Harabacz): Kurzes Lehrbuch der Immunologie. Georg Thieme Verlag, 3. Auflage Stuttgart 1995 5. Königshoff M., Brandenburger T.: Kurzlehrbuch Biochemie. Georg Thieme Verlag, 1. Auflage 2004 Stuttgart 6. Huppelsberg J., Walter K.: Kurzlehrbuch Physiologie. Georg Thieme Verlag, 2. Auflage Stuttgart 2005 7. Bilder aus Wikipedia sind gekennzeichnet, übrige wurden vom Verfasser erstellt. 16