Okuläre Perfusion bei Glaukom

Glaukom-Animationsfilm Novartis Pharma GmbH Okuläre Perfusion bei Glaukom Ihr Patient im interdisziplinären Fokus

Inhalte Pathophysiologische Veränderungen Korrelation Struktur-Funktion Okuläre Perfusion und Mikrozirkulation Bedeutung der okulären Perfusion beim Glaukom Autoregulation Makro- und Mikrostrombahn Rolle der Perizyten in der Mikrozirkulation Carboanhydrasehemmer-Effekte

Pathophysiologie Ein Glaukom kann als das Resultat einer kontinuierlichen Aktivierung von Stressreaktionen aufgefasst werden. 1 Wichtigste Risikofaktoren sind der Augeninnendruck (IOD) und das Alter. 1 Weitere Risikofaktoren sind 2 : genetische Prädisposition Autoimmunmechanismen oxidativer Stress (erhöhte Vulnerabilität aufgrund mitochondrialer Anomalie 3 ) strukturelle Faktoren einschließlich einer veränderten Biomechanik der okulären Gewebe Mikrozirkulationsstörungen und vaskuläre Systemerkrankungen 1. Mardin C.Y., Schlötzer-Schrehardt U., Structural alterations during the course of glaucoma disease, Ophthalmologe 2015; 112:410-417. 2. Quigley H.A., Glaucoma, Lancet 2011; 377: 1367-1377 3. Abu-Amero K.K. et al., Mitochondrial abnormalities in patients with primary open-angle glaucoma, IOVS 2006; 47 (6): 2533-2541

Okuläre Perfusion im Kontext der glaukomatösen Sehnerven-Atrophie Abb.: Raber T. Moderne Glaukomtherapie Zielort Trabekelmaschenwerk. DOG-Kongress 2006, Symposiumsbroschüre Alcon Pharma GmbH. 1. Flammer J. Die glaukomatöse Optikusneuropathie: ein Reperfusionsschaden. Klin Monatsbl Augenheilkd 2001; 218: 290-291. 2. Fuchshofer R, Tamm RE. Modulation of extracellular matrix turnover in the trabecular meshwork. Exp Eye Res 2009; 88: 683-688.

Pathophysiologie Kammerwasserabfluss Veränderungen im Abflussbereich des Kammerwassers und der extrazellulären Matrix bilden das morphologische Korrelat für eine Abflusswiderstandsund IOD-Erhöhung. 1 Abb. mit freundlicher Genehmigung von E. Tamm (Regensburg) 1. Mardin C.Y., Schlötzer-Schrehardt U. Strukturelle Veränderungen im Verlauf der Glaukomerkrankung, Ophthalmologe 2015; 112:410-417

Pathophysiologie Sehnervenkopf Bindegewebige und vaskuläre Veränderungen im Bereich der Lamina cribrosa (LC) stellen eine Ursache für den glaukomspezifischen Axonverlust dar. 1 Die Pathophysiologien der einzelnen Glaukomformen sind sehr unterschiedlich, die strukturelle Endstrecke ist jedoch sehr ähnlich. 1 Abb. mit freundlicher Genehmigung von Heidelberg Engineering 1. Mardin C.Y., Schlötzer-Schrehardt U. Strukturelle Veränderungen im Verlauf der Glaukomerkrankung, Ophthalmologe 2015; 112:410-417

Strukturelle Veränderungen im Verlauf der Glaukomerkrankung Glaukom-assoziierte Veränderungen haben viel mit physiologischen Alterungsprozessen gemeinsam, weshalb man die Hypothese aufstellen kann, dass chronische Glaukome auch einem beschleunigten, altersbedingten Degenerationsprozess ähneln. 1 Auch beim Gesunden gehen Sehnervenfasern im Rahmen des natürlichen Alterungsprozesses verloren, ca. 5000 Axone pro Jahr. 2 Beim Glaukom ist dieser Untergang jedoch beschleunigt. 2 1. Mardin C.Y., Schlötzer-Schrehardt U. Strukturelle Veränderungen im Verlauf der Glaukomerkrankung, Ophthalmologe 2015; 112:410-417 2. Jonas J.B. et al. Optic nerve fiber count and diameter of the retrobulbar optic nerve in normal and glaucomatous eyes; Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1995 ; 233:421-424

Zeitverlauf des strukturellen Schadens beim Glaukom Retinale Ganglienzellen 1.200.000 1.000.000 normaler Verlust: ca. 0,4 % pro Jahr 1,2 (ca. 5000 Nervenfasern pro Jahr) 800.000 bis zu 34 % Verlust in den ersten 10 Jahren* 600.000 400.000 Verlust beim Glaukom: bis zu 4 % pro Jahr 1-3 200.000 0 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 Beginn der Erkrankung Alter Alter * Rechnerisch 1. Zeyen T., Target pressures in glaucoma, Bull Soc belge Ophthalmol 1999; 274: 61-65 2. Airaksinen P et al., Rate and pattern of neuroretinal rim area decrease in ocular hypertension and glaucoma Arch Ophthalmol 1992; 110: 206-210. 3. Zeyen T, Capriolo J., Progression of disc and field damage in early glaucoma, Arch Ophthalmol 1993; 111: 62-65.

Strukturelle Veränderungen im Verlauf der Glaukomerkrankung Erste Verlaufsanalysen der retinalen Nervenfaserschichtdicke (RNFLT) mit der Spectral-Domain-OCT zeigten bei einer Beobachtung über 3 Jahre einen mittleren Schichtdickenverlust von -0,7 µm/jahr (Normalbefund). Bei stabilen Glaukomen lag dieser Verlust bei -1,18 µm/jahr. Bei progressiven Glaukomen betrug er bereits -2,12 µm/jahr. Abb. (kein Bezug zur Studie) mit freundlicher Genehmigung von Heidelberg Engineering Wessel et al., Longitudinal analysis of progression in glaucoma using spectral-domain optical coherence tomography, Invest Ophthalmol Vis Sci 2013; 54: 3613-3620

Zeitstrahl der Glaukomerkrankung Beginn Früh Mittel Fortgeschritten Blindheit Degeneration retinale Ganglienzellen/Nervenfaserschicht erste zelluläre Veränderungen Einschränkungen in der Funktionalität Mitochondriale Dysfunktion Oxidativer Stress beschleunigte Apoptose 30 40 % Zellverlust weiterschreitender Funktionsverlust weiterschreitender Zellverlust > 40 % Zellverlust Point of no return Ganglienzelltod, Verlust von Axonen Augenärztliche Diagnostik Blau-Gelb-/ Flimmer-/ Frequenzverdopplungs - Perimetrie Weiß/Weiß- Perimetrie HRT GDx OCT

Fazit für die Praxis Glaukombehandlungsstrategien: Verbesserung des Kammerwasser-Abflusses Verminderung der zellulären Stressreaktion Modulation der Glia-Aktivierung und Neuroprotektion Verbesserung der Perfusion in Retina und Papille Mardin C.Y., Schlötzer-Schrehardt U. Strukturelle Veränderungen im Verlauf der Glaukomerkrankung, Ophthalmologe 2015; 112:410-417

Glaukom-Animationsfilm Novartis Pharma GmbH Okuläre Perfusion & Mikrozirkulation Ihr Patient im interdisziplinären Fokus

Die drei Säulen der Glaukompathogenese...... Augeninnendruck (IOD), Stützgewebe und Perfusion Abb.: Krieglstein G. Wieviel Drucksenkung braucht das Glaukomauge? DOG-Kongress 2008, Symposiumsbroschüre Alcon Pharma GmbH.

Bedeutung der okulären Perfusion beim Glaukom Die Mehrheit der Durchblutungsstudien mit Glaukompatienten zeigt eine reduzierte okuläre Perfusion für: 1 Sehnervenkopf Aderhaut Netzhaut retrobulbär, peripher Folgen der reduzierten okulären Perfusion: Reduzierter Blutfluss 2,3 Verlängerte Passagezeit 4,5 Lokale Füllungsdefekte, verlangsamte Füllung, verstärkte Leckagen im Sehnervenkopf 6 1. Flammer J., Orgül S., Costa V. P., Orzalesi N., Krieglstein G. K., Serra L. M. Renard J.-P., Stéfansson E. Prog Ret Eye Res 2002; 21: 359-393. 2. Hitchings R.A., Spaeth G.L. BJO 1977; 61: 126-132. 3. Geijssen H.G., Greve E.L. Curr Opin Ophthalmol 1995; 6: 71-77. 4. Nasemann J.E. et al., Perfusion time of the central retinal artery in normal pressure glaucoma. Initial results, Ophthalmologe 1994; 91: 595-601. 5. Duijm H.F. et al., Central and peripheral arteriovenous passage times of the retina in glaucoma, Exp Eye Res 1999; 69: 145-153. 6. Arend O. et al., Pathogenetic aspects of the glaucomatous optic neuropathy: fluorescein angiographic findings in patients with primary open angle glaucoma, Brain Res Bull 2004; 62: 517-524.

Bedeutung der okulären Perfusion beim Glaukom Reduzierte okuläre Perfusion: korreliert mit dem Ausmaß des Schadens, aber eine Reduktion ist sowohl in frühen wie in späten Stadien nachweisbar 1-3 vermehrt bei Patienten mit Progression 3,4 vermehrt bei Patienten mit Normaldruckglaukom 4 1. Flammer J et al., The impact of ocular blood flow in glaucoma, Prog Ret Eye Res 2002; 21: 359-393. 2. Michelson G. et al., Visual field defect and perfusion of the juxtapapillary retina and the neuroretinal rim area in primary open-angle glaucoma, Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1998a; 236: 80-85 3. Michelson G et al., Automatic full field analysis of perfusion images gained by scanning laser Doppler flowmetry, Br. J. Ophthalmol. 1998b; 82(11): 1294-1300. 4. Yamazaki Y., Drance S.M. AJO 1997; 124: 287-295. 5. Drance S.M. et al. AJO 2001; 131: 699-708.

Kapillaruntergänge korrelieren mit Glaukomschaden Typischer bogenförmiger Nervenfaserbündeldefekt Kapillaruntergänge superior, im Bereich der exkavierten Kerbe Abb. mit freundlicher Genehmigung von C. Erb. Alcon Perimetrie Kolleg 2.1, 2000.

Okuläre Perfusion Autoregulation Hält Blutfluss im Bereich der Netzhaut und des Sehnervenkopfes konstant (trotz wechselnder Bedingungen: Blutdruck/Perfusionsdruck) IOD Blutdruck Perfusionsdruck

Blutdruck und Autoregulation Der Blutfluss im Gehirn und im Auge wird durch die Autoregulation über einen großen systemischen Blutdruckbereich konstant gehalten. 1 Abb.: Raber T. Perfusion die zweite Dimension bei Glaukom. DOG-Kongress 2008, Symposiumsbroschüre Alcon Pharma GmbH. 1. Paulsen et al., Cerebral autoregulation, Cerebrovasc Brain Metab Rev. 1990 Summer;2(2):161-92

Gestörte Autoregulation beim Glaukom Intakte (links) und gestörte (rechts) Autoregulation und die Konsequenz auf den relativen Blutfluss im Auge... Abb.: Raber T. Perfusion die zweite Dimension bei Glaukom. DOG-Kongress 2008, Symposiumsbroschüre Alcon Pharma GmbH. Grafisch adaptiert nach Sonderdruck Glaukom-aktuell 4/99; vorgestellt von Böhm A. G., Hamburger Glaukom-Tag 1999

Wie funktioniert Autoregulation in Netzhaut und Sehnervenkopf? Makrostrombahn Mikrostrombahn Quelle: https://goo.gl/maps/i849nhtyuj92

Kurze hintere Ziliararterien und Zinn-Haller-Gefäßkranz Abb.: Glaukom-Animationsfilm Novartis Pharma GmbH

Zinn-Haller-Gefäßkranz im OCT-Schnittbild RNFL GCL IPL INL OPL ONL Zinn-Haller Gefäßkranz BMO Elschnig sches Gewebe Vorderfläche der Lamina Cribrosa ELM Ellipsoid IZ RPE BM Choroid Sclera BMO: Bruch Membrane Opening, RNFL: Retinal Nerve Fibre Layer, GCL: Ganglion Cell Layer, IPL: Inner Plexiform Layer, INL: Inner Nuclear Layer, OPL: Outer Plexiform Layer, ONL: Outer Nuclear Layer, ELM: External Limiting Membrane, IZ: Interdigitation Zone, RPE: Retinal Pigment Epithelium, BM: Bruch Membrane Abb.: mit freundlicher Genehmigung von Heidelberg Engineering.

Mikrostrombahn Funktionseinheit aus Kapillaren, vor- und nachgeschalteten Gefäßen Terminale Strombahn (Durchmesser < 30-50 µm) Terminale Arteriolen, Kapillaren, Venolen, Sammelvenolen Abb.: Eichhorn M. Anatomische Grundlagen des okulären vaskulären Systems. AAD-Kongress 2009, Symposiumsbroschüre Alcon Pharma GmbH.

Mikrozirkulation in Netzhaut und Sehnervenkopf Perizyten Flache Bindegewebszellen mit kontraktilen Elementen 1,2 Schlanke Zellfortsätze (sog. Pseudopodien) umklammern ein Kapillargefäß z. T. komplett Pseudopodien können kontrahieren und dadurch den Blutfluss reduzieren 1,2 Metabolische Faktoren: 3 Kontraktion: Endothelin-1, Sauerstoff(-partialdruck, po 2 ) Relaxation: Stickoxid NO, Kohlendioxid(-partialdruck, pco 2 ) Abb.: Glaukom-Animationsfilm Novartis Pharma GmbH. 1. Schönfelder U et al., In situ observation of living pericytes in rat retinal capillaries, Microvascular Research 1998; 5-6: 22-29. 2. Chen Q, Anderson DR, Effect of CO2 on intracellular ph and contraction of retinal capillary pericytes, Invest Ophthalmol Vis Sci 1997; 38: 643-651. 3. Funk RWH, Blood supply of the retina, Ophthalmic Res 1997; 29: 320-325.

Mikrozirkulation Metabolische Autoregulation Bei einer Minderperfusion kommt es zu einer Abnahme des Sauerstoffs (O 2 ) und zu einer Zunahme des Kohlendioxids (CO 2 ) Folge: - Gefäße dilatieren - Flusswiderstand nimmt ab Hagen-Poiseuille-Gesetz Abb.: Raber T. Perfusion die zweite Dimension bei Glaukom. DOG-Kongress 2008, Symposiumsbroschüre Alcon Pharma GmbH.

Topische Carboanhydrasehemmer Topische Carboanhydrasehemmer können sowohl die okuläre Perfusion als auch die Regulation des okulären Blutflusses verbessern jenseits ihres hypotensiven Effekts. 1 Carboanhydrase (CA): eines der schnellsten bekannten Enzyme Ein CA-Molekül hydratisiert in einer Sekunde bis zu 1 Million (!) Kohlendioxidmoleküle: 2 CO 2 + H 2 O HCO 3 - + H + CAST-Animationsfilm, Novartis Pharma GmbH. 1. Weinreb RN, Harris A (Eds.) Ocular Blood Flow in Glaucoma: The 6th Consensus Report of the World Glaucoma Association. Amsterdam/The Hague, The Netherlands: Kugler Publications 2009, pp. 157-158. 2. Berg JM et al. Biochemie. Springer Verlag 2015.

Carboanhydrase-Isoenzyme im menschlichen Auge Linse 1 CA-I CA-II Ziliarkörper CA-II 1 CA-IV 3 Retina CA-II 1 CA-IV 2 Kornea- Endothel 1 CA-I CA-II Choriocapillaris 3 CA-IV Abb.: Novartis Pharma GmbH 1. Wistrand et al., Carbonic anhydrase isoenzymes CA I and CA II in the human eye, Invest Ophthalmol Vis Sci 1986; 27: 419-428. 2. Wolfensberger et al., Membrane-bound carbonic anhydrase in human retinal pigment epithelium, Invest Ophthalmol Vis Sci 1994; 35: 3401-3407. 3. Hageman et al., Localization of carbonic anhydrase IV in a specific capillary bed of the human eye, Proc Natl Acad Sci 1991; 88: 2716-2720.

CAI können die okuläre Perfusion verbessern CAI = Carbonahdrasehemmer/-inhibitoren Glaukom-Animationsfilm, Novartis Pharma GmbH.

Studien zur Perfusionsverbesserung durch Brinzolamid Autor/-en Probanden/Wirkstoffe Ergebnisse Kaup M. et al. 1 Gesunde Probanden Signifikante Verkürzung Brinzolamid vs. Plazebo der arteriovenösen Passagezeit durch Brinzolamid Iester M.M. et al. 2 POWG-Patienten Signifikante Verbesserung der Brinzolamid retinalen Durchblutung des SNK Galassi F. 3 POWG-Patienten Signifikante Verbesserung des Brinzolamid vs. Timolol Widerstandsindexes in den KHZ durch Brinzolamid (nicht Timolol) Emi K. et al. 4 NDG-Patienten Signifikante Verbesserung der Brinzolamid Hämodynamik der ZNA Siesky et al. 5 POWG-Patienten Signifikant erhöhte O 2 -Sättigung Brinzolamid vs. Dorzolamid in den retinalen Venen durch Brinzolamid und Dorzolamid 1. Kaup M. et al., Effects of brinzolamide on ocular haemodynamics in healthy volunteers, Br J Ophthalmol 2004; 88: 257-262. 2. Iester M. et al., Retinal peripapillary blood flow before and after topical brinzolamide, Ophthalmologica 2004; 218: 390-396. 3. Galassi F., Brinzolamide effects on retrobulbar vessels hemodynamics, International Azopt Scientific Symposium, March 29-31, 2001, Barcelona, Spain; Abstract. 4. Emi K., Auswirkung von Brinzolamid auf den okulären Blutfluss bei Normaldruckglaukom, Atarashii Ganka (Journal of the Eye) 2004; 4: 535-538. 5. Siesky B. et al., A comparative study of the effects of brinzolamide and dorzolamide on retinal oxygen saturation and ocular microcirculation in patients with primary open-angle glaucoma, Br J Ophthalmol 2008; 92: 500-504.

Perfusionsverbesserung durch Carboanhydrasehemmer Reviewarbeit von Harris et al. & World Glaucoma Association CAI einzige Substanzklasse, für die in Studien eine Verbesserung der okulären Durchblutung, unabhängig von der Augeninnendrucksenkung, gezeigt werden konnte. 1,2 Nach dem bisherigen Kenntnisstand und auf Basis einer ausführlichen Literaturrecherche kommt die Arbeitsgruppe von Harris zum Schluss: 3 Topische CAI erhöhen die okuläre Blutfluss-Geschwindigkeit o in der Retina, o in der zentralen Netzhautarterie und o in den kurzen hinteren Ziliararterien, aber nicht in der Arteria Ophthalmica. 1. Harris A. Ocular blood flow in glaucoma myths and reality. Kugler Publications, Amsterdam, The Netherlands, 2009, p 56. 2. Weinreb RN, Harris A (Eds). Ocular blood flow in glaucoma. The 6 th consensus report of the world glaucoma association. Kugler Publications, Amsterdam, The Netherlands, 2009; pp 157-158. 3. Siesky B., Harris A., Brizendine E., Marques C., Loh J., Mackey J., Overton J., Netland P. Literature review and meta-analysis of topical carbonic anhydrase inhibitors and ocular blood flow. Surv. Ophthalmol. 2009; 54: 33-46.