Behandlung der Multiplen Sklerose durch Inhibition von Adhäsionsmolek sionsmolekülen len Dr. Martin Berghoff
Immunmodulierende Basistherapie (1) Interferon-β (IFN-β)1b (Betaferon) und 1a (Rebif / Avonex) Zytokine,, die Wechselwirkungen zwischen Immunzellen modulieren Wirkungen: Reduktion der Schubfrequenz um ca. 30% Reduktion der Schwere der Schübe Verminderte zerebrale Läsionslast (50-80%) Nebenwirkungen: grippeähnliche NW (Kopfschmerzen( Kopfschmerzen, Ermüdbarkeit, Myalgien) Entzündungen an der Einstichstelle, selten aseptische Hautnekrosen
Indikationen für β-interferone 1. Schubförmige MS: Früher Behandlungsbeginn bei entsprechender Krankheitsaktivität Beeinträchtigende Residualsymptomatik Hohe Läsionslast (mehr als 6 Herde) im kraniellen MRT Gd-aufnehmende Herde oder Zunahme an T2-Läsionen 2. Sekundär progrediente MS: Behandlungserfolg wahrscheinlicher,, falls klinische oder paraklinische Krankheitsaktivität rasche Behinderungsprogression überlagerte Schübe Gd-aufnehmende Herde
Immunmodulierende Basistherapie (2) Glatirameracetat (Copaxone) Tetrapeptid (L-Glutaminsäure Glutaminsäure,, L-LysinL Lysin,, L-AlaninL Alanin,, L-TyrosinL Tyrosin) Wirkungen: Reduktion der Schubfrequenz [insb. bei weniger betroffenen Patienten (EDSS < 2,0)] Verminderte zerebrale Läsionslast Nebenwirkungen: gelegentlich systemische Reaktionen mit Luftnot und Herzrasen (30 Sek. bis 30 Min.) Schubförmige MS
Immunmodulierende Stufentherapie Eskalation Cyclophosphamid Schwere der Erkrankung Schwere der Erkrankung Mitoxantron Basistherapie β-interferone / Glat Azathioprin ivig Schubbehandlung Kortikosteroid-Puls
Integrine VLA-4 α4 β1 Klasse: Transmembranöse Adhäsionsmoleküle Kommunikation a) zwischen Zellen und b) zwischen Zellen und der extrazellulären Matrix Exprimiert auf Leukozyten α4 / β1 Integrin = VLA-4 VLA-4 bindet an endothelialen Rezeptor VCAM-1 Springer TA. Cell 1994;76:301 14. 14. Butcher EC, et al. Science 1996;272:60-6. 6.
Selektive Hemmung von Adhäsionmolek sionmolekülen len durch Antegren (Natalizumab( Natalizumab) Antegren α4 β1 Humanisierter monoklonaler Antikörper Bindet an α4 Untereinheit von α4 / β1-integrin (VLA-4) Blockiert die Interaktion zwischen VLA-4 4 und dem Liganden VCAM-1 Hemmt die Adhäsion und Migration von LZ durch die Blut-Hirnschranke (und durch die extrazelluläre re Matrix) Springer TA. Cell 1994;76:301 14. 14. Butcher EC, et al. Science 1996;272:60-6. 6.
Selektive Adhäsionsmolekülinhibition Leukozyten α4/β1 (VLA-4) Blutgefäss Endothelzellen Leukozyteninfiltration Entzündung Gehirn VCAM-1 α4/β1 (VLA-4) Blutgefäss Endothelzellen Leukozyten Verminderte Leukozyteninfiltration und Entzündung Gehirn VCAM-1
Natalizumab Phase II Studie: Miller et al., NEJM 348: 15-23 (2003) Antegren in der Behandlung der MS Design: randomisiert, doppelblind, plazebokontrolliert Primärer Endpunkt: Anzahl neuer Gd-aufnehmender Läsionen während des Behandlungszeitraums Studienteilnehmer (n = 213): Schubförmige und sek. progrediente MS Alter 18 65 Jahre,, EDSS 2,0 6,5 Mind. 2 Schübe in den vergangenen 2 Jahren Mind. 3 Läsionen (T2) Natalizumab 3 mg/kg KG i.v. (n=68); 6 mg/kg KG i.v. (n=74); Plazebo (n=71) alle 28 Tage über 6 Monate MRT Untersuchungen (-1, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12)
Kumulative Anzahl an Gd+ Läsionen 12 Neue Läsionen pro Patient (kumulativ) 10 8 6 4 Erste Infusion 2 Plazebo (n = 71) 3 mg/kg KG (n = 68) 6 mg/kg KG (n = 74) Letzte Infusion p < 0.001 0 Monat 0 Monat 1 Monat 2 Monat 3 Monat 4 Monat 5 Monat 6
Neue T2 und T1 Läsionen nach 6 Monaten Behandlung T2 Plazebo 3 mg/kg Natalizumab 6 mg/kg Natalizumab P-Wert Mittelwert (± SD) 2.6 (±4.2) 0.2 (±0.7) 0.3 (±0.7) <0.0001 T1 Plazebo 3 mg/kg Natalizumab 6 mg/kg Natalizumab P-Wert Mittelwert (± SD) 0.9 (±1.7) 0.1 (±0.4) 0.1 (±0.3) <0.0001
Anzahl der Patienten mit Schüben während des Behandlungszeitraums (38%) (19%) (19%) Plazebo (n=71) 3 mg/kg (n=68) 6 mg/kg (n=74) P = 0.02 P = 0.02
Behinderungsgrad (EDSS) Plazebo (n=71) Natalizumab 3 mg/kg (n=68) Natalizumab 6 mg/kg (n=74) Monat 0 4.40 4.21 4.32 Monat 6 (±1.55) 4.43 (±1.63) 4.07 (±1.79) 4.28 (±1.75) (±1.81) (±1.78)
Adverse Events (AE) und Serious Adverse Events (SAE) AE Kopfschmerzen Infektionen HWI Unfälle Pharyngitis Muskelschwäche Parästhesien Plazebo (n=71) 27 (38) 11 (15) 11 (15) 12 (17) 8 (11) 11 (15) 9 (13) Natalizumab 3 mg/kg (n=68) Patienten, Anzahl (%) 27 (40) 15 (22) 15 (22) 11 (16) 10 (15) 12 (18) 9 (13) Natalizumab 6 mg/kg (n=74) 20 (27) 14 (19) 13 (18) 13 (18) 16 (22) 7 (9) 12 (16) SAE - selten anaphylaktische Reaktionen (Urtikaria, Bronchospasmus)
Antikörperbildung Natalizumab 3 mg/kg KG (n=68) Natalizumab 6 mg/kg KG (n=74) Patienten mit AK gegen Natalizumab Patienten, Anzahl (%) 7 (12) 8 (11)
Natalizumab Phase III Studien: : AFFIRM and SENTINEL Gemeinsame Merkmale Randomisiert, doppelblind, plazebokontrolliert Dauer bis 116 Wochen Primäre Endpunkte: Schubfrequenz und körperliche Behinderung Sekundäre und tertiäre Endpunkte: Anzahl Gd-aufnehmender T1 Läsionen,, T2 Läsionen und T1 hypointense Läsionen Wohlbefinden der Patienten
Natalizumab Phase III Studie: : AFFIRM Studiendesign Schubförmige MS (McDonald Kriterien) mit wenigstens einem dokumentierten Schub im Jahr vor dem Studienbeginn Natalizumab 300 mg i.v. oder Plazebo pro Monat 900 Studienteilnehmer weltweit
Natalizumab Phase III Studie: : SENTINEL Studiendesign Schubförmige MS (McDonald Kriterien) mit wenigstens einem dokumentierten Schub im Jahr vor dem Studienbeginn unter der Behandlung mit Avonex Natalizumab 300 mg i.v. oder Plazebo pro Monat zusätzlich zu Avonex 30 ug i.m. 1200 Studienteilnehmer weltweit
Weitere Natalizumab Studien: : GLANCE Studiendesign Schubförmige MS (McDonald Kriterien) mit wenigstens einem dokumentierten Schub im Jahr vor dem Studienbeginn unter der Behandlung mit Copaxone Natalizumab 300 mg i.v. oder Plazebo pro Monat zusätzlich zu 20 mg Copaxone tgl. (n=110, bis zu 24 Wochen) Primärer Endpunkt: Häufigkeit neuer aktiver Läsionen Sekundäre und tertiäre Endpunkte: Auftreten und Schwere von Adverse Events Pharmakokinetik von Natalizumab in Kombination mit Copaxone
Zusammenfassung Neuartiger und selektiver Therapieansatz zur Behandlung der MS Natalizumab reduziert die Entwicklung neuer entzündlicher Läsionen und das Auftreten von Schüben Rascher Wirkungseintritt Zumeist gute Verträglichkeit Zulassung?