Cyclooxygenase-Hemmer Aspirin & Co. Seminar der Biochemie II 19.01.2006 Sebastian Gabriel
Inhalt 1. Arachidonsäure und ihre Derivate 2. COX-Hemmer 3. Aus der Roten Liste...
Inhalt 1. Arachidonsäure und ihre Derivate 1.1. Biosynthese der Arachidonsäure-Derivate 1.2. Prostaglandine und Thromboxan 1.2.1. Zelluläre Wirkungen 1.2.2. Wirkungen auf glatte Muskulatur, Magen-Darm 1.2.3. Wirkung auf Entzündung und Schmerz 2. COX-Hemmer 3. Aus der Roten Liste...
1. Arachidonsäure und ihre Derivate - Ausgangsstoff aller Eikosanoide: membranständige Arachidonsäure - Arachidonsäure ist eine mehrfach ungesättige ω-6-fettsäure - Freisetzung durch zytosolische Phospholipase cpla 2 aus Membran-Glyceriden bei Bedarf
1.1. Biosynthese der Arachidonsäure-Derviate
1.1. Biosynthese der Arachidonsäure-Derivate (2) - Zwei relevante Isoformen der COX: COX-1, COX-2 - COX-1: + konstitutiv in den meisten Geweben exprimiert + essenziell für Homöostase und Funktion von Magen und Nieren - COX-2: + bei Entzündungsreaktionen vermehrt gebildet + u.a. für Nierenentwicklung- und homöostase von Bedeutung
1.2. Prostaglandine und Thromboxan - PG binden an viele verschiedene G-Protein-gekoppelte Rezeptoren -PGE 2 bindet an vier verschiedene Rezeptoren, die die Adenylatcyclase aktivieren, inhibieren oder die Ca 2+ - Konzentration erhöhen. (Antagonistische Reaktionen!) - Zusätzlich intrazelluläre Rezeptoren vorhanden -> Transskription bestimmter Gene wird reguliert -PGD 2 stimuliert Chemotaxis von Leukozyten
1.2.1. Zelluläre Wirkungen -PGE 1, PGE 2 und PGI 2 : vasodilatierend -> RR -PGE 2 und PGI 2 : renale Durchblutung -> Diurese - Endotheliales PGI 2 und thrombozytäres TXA 2 haben antagonistische Effekte: -PGI 2 : vasodilatierend, hemmt Thrombozytenaggregation -TXA 2 : vasokonstriktorisch, fördert Thromboaggregation sowie Entleerung der Thrombozytengranula
1.2.2. Glatte Muskulatur, Magen-Darm-Trakt -PGD 2, PGF 2 und TXA 2 : Kontraktion der Bronchialmuskulatur - vor allem COX-1-abhängig gebildete PGE, PGI: + hemmen HCl-Sekretion der Belegzellen im Magen, + fördern Schleim und HCO 3- -Sekretion + wirken in der Magen-Mucosa lokal vasodilatierend + fördern Regeneration des Darmepithels
1.2.3. Entzündung und Schmerz - PG (mit anderen Entzündungsmediatoren): Vasodilatation, Kapillarpermeabilität (Schwellung), Fieber, Schmerzempfindlichkeit (Allodynie/Hyperalgesie) - PG (insbesondere PGD) wirken chemotaktisch auf Leukozyten -> Förderung der lokalen Entzündung
1.2.3. Entzündung und Schmerz (2) - PG lösen Schmerzen nicht direkt aus! - PGE und PGI fördern Nozizeption auf verschiedenen Ebenen: + Sensibilierung peripherer Schmerzrezeptoren + Hemmung glycinerger Interneurone im RM + Herabsetzen der Erregungsschwelle in schmerzverarbeitenden Neuronen im Gehirn
1.2.3. Entzündung und Schmerz (3) - PG stark lipophil -> membrangängig -> Blut-Hirn-Schranken-gängig - PGE bindet an PGE3-Rezeptor, der hauptsächlich im OVLT des Hypothalamus exprimiert ist (Zentrum der Körpertemp-Regulation) - Stimulation von OVLT-Neuronen -> Körpertemp-Anstieg -> Fieber
Inhalt 1. Arachidonsäure und ihre Derivate 2. COX-Hemmer 2.1. Wirkungsweise 2.2. Nebenwirkungen 3. Aus der Roten Liste...
2. COX-Hemmer - Hemmstoffe der Cyclooxygenase finden seit vielen Jahren Anwendung - Klinisch oft als NSAP (nicht-steroidale Antiphlogistika) bezeichnet - Bekannte Vertreter: Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Diclofenac, Ibuprofen, Celecoxib...
2.1. Wirkungsweise - Durch Hemmung von COX-1 und COX-2 wirken NSAPs + analgetisch (schmerzlindernd) + antipyretisch (fiebersenkend) + antiphlogistisch (entzündungshemmend) + Thrombozytenaggregations-hemmend - Bindungstasche für Arachidonsäure der COX wird sterisch blockiert - irreversibel
2.1. Wirkungsweise (2) - Beispiel: Acetylsalicylsäure (Aspirin, ASS-ratiopharm, Herz- ASS, ASS Hexal, Aspisol...) - Acetylgruppe wird auf einen Serinrest (Ser513 bei COX-1, Ser530 bei COX-2) übertragen -> Blockade des aktiven Zentrums -> irreversible Hemmung des Enzyms - COX wird neu synthetisiert -> aaa-wirkung hält nur Stunden an
2.1. Wirkungsweise (3) - Thrombozytenaggregations-Hemmung beruht auf demselben Mechanismus (Blockade der TXA-Synthese) - Thrombozyten sind kernlos -> keine Proteinbiosynthese - Thrombozytenaggregations-hemmende Wirkung besteht länger (>Tage): neue Thrombozyten müssen im Knochenmark synthetisiert werden
2.2. Nebenwirkungen - Synthese ALLER Prostaglandine gehemmt -> auch COX-1- abhängig gebildetet PGI, PGE mit Schutzfunktion -> erhöhtes Risiko für Ulcus ventriculi bei längerer Einnahme - selektive COX-2-Inhibitoren schädigen die Magenwand wesentlich geringfügiger, dafür andere Nebenwirkungen (kardiovaskulär, Niere) - Konstriktion der Bronchialmuskulatur -> Auftreten von Asthma-Anfällen begünstigt
Inhalt 1. Arachidonsäure und ihre Derivate 2. COX-Hemmer 3. Aus der Roten Liste... 3.1. Aspirin 3.2. Paracetamol HEXAL 3.3. Voltaren
3.1. Aspirin
3.1. Aspirin (2)
3.2. Paracetamol
3.2. Paracetamol (2)
3.2. Diclofenac
3.2. Diclofenac (2)
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