Kohlenhydratmalassimilation häufig vorkommender Mono- und Disaccharide Abgestuftes diagnostisches Vorgehen und Differenzialdiagnosen

ÜBERSICHTSARBEIT Kohlenhydratmalassimilation häufig vorkommender Mono- und Disaccharide Abgestuftes diagnostisches Vorgehen und Differenzialdiagnosen Martin Raithel, Michael Weidenhiller, Alexander Fritz-Karl Hagel, Urban Hetterich, Markus Friedrich Neurath, Peter Christopher Konturek ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Aufgrund einer zunehmenden Aufmerksamkeit in der Öffentlichkeit werden Nahrungsmittelunverträglichkeiten (NMU) von vielen Patientengruppen berichtet. Einstufung, Diagnostik und Therapie stellen ein komplexes und vielfältiges Problem in der Praxis dar. Nichtimmunologisch bedingte Nahrungsmittelintoleranzen weisen eine kumulative Häufigkeit von 30 40 % auf, während an immunologisch vermittelten Nahrungsmittelallergien (NMA) nur 2 5 % der Bevölkerung erkranken. Methodik: Es wurde eine selektive Literaturrecherche zum Thema Malassimilation von Kohlenhydraten unter Berücksichtigung von Leitlinien und Positionspapieren durchgeführt. Ergebnisse: Eine Unverträglichkeit von Kohlenhydraten (KH) kann durch sel - tene systemische Stoffwechseldefekte (beispielsweise Fruktoseintoleranz 1 : 25 000) oder durch eine gastrointestinale KH-Malassimilation eintreten. Die KH-Malassimilation gegenüber einfachen KH stellt die häufigste nichtimmunologische NMU dar und kommt bei circa 20 30 % der europäischen Bevölkerung vor. Die KH-Malassimilation resultiert aus einer Maldigestion der Laktose oder einer Malresorption von Fruktose und/oder Sorbit. Die gastrointestinale KH-Intoleranz zeigt sich in etwa der Hälfte aller Fälle unspezifisch und muss vom Reizdarmsyndrom, Intoleranzreaktionen, chronischen Infektionen, bakterieller Überwucherung, Medikamentennebenwirkungen und anderen Erkrankungen abgegrenzt werden. Zur Diagnostik sollten Ernährungsanamnese, H 2 -Atemtest, Sonographie und Endoskopie sowie Untersuchungen der Stuhlkulturen vorgenommen werden. Schlussfolgerung: Therapeutische Ziele bei KH-Malassimilation sind die Karenz beziehungsweise die Reduktion des auslösenden Kohlenhydrats auf eine verträgliche Dosis und die Wiederherstellung einer regelgerechten Nährstoffzusammensetzung der Kost. Parallel dazu sollte der Patient ausführlich informiert und eine eventuell bestehende Grunderkrankung behandelt werden. Zitierweise Raithel M,Weidenhiller M, Hagel AFK, Hetterich U, Neurath MF, Konturek PC: The malabsorption of commonly occurring mono and disaccharides levels of investigation and differential diagnoses. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(46): 775 82. DOI: 10.3238/arztebl.2013.0775 Medizinische Klinik I, Gastroenterologie, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg: Prof. Dr. med. Raithel, Dr. med. Hagel, Prof. Dr. med. Neurath Gastroenterologische Fachpraxis, Regensburg: Dr. med. Weidenhiller Klinik für Innere Medizin II, Thüringen-Klinik Saalfeld: Prof. Dr. med. Konturek Ernährungstherapeutische Beratung am Universitätsklinikum Erlangen: Hetterich Nahrungsmittelunverträglichkeiten (NMU) sind ein zunehmendes Problem im klinischen Alltag. Sie werden in verschiedene Ursachengruppen eingeteilt (1 3). Während nichtspezifisch, durch das Immunsystem vermittelte Ursachen der NMU (zum Beispiel enzymatische, pharmakologische, toxische) mit einer kumulativen Häufigkeit von circa 30 40 % überwiegen, sind Nahrungsmittelallergien (NMA) als Antigen-spezifische Immunreaktionen vom Typ I IV mit einer Häufigkeit von 2 5 % wesentlich seltener (1, 3, 4). Aktuelle Daten zeigen, dass ab dem Jahr 2000 die Anzahl an Studien zu NMU und NMA von 54 beziehungsweise 454 Publikationen im 2,5-Jahrsintervall auf 77 beziehungsweise 991 Publikationen bis zum Juni 2013 gestiegen ist und besonders von bestimm - ten Patientengruppen, die nahrungsmittelabhängige Symptome haben, sehr wichtig genommen werden. Circa zwei Drittel aller Reizdarmpatienten sprechen Unverträglichkeitsreaktionen in der Praxis an (2 7, e1 e5). Die nichtimmunologisch bedingten NMU werden häufig durch Kohlenhydrate (KH) und Fette, seltener durch biogene Amine, hervorgerufen und verursachen keine spezifische NMA (1 5, e1 e3). Die KH-Intoleranz spielt eine zunehmende Rolle, da Zuckeraustauschstoffe (Fruktose, Xylit) häufig industriell verwendet werden (Diabetikerkost). Eine obst- und gemüsereiche gesunde Ernährung ist ebenfalls oft fruktose- und sorbithaltig. Das Ziel dieses Artikels ist es, die Pathophysiologie, Klinik, Diagnostik und Therapie der KH-Malassimilation darzustellen. Anhand einer selektiven Literaturrecherche in Medline zum Zeitpunkt Juni 2013 wurden aktuelle Original- und Übersichtsberichte mit den Suchbegriffen KH-Malassimilation, KH-Maldigestion, KH-Malabsorption, KH-Intoleranz, Lakto - seintoleranz, Laktasemangel, Fruktose- und Sorbitmalabsorption zusammengestellt und mit Erfahrungen der Autoren bei nichtimmunologischen NMU verglichen. Zudem sind Hinweise aus Leitlinien beziehungsweise Positionspapieren zum Reizdarmsyndrom oder zur Fruktosemalabsorption mit Bezug zur KH- Malassimilation berücksichtigt worden (8, 9). Zur KH-Unverträglichkeit liegt zwar eine Vielzahl unter- Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft 46 15. November 2013 775

TABELLE 1 Beispiele wichtiger Enzymmangelzustände mit Kohlenhydratunverträglichkeiten (5, 11, 13, 21, 33, e9, e16, e21) Enzymstruktur kombiniertes Disaccharid- Malabsorptionssyndrom isolierte Disaccharid-Intoleranzen Laktase (ß-Galaktosidase) Saccharase (Sucrase-Isomaltase) Maltase (α-glukosidase) Trehalase Differenzialdiagnosen zur Kohlenhydratmalabsorption Fruktoseintoleranz (Lävuloseintoleranz) Galaktosämie Glukose-6- Phosphatdehydrogenase* 1 Zielstruktur Laktase, Saccharase und andere Disaccharide Laktose Saccharose Maltose Trehalose Fruktose (Ketose)-1-Phosphat- Aldolase (Aldolase B) Galaktokinase Glukose-6-Phosphat* 2 primärer autosomal dominant physiologische Laktasereduktion (> 5. 10. Lebensjahr); autosomal rezessiver familiärer Laktasedefekt autosomal rezessiver Saccharase-Isomaltase- autosomal rezessiv 1 : 25 000 autosomal rezessiv 1 : 80 000 X-chromosomal vererbter Enzymdefekt sekundärer bzw. Störung schwere Darmentzündung (z. B. Zöliakie) oder ausgedehnte Dünndarmresektion entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn, Zöliakie); extrem selten, ca. 40 Fälle beschrieben entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn, Zöliakie) Medikation mit Acarbose, Miglitol chronische Dünndarmerkrankungen (z. B. Zöliakie) Medikation mit Sulfonamiden * 1 Der Glukose-6-Phosphatdehydrogenasemangel findet sich besonders bei Personen aus dem Mittelmeerraum mit Favismus, die nach Genuss von Favabohnen hämolytische Krisen, Bauchschmerzen, Fieber, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö entwickeln können. * 2 Obwohl eine hohe Komorbidität bei Laktosemaldigestion besteht, kann der Favismus differenzialdiagnostisch oft relativ gut aufgrund vorliegender Anämie, Fieber, rezidivierende Hämolysen und Diarrhö abgegrenzt werden. schiedlicher Kurzzeitstudien vor, jedoch mit variierenden oder zum Teil diskrepanten Endpunkten. Das Evidenzniveau erreicht daher bei den therapeutischen Interventionen mangels prospektiver randomisierter Langzeitstudien bislang nur das Evidenzniveau 2 beziehungsweise den Empfehlungsgrad B/C (8 10, e6 e8). Definition der Kohlenhydratunverträglichkeit Die Unverträglichkeit gegenüber KH (Kohlenhydrat - intoleranz) kann sich aus einer gastrointestinalen KH- Malassimilation, seltener aufgrund von systemischen Stoffwechseldefekten (zum Beispiel Fruktoseintoleranz) ergeben (Tabelle 1). Bei der gastrointestinalen Unverträglichkeit wird zwischen einfachen und komplexen KH unterschieden (Grafik 1). Die häufigsten Unverträglichkeitsreaktionen treten hier bei den einfachen KH auf. In der Bevölkerung wird die Häufigkeit von Unverträglichkeiten bei Laktose (Milchzuckerunverträglichkeit) auf 7 20 %, bei Fruktose auf 15 25 % und bei Sorbit auf 8 12 % geschätzt (Kasten) (5 7, 11, e1, e3 e5, e8 e11). Kohlenhydratunverträglichkeiten induzieren klinisch eine Malassimilation, die bei circa der Hälfte aller Patienten mit unspezifischer NMU auftritt und nicht selten als Allergie fehlinterpretiert wird (3, 6, 7, 11, 12, e12). Primäre und sekundäre Formen Primäre Störungen der KH-Verträglichkeit werden entweder durch seltene kongenitale Defekte der an der normalen Verdauung beteiligten Enzyme und Transportmechanismen verursacht, oder sie sind Folge einer physiologisch bedingten Beendigung der Enzymaktivität wie bei der Laktase (sogenannte physiologische Hypolactasie), sofern keine weiteren assoziierten Grunderkrankungen vorliegen (Tabelle 1, Grafik 2) (5, 6, 8, 9, 11). Personen mit einer primären KH-Malassimilation zeigen in der Regel eine aus der primären Störung resultierende spezifische KH-Unverträglichkeit gegenüber dem entsprechenden KH, zum Beispiel gegenüber Laktose oder Saccharose bei Laktase- beziehungsweise Saccharose-Isomaltose-. Sekundäre Formen der KH-Maldigestion beziehungsweise -Malresorption beruhen auf organpathologischen Störungen oder auf dem Verlust des Bürstensaums der Dünndarmmukosa. Diese Formen betreffen mehrere KH gleichzeitig. Sie sind polyätiologischen Ursprungs (zum Beispiel intestinale Lymphangiek - tasien, Mastozytose), Folge entzündlicher Erkrankungen (zum Beispiel Infektionen, Zöliakie, chronisch entzündliche Darmerkrankung) oder toxischer/medikamentöser Maßnahmen (zum Beispiel Alkoholkonsum, Chemotherapien, Radiatio) (5, 6, 8 11, e9, e10). 776 Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft 46 15. November 2013

Klinische Symptomatik Die Beschwerden bei KH-Malassimilation werden ver - ursacht durch nicht gespaltene beziehungsweise nicht resorbierte KH im Darmlumen. Diese sind osmotisch aktiv, retinieren Flüssigkeit im Lumen, werden von Bakterien verstoffwechselt und führen zu gashaltigen und säurebildenden Stühlen (9 12). Hieraus resultieren die typischen Leitsymptome mit postprandialer Flatulenz, Übelkeit, Meteorismus, Diarrhö und unspezifischen Bauchschmerzen. Selten können sich auch Verstopfung, Gewichts - verlust oder extraintestinale Symptome einstellen (zum Beispiel Kopfschmerzen bei Fruktosemalabsorption) (6, 9 11). Die Symptomatik setzt aufgrund der raschen gastrointestinalen Passage der KH oft schon nach 30 Minuten ein. Sie kann bis zu 6 9 Stunden nach Nahrungsmittelaufnahme anhalten. Nachts und bei Nahrungskarenz haben die Patienten meistens keine Symptome. Serologisch finden sich in der Regel keine erhöhten Zeichen der Entzündungsaktivität (Blutkörpersenkungsgeschwindigkeit [BKS], C-reaktives Protein, Eiweißelektrophorese) (5, 6, 10). Ernährungsanamnese Über die Anamnese können Informationen über Ernährung, Lebensmittelauswahl, Begleitfaktoren der Sym - ptommanifestation und zum Vorliegen von Warnsymptomen (Dysphagie, Fieber, Gewichts- oder Blutverlust) gewonnen werden. Die Ernährungsanamnese sollte nach der jeweils verursachenden Nährstoffgruppe (Eiweiße, Fette, KH, biogene Amine, Ballaststoffe) fragen, um die auslösende Lebensmittelgruppe besser einordnen zu können (Kasten). Danach sollten zur groben Orientierung innerhalb der einzelnen Gruppen die Verträglichkeit beziehungsweise Symptome nach Konsum von bestimmten Lebensmitteln abgefragt werden, um eine gezielte Dia - gnostik einzuleiten. Bei der Fruktose- und Sorbitmalabsorption, bei denen typischerweise verschiedene Obstund Gemüsesorten genannt werden, müssen differenzialdiagnostisch auch pflanzliche Allergene und Pollen-assoziierte NMA mit berücksichtigt werden (1 4, 9, 12). GRAFIK 1 Galaktose Monosaccharide Fruktose Kohlenhydratunverträglichkeit (KH-Intoleranz) Glukose Sorbit Laktose Di- & Trisaccharide Saccharose Trehalose Maltotriose Raffinose Fruktane Stärke Wasserstoff-Exhalationstest (H 2 -Atemtest) Die KH-Malassimilation wird heute primär mit dem H 2 -Exhalationsatemtest festgestellt, bei dem 50 g Laktose oder 25 g Fruktose, beziehungsweise 5 10 g Sorbit oder ein anderer zu testender Zucker dem Patienten zum Trinken verabreicht werden. Über einen Zeitraum von 150 180 Minuten wird die H 2 -Ausatmung in 30-Minuten- Intervallen gemessen (normaler Wert < 20 ppm). Da der Mensch selbst kein Wasserstoffgas bilden kann, kann H 2 nur dann auftreten, wenn Bakterien mit KH in Kontakt kommen und unter anderem H 2 -Gas entsteht (pathologischer Wert > 20 ppm) (8 10). Dies passiert nur, wenn KH im Dünndarm auf Bakterien (bakterielle Überwucherung) oder auf die normale, im Colon vorhandene Bakterienflora treffen. Ein oral zugeführtes KH, das im Dünndarm komplett resorbiert wird, erzeugt daher bei fehlender bakterieller Dünndarmüberwucherung keine H 2 -Mehrproduktion in der Ausatemluft. Laktulose, ein nicht im Dünndarm des Menschen spaltbares Disaccharid, erreicht normalerweise stets das Colon und führt zu einer H 2 -Produktion > 20 ppm, wenn die Darmflora tatsächlich H 2 -Gas produziert. Dies betrifft in Europa circa 85 % der Bevölkerung; 10 15 % können aufgrund ihrer bakteriellen Darmflora kein H 2 -Gas produzieren, so dass keine H 2 -Exhalation messbar ist ( H 2 non-producer ) (9 11). In diesen Fällen ist die H 2 -Gasproduktion bei den oben genannten KH und bei Laktulosegabe stets < 20 ppm und nicht dia - gnostisch verwertbar, so dass klinische Symptome beziehungsweise andere Testverfahren herangezogen werden müssen. Milchzuckerunverträglichkeit Die Aktivität der den Milchzucker (Disaccharid Glukose- Galaktose) spaltenden Laktase (Beta-Galaktosidase) in den Mikrovilli des Dünndarm-Bürstensaums sinkt ab dem 2. 5. Lebensjahr bei circa 70 % der Weltbevölkerung unter einen kritischen Schwellenwert und stellt den häufigsten Grund für einen Enzymmangel dar (9, 11, 13, e1, e9). Dieser primäre Laktasemangel ist in verschiedenen ethnischen Bevölkerungsgruppen in unterschiedlicher Häufigkeit anzutreffen (zum Beispiel Asien 80 100 %, Afrika 70 95 %, USA 15 80 %, Europa 15 70 %, Deutschland 15 20 %) und beruht auf der Nicht-Persistenz der Laktase nach der Kindheit (5, 10, 12 14, e1, e8, e13, e14). Durch Veränderungen im langen Arm des Chromosoms 2 des Laktase-Gens persistiert die Laktase auch nach der Kindheit bei circa 30 % der Weltbevölkerung (9, 12 14). Durch den absoluten oder relativen Laktasemangel gelangt der oral verabreichte Milchzucker in nichthydrolisierter, osmotisch wirksamer Form in tiefere Abschnitte Oligo- & Polysaccharide komplexe Kohlenhydrate (z. B. Zellulose) Übersicht zur Kohlenhydratunverträglichkeit Unter den Kohlenhydratintoleranzen haben in der europäischen Bevölkerung die Maldigestion der Laktose sowie die Malresorption von Fruktose und Sorbit (Zuckeralkohol) die größte Bedeutung. Eine Glukosemalabsorption tritt bei bakterieller Überwucherung im Dünndarm (H 2 -Atemtest) auf. Eine Malabsorption komplexer und/oder pflanzlicher Kohlenhydrate findet sich neben der seltenen Glukoamylase-Defizienz vorwiegend nur sekundär bei anderen fortgeschrittenen Krankheitszuständen (zum Beispiel chronische Pankreatitis, Pankreatektomie) (e9 e11). 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KASTEN Wichtige Lebensmittelgruppen für die Ernährungsanamnese bei häufigen Nahrungsmittelunverträglichkeiten Die gezielte Ernährungsanamnese sollte zunächst nach der verursachenden Nährstoffgruppe (Fett, Kohlenhydrate und Eiweiß) fragen: Bei Eiweiß kommen neben der Intoleranz auf biogene Amine auch allergische Reaktionen infrage, die gezielt allergologisch weiter abgeklärt werden (zum Beispiel Hauttests, spezifisches IgE, Provokation etc. [1 4, e12]). Bei einfachen Kohlenhydraten (Mono- und Disaccharide) ist es diagnostisch sinnvoll, zur Erkennung einer Fruktose- beziehungsweise Sorbitmalabsorption gezielt nach obst- und gemüsereichen Mahlzeiten, Fruchtsaftgetränken, Trockenobst, zuckerfreien Kaugummis, energiereduzierten Produkten, Bonbons etc. zu fragen (10 12, 28, 31). Aufgrund der starken Süßkraft von Fruktose und dem günstigeren Herstellerpreis findet sich Fruktose bevorzugt in Diabetikerprodukten und wird als Austauschstoff für Saccharose verwendet (5, 6, 21, 31). Bei Verdacht auf Laktosemaldigestion sollte nach dem Konsum von Milchprodukten, milchhaltigen Speisen und Getränken sowie von versteckten Laktosequellen gefragt werden (zum Beispiel Fertiggerichte, Instant-Cappuccino etc.) (5, 11, 13, 18). Biogene Amine Putrescin, Tyramin Serotonin Histamin Mono- und Disaccharide Fruchtzucker (Fruktose) Milchzucker (Laktose) Zuckeraustauschstoffe (Sorbit, Xylit) Oligo- und Polysaccharide Fruktane (Inulin, Levan) Raffinose, Stachyose Maggi, Rohwurst Ananas, Banane, Walnuss Käse, Rotwein, Thunfisch, Sauerkraut Obst (Apfel), Mais, Rosinen, Honig, Kartoffel, Fruchtsäfte, Softdrinks, Süßstoffe Milchprodukte, Cappuccino, Kondensmilch, Käse, Fertiggerichte, Schokolade frisches und getrocknetes Obst (Weintrauben, Birnen, Pfirsiche bzw. Pflaumen, Datteln) Zuckerersatz, Diabetikerkost, Kaugummi, Bonbons Weizen- und Vollmilchprodukte, Zwiebel, Artischocke, Hülsenfrüchte, Bohnen, Linsen des Dünn- und Dickdarms, wo durch bakterielle Zersetzung kurzkettige Fettsäuren, Methan, Kohlendioxid, Wasserstoff et cetera entstehen, die schließlich Meteorismus, Flatulenz, abdominale Schmerzen und Diarrhö induzieren (11, 12). Der diagnostische Nachweis der Genmutation zeigt nur den primären Laktasemangel an (11, 13), kann aber nicht klären, ob und ab welcher Dosis eine Person auf eine Milchzuckereinnahme verstärkt Symptome ent - wickelt. Denn neben der Maldigestion beeinflussen weitere Variablen den Schweregrad der Symptome (Magenentleerungszeit, Dünndarmtransitzeit, Darmflora, individuelle Symptomschwelle). Personen mit primärer Laktoseintoleranz besitzen noch eine gewisse Rest-Laktaseaktivität, so dass geringe Laktosemengen (< 1 5 g/tag) keine Beschwerden hervorrufen. Daher vertragen Patienten mit Laktoseintoleranz die in Tabletten vorkommenden geringsten Laktosemengen (diese liegen im Milligramm-Bereich) (11, 13, 17, e8). Die sekundären Formen bei Begleiterkrankungen können nicht durch den Gentest erfasst werden. Bei den sekundären Formen kann Milchzucker im Säuglings- bis Kindesalter beziehungsweise bei Persistenz der Laktase im Erwachsenenalter wieder vertragen werden, wenn die Grunderkrankung abgeheilt ist (zum Beispiel Morbus Crohn in Remission) (13 18). Die Diagnostik erfolgt im H 2 -Atemtest mit 50 g Milchzucker (Kinder 2 g/kg KG), wobei hier eine Sensitivität und Spezifität von circa 90 95 % beziehungsweise 95 100 % erreicht wird. Falschnegative H 2 -Atemtests treten bei fehlender H 2 -bildender Darmflora auf (5, 6, 9, 13, 14). Alternativ bietet sich die direkte Bestimmung der Disaccharidase-Aktivität aus der Dünndarmmukosa, beziehungsweise -biopsie an oder die Durchführung des älteren Bluttests (Bestimmung des Blutzuckers) nach Gabe von 50 g Laktose (Blutglukoseanstieg > 20 mg/dl). Der Bluttest gilt als etwas weniger sensitiv und spezifisch (14 17). Therapeutisch sollte eine Karenz, beziehungsweise nach 4 6 Wochen eine Reduktion des Milchzuckers bis auf die tolerierte Minimaldosis nach Ernährungsberatung erfolgen (5, 6, 11, 13, e8, e9). Wichtig ist die Schulung der Patienten, damit sie laktosehaltige Lebensmittel identifizieren können (zum Beispiel Eiscreme, Back-, Fertig- und Wurstwaren) (11, 13 16, e9, e14). Weitere Therapiemöglichkeiten sind die Substitution der Laktase in Tablettenform während des Verzehrs von milchzuckerhaltigen Produkten (keine Erstattung durch gesetzliche Krankenversicherung, mediane Symptomreduk tion bis zu 88 % [71 90 %]) die Einnahme spezieller laktosefreier Milchprodukte (< 0,1 g Laktose/100 g Lebensmittel) die Auswahl von fermentierten Milchprodukten (Joghurt, Quark), die aufgrund der bakteriell-enzymatischen Aufspaltung der Laktose einen geringeren Laktosegehalt aufweisen als nichtfermentierte Lebensmittel (17, e8, e9, e13, e14). Während 100 g pasteurisierte Milch 3,5 % circa 5 g Laktose enthält, zeigen 100 g fermentierter Lebensmittel (Joghurt, Quark, Hart-, Schnitt-, Frisch- beziehungsweise Weichkäse) einen auf 1 3 g Laktose reduzierten Gehalt (12 16, e9). Schließlich kann durch eine regelgerechte Nährstoffzusammensetzung der Kost (50 % KH, 15 20 % Eiweiß, 25 30 % Fett) und durch Verzicht auf Magerprodukte eine Verlängerung der Magenent - leerungszeit mit langsamerer intestinaler Anflutung erreicht werden. Mit all diesen Maßnahmen wird bei 40 100 % der Patienten eine Remission erzielt. Die Varianz kann durch unterschiedliche Compliance, ethnische Gruppen und Grunderkrankungen erklärt werden (5, 6, 11, 13 17). 778 Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft 46 15. November 2013

GRAFIK 2 Nichtimmunologische Kohlenhydratunverträglichkeit (KH-Intoleranz) Fruchtzuckerunverträglichkeit Die gastrointestinale Fruktosemalabsorption darf nicht mit der hereditären Fruktoseintoleranz (Stoffwechselerkrankung, circa 1 : 25 000) verwechselt werden, bei der das Enzym Fruktose-1-Phosphat-Aldolase in Geweben fehlt und eine Anhäufung von Fruktose-1-Phosphat entsteht (unter anderem postprandiale Hypoglykämie bei Kleinkindern (Grafik 2) (5, 9, 12, e3, e9, e15, e16). Beim Menschen ist das aktive Transportsystem SGLT-1 (Natrium-Glukose-Co-Transporter) für die aktive Resorption von Glukose aus dem Dünndarm verantwortlich, während die Glukose-Transportsysteme GLUT-5 (apikale Bürstensaummembran) und GLUT-2 (basolateraler Transporter) für die passive Aufnahme von Fruktose zuständig sind (9 12, e16). Der GLUT-5-Transporter besitzt eine niedrige Aufnahmekapazität, die sättigbar ist. Nach Übersteigen einer Fruktosemenge von circa 30 50 g/stunde verbleibt osmotisch wirksame Fruktose im Darm. Die Aufnahmekapazität kann durch Glukose oder Aminosäuren gesteigert werden (Grafik 3) (10, 19 22). Treten bereits Symptome einer Fruktosemalabsorption bei Mengen < 25 30 g auf, spricht man von symptomatischer primärer Fruktosemalabsorption. Diese Funktionsstörung resultiert meistens aus einer dosisabhängigen Überlastung des Haupttransporters GLUT-5. Wann sich individuell Symptome entwickeln, hängt von der Nährstoffzusammensetzung, Kinetik der Fruktoseanflutung und verabreichten Dosis (Fruchtsäfte, Sirup), Darmpermeabilität, Darmflora sowie der Grunderkrankung ab (6, 7, 20 23). Erworbene Transportstörungen wurden unter anderem nach intensivem körperlichen Training (22), bei glukosearmer Kost und bei Interaktion des Fruktosesystemische KH-Intoleranz gastrointestinale KH-Intoleranz Mechanismen der nichtimmunologisch vermittelten Unverträglichkeit von Kohlenhydraten (KH) systemischer Stoffwechseldefekt Enzymmangel/-defekt Maldigestion Malassimilation Malresorption Störung der intestinalen Aufspaltung (Bürstensaumenzyme) Störung der intestinalen Resorption (Transportproteine) Galaktokinase- Fruktose-1-Phosphat- Aldolase-......... Saccharose- Isomaltase Fruktokinase- Laktase- Fruktose- Sorbit- Malresorption Glukose- Galaktose- Malresorption transporters mit anderen osmotisch wirksamen Substanzen (Mannit, Xylit) beschrieben (6, 21 23). Sorbit kann intestinal zudem in Fruktose umgewandelt werden und blockiert den GLUT-5-Haupttransporter (6, 19 21, e4, e5). Dies führt zu einer Aggravation der Fruktoseaufnahmestörung. Bei der sekundären Fruktosemalabsorption liegt neben der funktionellen Transportstörung der Fruktoseaufnahme auch eine morphologische Schädigung des Darmepithels beziehungsweise Reduktion der Resorptionsfläche (Zöliakie, Kurzdarm) vor. Die Fruktosemalabsorption ist oft gekennzeichnet durch: zu rasche Anflutung von großen Fruktosemengen im distalen Dünndarm und Colon Veränderungen der anaeroben Darmflora osmotische dosisabhängige Effekte verstärkte Bildung kurzkettiger Fettsäuren Bildung von Methan und CO 2 (9, 10, 20, 21). Fruktose- und Sorbitmalabsorption sind oft kombiniert mit NMU, NMA und dem Reizdarmsyndrom (1, 3, 7, 10, e9, e12). Durch Verabreichung von 25 g Fruktose oral wird die Diagnose gesichert, wenn ein H 2 -Atemgasanstieg > 20 ppm und abdominale Beschwerden vorhanden sind (Sensitivität und Spezifität 80 90 %) (19 23, e4). Treten trotz H 2 -Atemgasanstieg keine Beschwerden auf, liegt eine asymptomatische Fruktose-Resorptionsstörung vor, die eventuell erst bei höheren Testdosen, anderer Nährstoffzusammensetzung oder bei gleichzeitiger Sorbitaufnahme symptomatisch wird (6, 19, 21). Bei Personen ohne H 2 -gasbildende Darmflora (negativer Laktulosetest) kann Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft 46 15. November 2013 779

Abhängigkeit der Fruktoseresorption von der Aufnahmemenge dargestellt anhand des Prozentsatzes pathologischer H 2 -Atemtestresultate (> 20 ppm Anstieg) Die dargestellte Fruktoseresorptionsrate wurde aus Angaben verschiedener Studien ermittelt und zeigt, dass ab circa 50 g Fruktose mehr als 60 % der Personen eine pathologische H 2 -Exhalation entwickeln, wobei aber nicht alle Personen Symptome zeigen (10, 19 23). Die Resorptionskapazität für Fruktose ist beim Menschen begrenzt (9 11, 26, e16). Verschiedene Einflussfaktoren können die Fruktoseresorption modulieren (Grafik 3): Eine Linksverschiebung der Fruktoseresorptionskurve führt zur Manifestation einer Malabsorption bereits bei niedrigeren Fruktosemengen (Toleranzabnahme), während eine Rechtsverschiebung der Fruktoseresorptionskurve zur Toleranz höherer Fruktosemengen führt. Inwieweit hier angeborene oder erworbene Mechanismen die Affinität und Funktion des Transporters beeinflussen, ist derzeit noch nicht abschließend geklärt (9, 10, 19, 33). GRAFIK 3 % Patienten mit pathologischer H 2 -Exhalation 100 75 50 25 0 Toleranzabnahme bei Alkoholkonsum fettarmer Kost Medikation (Acarbose oder anderen osmotisch wirksamen Substanzen) Sorbit entzündlicher oder postinfektiöser Dünndarmschädigung Gallensäurenverlust Laktoseintoleranz rascher Magenentleerung (postop.) Toleranzzunahme bei Aminosäuren Glukose proportionierter Makronährstoffrelation langsamer Fruktoseaufnahme Modulation Darmflora? 0 10 20 30 40 50 60 Fruktosemenge in g pro 250 ml Flüssigkeit TABELLE 2 Wichtige Differenzialdiagnosen zur Kohlenhydratmalassimilation und weiterführende differenzialdiagnostische Tests zur Abklärung bei Personen mit Reizdarmsymptomatik und geschilderten Nahrungsmittelunverträglichkeiten Erkrankung Pathophysiologie Kohlenhydratintoleranz (Malassimilation) Laktosemaldigestion Fruktosemalabsorption Sorbitmalabsorption bakterielle Überwucherung chronisch entzündliche Darmerkrankungen chronische Pankreatitis Infektionen Nahrungsmittelunverträglichkeiten (Intoleranzen) Fettunverträglichkeit Histaminunverträglichkeit Koffeinintoleranz Intoleranz gegen Salicylate und NSAIDs... Nahrungsmittelallergien Pollen-assoziierte NMA kreuzreaktive NM (Gewürze, Sellerie, Hausstaub) stabile Nahrungsmittelallergene (Milch, Weizen, Ei) Schimmelpilze, Umweltantigene Polyposis coli und Neoplasien Reizmagen- und Reizdarmsyndrom Zöliakie Testverfahren H 2 -AT 50 g Laktose H 2 -AT 25 g Fruktose H 2 -AT 10 g Sorbit H 2 -AT 50 g Glukose (e17) Entzündungsaktivität, Endoskopie und Histologie Elastase im Stuhl, Lipase, Sonographie Abdomen Stuhluntersuchungen Testmahlzeit, Sonographie Abdomen Provokation 75 mg Histamin Provokation Provokation 10 100 250 mg ASS funktioneller Bluttest (39) Prick-Test spezifisches IgE-Serum oder Darm (1, 4, 40, e9, e12) Urin-Methylhistamin, Provokation Sonographie Abdomen und andere bildgebende Verfahren; Endoskopie und Histologie Differenzialdiagnostik siehe oben, bei entsprechenden Hinweisen interdisziplinäre Diagnostik mit Allergologie/Dermatologie, Gynäkologie, ggf. Endokrinologie, Psychosomatik Serum IgA-Antikörper gegen Transglutaminase, Endomysium, oder gegen deamidierte Gliadinpeptide (DGP-lgA) (e9) ASS, Acetylsalicylsäure; DGP-IgA, deamidierte Gliadinpeptide; H 2 -AT, H 2 -Atemtest; NM, Nahrungsmittel; NMA, Nahrungsmittelallergie; NSAID, nichtsteroidale Antiphlogistika 780 Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft 46 15. November 2013

nur die klinische Symptomatik zur Diagnose herangezogen werden (6, 8, 9). Die Therapie besteht in der Fruktosereduktion auf < 10 g/tag, gekoppelt mit der Karenz von Zuckeralkoholen, Alkoholverzicht und gegebenenfalls der Behandlung einer zugrundeliegenden Erkrankung (9 12, 20, e4). Es ist wichtig, die Patienten auf ein ausgewogenes Verhältnis der Glukose- zur Fruktoseaufnahme hinzuweisen, da Glukose den GLUT-5- und GLUT-2-Transporter stimulieren kann (19 24) und dadurch die Fruktoseaufnahme erhöht (Grafik 3). Dies erklärt, weshalb Rohr- oder Rübenzucker (Saccharose: Glukose-Fruktose-Verhältnis 1 : 1) oder Bananen (Glukose-Fruktose-Verhältnis 1,5 : 1) bei Fruktosemalabsorption oft besser vertragen werden als Lebensmittel mit einem höheren Fruktoseanteil (zum Beispiel Äpfel: Glukose-Fruktose-Verhältnis 1 : 3) (12, 19, 20, 23 25). Die Umwandlung von Fruktose zu Glukose im Darm kann durch Zusatz der Xylose-Isomerase als Nahrungsergänzungsmittel unterstützt werden, denn kürzlich wurde gezeigt, dass dadurch die Symptome reduziert werden (19). Da eine effizientere Fruktoseabsorption auch bei Aminosäuren beziehungsweise reichhaltigen Mahlzeiten beschrieben ist, sollten Patienten mit KH-Malassimilation auf eine normale Makronährstoffrelation (siehe Abschnitt Milchzuckerunverträglichkeit) hingewiesen werden (9, 12, 20). Diese ernährungstherapeutischen Maßnahmen führen zu Remissionen in 60 90 % der Fälle (6, 9, 19, 22 26). Nach initial erreichter Symptomreduktion durch Karenz sollte die individuelle Schwelle ermittelt werden, ab der eine Fruktosemalabsorption festgestellt werden kann. Anschließend können langfristig wieder geringe Fruktosemengen aufgenommen werden (22 25). Sorbitmalabsorption Sorbit, ein 6-wertiger Zuckeralkohol, wird intestinal nur gering über passive Diffusion resorbiert. Sorbit (E 420) wird als Zuckeraustauschstoff, Trägerstoff sowie Feuchthaltemittel (hygroskopische Eigenschaften) verwendet und ist in vielen Obstsorten enthalten (Kasten) (9, 10, 24 27). Sorbit hemmt direkt den GLUT-5-Transporter, ist osmotisch aktiv und verschiebt die sättigbare Fruktoseresorptionskurve nach links (Grafik 3), so dass dieselbe Symptomatik wie bei Fruktosemalabsorption entsteht. Daher wurde in einigen Studien bei Personen mit Fruktosemalabsorption auch eine assoziierte Sorbitunverträglichkeit nachgewiesen (10 24, 27 29, e4, e14, e16). Sorbit wurde auch isoliert als Ursache der chewing gum diarrhea mit Flatulenz, Gewichtsverlust, Meteorismus und Bauchschmerz identifiziert (30, e15). Beim Vergleich verschiedener Zuckeraustauschstoffe im H 2 -Atemtest zeigte sich nach Verabreichung von jeweils 25 g Sorbit, Fruktose und Xylit, dass Sorbit die höchste Malabsorptionsrate (84 %) aufweist, während Fruktose bei 36 % beziehungsweise Xylit bei 12 % der Personen zu einem pathologischen H 2 -Atemgasanstieg führte (29). Daraus kann geschlossen werden, dass Sorbit ein sehr hohes Potenzial zur Induktion oder Verstärkung einer KH-Malabsorption hat (27, 29, 30, e4, e15). Die Diagnose wird durch Gabe von 5 10 g Sorbit klinisch und/oder mittels H 2 -Atemtest gestellt (8 10, 25). Ernährungstherapeutisch wird die Sorbitaufnahme reduziert, gegebenenfalls kann durch Verwendung von Glukose über eine GLUT-5-Transporteraktivierung der aus Sorbit gebildete Fruktoseanteil besser resorbiert werden. Deshalb sollte stets der begleitende Fruktosegehalt eines Lebensmittels berücksichtigt werden (27 30). Wichtige Differenzialdiagnosen Die wichtigsten Differenzialdiagnosen und Diagnostikmöglichkeiten sind in Tabelle 2 aufgelistet. Die zuvor beschriebene klinische Symptomatik der KH-Malassimilation findet man ebenfalls bei Patienten mit Symptomen von Reizmagen, Reizdarm, NMU und bakterieller Dünndarmüberwucherung. Auch hier besteht selten eine systemische oder histologische Entzündungsaktivität. Die Patienten klagen oft über NMU oder es wurden allergische Sensibilisierungen festgestellt (9, 30 37, e9, e12). Interessant ist, dass durch eine Laktose-, Fruktose- oder Sorbitprovokation bei einigen Reizdarmpatienten typische Beschwerden induziert werden, allerdings ist die Frequenz der KH-Malassimilation bei diesen Patienten gegenüber der üblichen Bevölkerung nicht erhöht (10 13, 28, 30 37). Reizdarmpatienten erleben die Symptome einer koinzident bestehenden KH-Unverträglichkeit aber stärker. Entsprechende Karenzmaßnahmen sind nicht so effektiv (40 50 % Remission) wie bei Personen ohne Reizdarmsyndrom (70 90 % Remission), da offensichtlich noch andere pathophysiologische Mechanismen (zum Beispiel Histamin-, Salicylatintoleranz, low-grade inflammation ) eine Rolle spielen (5, 8, 28, 29, 30 38, e12, e18 20). KERNAUSSAGEN Die Unverträglichkeit gegenüber einfachen Kohlenhydraten ergibt sich entweder aus angeborenen Stoffwechseldefekten oder einer gastrointestinalen Malassimilation (Maldigestion oder Malresorption). Die Kohlenhydratmalassimilation wird zu den nichtimmunologisch vermittelten Nahrungsmittelunverträglichkeiten (NMU) gezählt, und sie betrifft bei den einfachen Kohlenhydraten am häufigsten das Disaccharid Laktose (Maldigestion) beziehungsweise die Monosaccharide Fruktose und Sorbit (Malresorption). Die Laktoseunverträglichkeit ergibt sich nach der Kindheit durch die Nicht-Persistenz des Enzyms Laktase im Bürstensaum des Dünndarms. Die Fruktoseund Sorbitmalabsorption resultieren einerseits aus einer dosisabhängigen Funktionsstörung beziehungsweise Überlastung (hohe Fruktosemengen) der für die Fruktoseaufnahme erforderlichen Transporter GLUT-5 und GLUT-2 oder einer Inhibition des GLUT-5 durch Sorbit. Die nicht resorbierten Mono- und Disaccharide wirken in tieferen Darmabschnitten osmotisch, werden von Bakterien verstoffwechselt, führen zu H 2 - und Methangasproduktion und induzieren dadurch Flatulenz, Meteorismus, Schmerzen, Diarrhö etc., welche von anderen Differenzialdiagnosen (Reizdarm, bakterielle Dünndarmüberwucherung etc.) abgegrenzt werden müssen. Die KH-Malassimilation wird am besten diätetisch durch Karenz beziehungsweise Reduktion des entsprechenden Mono- oder Disaccharids behandelt. Sie erfordert eine entsprechende Schulung des Patienten und eine Aufklärung über eine normale Makronährstoffrelation in der Kost. Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft 46 15. November 2013 781

Interessenkonflikt Die Autoren erklären, erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht. Manuskriptdaten eingereicht: 4. 3. 2013, revidierte Fassung angenommen: 2. 8. 2013 LITERATUR 1. Zopf Y, Baenkler HW, Silbermann A, Hahn EG, Raithel M: The differential diagnosis of food intolerance. Dtsch Arztebl Int 2009; 106(21): 359 69. 2. Skypala I: Adverse food reactions an emerging issue for adults. J Am Diet Assoc 2011; 111: 1877 91. 3. Osterballe M, Mortz CG, Hansen TK, Andersen KE, Bindslev-Jensen C: The prevalence of food hypersensitivity in young adults. Pediatr Allergy Immunol 2009; 20: 686 92. 4. Möhrenschlager M, Ring J: Food allergy: An increasing problem for the elderly. Gerontology 2011; 57: 33 6. 5. Wilder-Smith CH, Materna A, Wermelinger C, Schuler J: Fructose and lactose intolerance and malabsorption testing: the relationship with symptoms in functional gastrointestinal disorders. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 1074 83. 6. 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ÜBERSICHTSARBEIT Kohlenhydratmalassimilation häufig vorkommender Mono- und Disaccharide Abgestuftes diagnostisches Vorgehen und Differenzialdiagnosen Martin Raithel, Michael Weidenhiller, Alexander Fritz-Karl Hagel, Urban Hetterich, Markus Friedrich Neurath, Peter Christopher Konturek eliteratur e1. Simren M, Mannsson A, Langkilde AM, et al.: Food related gastrointestinal symptoms in irritable bowel syndrome. Digestion 2001; 63: 108 15. e2. Zar S, Kumar D, Benson MJ: Review article: Food hypersensitivity and irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 439 49. e3. Jones HF, Butler RN, Moore DJ, Brooks DA: Developmental changes and fructose absorption in children: effect on malabsorption testing and dietary management. Nutrition Reviews 2013; 71: 300 9. e4. Jain NK, Patel VP, Pitchumoni CS: Sorbitol intolerance in adults. Prevalence and pathogenesis on two continents. J Clin Gastroenterol 1987; 9: 317 9. e5. Szilagyi A, Malolpszy P, Yesovitch S, et al.: Fructose malabsorption may be gender dependent and fails to show compensation by colonic adaptation. Dig Dis Sci 2007; 52: 2999 3004. e6. AWMF-Leitlinienreport zur AWMF-Leitlinie Nr. 027/018 Diagnostik, Therapie und Management der Glutarazidurie Typ I (Synonym: Glutaryl-CoA-Dehydrogenase-Defizienz). Erstellungsdatum 03/2011: S1 12. www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/027-08i_ S3_Glutarazidurie_Typ_I_2011-05_01.pdf (last accessed on 16 October 2013). e7. Atkins D, Best D, Briss PA, et al.: GRADE Working group. Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2004; 328: 1490. e8. Shaukat A, Levitt MD, Taylor BC, et al.: Systematic review: Effec - tive management strategies for lactose intolerance. Ann Int Med 2010; 152: 797 803. e9. Stein J, Kist M, Raithel M: Erkrankungen durch Nahrungsmittel. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft 2011. e10. Keim V, Klar E, Poll M, Schoenberg MH, Michael H: Postoperative care following pancreatic surgery surveillance and treatment. Dtsch Arztebl Int 2009; 106(48): 789 94. e11. Ladas SD, Giorgiotis K, Raptis S: Complex carbohydrate malabsorption in exocrine pancreatic insufficiency. Gut 1993; 34: 984 7. e12. Vatn MH, Grimstad IA, Thorsen L, et al.: Adverse reaction to food: Assessment by double-blind placebo-controlled food challenge and clinical, psychosomatic and immunologic analysis. Digestion 1995; 56: 421 8. e13. Portincasa P, Di Ciaula A, Vacca M, Montelli R, Wang DQH, Palasciano G: Beneficial effects of oral tilactase on patients with hypolactasia. Eur J Clin Invest 2008; 38: 835 44. e14. Ladas SD, Grammenos I, Tassios PS, Raptis SA: Coincidental malabsorption of lactose, fructose, and sorbitol ingested at low doses is not common in normal adults. Dig Dis Sci 2000; 45: 2357 62. e15. Goldberg LD, Ditchek NT: Chewing gum diarrhoea. Am J Dig Dis 1978; 23: 568. e16. Naim HY, Zimmer KP: Congenital disease of dysfunction and absorption. In: Walker WA, Goulet OJ, Kleinmann RE, Sanderson IR, Sherman PM, Schneider BL (eds.): Pediatric gastrointestinal disease. Amsterdam: Elsevier Science; 4th edition; 880 906. e17. Lauritano EC, Gabriel M, Scarpellini E, et al.: Antibiotic therapy in small intestinal bacterial overgrowth: rifaximin versus metronidazole. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2009; 13: 111 6. e18. Pimentel M: Review of rifaximin as treatment for SIBO and IBS. Expert Opin Invest Drugs 2009; 18: 349 58. e19. Raithel M, Baenkler HW, Naegel A, et al.: Significance of salicylate intolerance in diseases of the lower gastrointestinal tract. J Physiol Pharmacol 2005; 56: 89 102. e20. Weidenhiller M, Layritz Ch, Kuefner MA, Zopf Y, Hagel D, Raithel M: Histaminintoleranz-Syndrom (HIS): Vielfalt der Mechanismen von physiologischer, pathophysiologischer und toxischer Wirkung und deren Unterscheidung. Z Gastroenterol 2012; 50: 1302 9. doi: 10.1055/s-0032 1325487. e21. Donner MG, Erhardt A, Häussinger D: Metabolic disorders of the liver. Part 2: glycogen storage diseases, hereditary fructose intolerance, galactosemia and hepatic porphyrias. Dtsch Med Wochenschr 2010; 135: 2540 7. Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft 46 15. November 2013 9