ASS, Dipyridamol, Clopidogrel, Ticlopidin Wirkungsweisen, Vor- und Nachteile, mögliche Wechselwirkungen mit anderen Therapeutika

Institut für Qualität im Gesundheitswesen Nordrhein Verordnungssicherheit Teil 8: Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern Was ist wann notwendig und sinnvoll Düsseldorf, 24. Februar 2010 ASS, Dipyridamol, Clopidogrel, Ticlopidin Wirkungsweisen, Vor- und Nachteile, mögliche Wechselwirkungen mit anderen Therapeutika Ulrich Schwabe* Pharmakologisches Institut der Ruprecht-Karls Karls-Universität Heidelberg *Keine Interessenkonflikte nach den Kriterien für Mitglieder der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

Thrombozytenaggregationshemmer Definierte Tagesdosen in Mio. DDD 1000 800 600 400 200 0 174 221 Acetylsalicylsäure 241 255 265 Ticlopidin 453 33 565 48 759 136 898 91 982 118 133 390 514 503 503 532 Clopidogrel 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 150 149 143 147 Schwabe U, Paffrath D (Hrsg): Arzneiverordnungs-Report 2009. Springer Medizin Verlag, Heidelberg (2009) Seite 387.

Thrombozytenaggregationshemmer Lüllmann, Mohr, Hein: Pharmakologie und Toxikologie, 16. Auflage, Thieme, Stuttgart (2006), Seite 190.

Thrombozytenaggregationshemmer Kössler J et al: Hämostaseologie 29: 274 278 (2009)

Themenliste Acetylsalicylsäure Dipyridamol (in Aggrenox ) Thienopyridine Ticlopidin Clopidogrel (Plavix, Iscover, Clopidogrelgenerika) Prasugrel (Efient )

Indikationen und Dosierung von ASS Patrono C et al: N Engl J Med 353: 2373 2383 (2005)

Evidenz für Acetylsalicylsäure Patrono C et al: N Engl J Med 353: 2373 2383 (2005)

Evidenz für Primärprävention mit ASS Antithrombotic Trialist s (ATT): Lancet 373: 1849 1860 (2009)

Interaktionen von Acetylsalicylsäure Kein Effekt auf Blutdruckkontrolle bei Hypertonie renale Prostaglandinsynthese (COX-2) nicht gehemmt Keine negative Interaktion mit ACE-Hemmern Ibuprofen und Naproxen verhindern Acetylierung der Plättchen-COX-1 durch ASS nicht durch Diclofenac ASS vermindert gastrointestinale Sicherheit von COX-2-Hemmern Patrono C et al: N Engl J Med 353: 2373 2383 (2005)

Resistenz gegen Acetylsalicylsäure Gleichzeitige Gabe von COX-1-Hemmern nicht bei COX-2-betonten NSAR wie Diclofenac 25% der vaskulären Komplikationen werden durch ASS verhindert, 75% nicht. Ein zweites vaskuläres Ereignis ist daher kein Grund für eine Therapieumstellung Patrono C et al: N Engl J Med 353: 2373 2383 (2005)

Dipyridamol plus ASS beim Schlaganfall 6602 Patienten 3 Monate nach TIA oder Schlaganfall, 2mal 50 mg/d ASS, ASS plus Dipyridamol (2mal 200 mg retard/d), 2 Jahre. Primärer Endpunkt: Schlaganfall, Tod und/oder Schlaganfall. Diener HC et al: J Neurol Sci 143: 1 13 (1996) ESPS-2

Dipyridamol plus ASS beim Schlaganfall 2739 Risikopatienten 6 Monate nach TIA oder leichtem Schlaganfall, l, 75 mg ASS, ASS plus Dipyridamol (2mal 200 mg/d), 3,5 Jahre. Primärer Endpunkt: Vaskulärer Tod, nicht tödlicher Schlaganfall oder Herzinfarkt, größere Blutungskomplikationen. ESPRIT Study: Lancet 364: 331 : Lancet 364: 331 337337 (2006)

Dipyridamol plus ASS beim Schlaganfall ESPRIT Study: Lancet 364: 331 337 (2006) Trial medication discontinued, mainly because of headache 470 (34,5%) 184 (13,4%)

Cochrane Review über Dipyridamol De Schryver E et al: The Cochrane Library (2008) Issue 4. Internet: http://mrw.interscience.wiley.com/cochrane/clsysrev/articles/cd001820/pdf_fs.html

Clopidogrel: Zugelassene Indikationen Indikationen Herzinfarkt ischämischer Schlaganfall periphere arterielle Verschluss- krankheit Akute Indikationen akutes Koronarsyndrom einschließlich lich Stentimplantation plus ASS akuter Herzinfarkt mit ST- Streckenhebung plus ASS Fachinformation Plavix Stand August 2009

Clopidogrel + ASS beim Koronarsyndrom 12.562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom (instabile Angina pectoris, Nicht-ST ST- Hebungsinfarkt) 24 h nach Symptombeginn, 3 123 Monate, alle 75 325 mg ASS/Tag. CURE Investigators: : N Engl J Med 345: 494 502 (2001)

Clopidogrel bei akutem Herzinfarkt 45892 Patienten mit akutem Herzinfarkt (93% mit ST- Streckenhebung), Einweisung innerhalb 24 h. Therapie: 162 mg ASS/d plus Clopidogrel (75 mg/d) oder Placebo bis zu 4 Wochen. Primärer Endpunkt: Tod, Reinfarkt, Schlaganfall. COMMIT collaborative group. Lancet 366: 1607 1621 1621 (2005).

Prävention mit Clopidogrel +ASS 15.603 Patienten mit kardiovaskulären Krankheiten (KHK, zerebrovaskuläre Krankheit, pavk) oder atherothrombotischen Risikofaktoren (Diabetes, Karotisstenose), 28 Monate. Primärer Endpunkt: Herzinfarkt, Schlaganfall, vaskulärer Tod. Bhatt et al: N Engl J Med 354: 1706 1717 (2006), CHARISMA-Studie

Zusatznutzen von Clopidogrel CHD, Stroke, pavd Patrono & Rocca: Ann Rev Med 61: 49 61 (2010)

Clopidogrel beim Vorhofflimmern 6706 Patienten mit Vorhofflimmern und 1 Risikofaktor für Schlaganfälle, 1,28 Jahre. Primärer Endpunkt: Schlaganfall, periphere Embolie, Herzinfarkt, vaskulärer Tod. The ACTVE Writing Group: Lancet 367: 1903 1912 1912 (2006), ACTIVE W-StudieW

Clopidogrel beim Vorhofflimmern 7574 Patienten mit Vorhofflimmern und erhöhtem Risiko für Schlaganfälle, anfälle, bei denen keine Vitamin K-AntagonistenK eingesetzt werden konnten. Primärer Endpunkt: Schlaganfall, Herzinfarkt, periphere Embolie, vaskulärer Tod. ACTVE A Investigators: N Engl J Med 360: 2066 2078 (2009)

Clopidogrel bei ASS-Unverträglichkeit 320 Patienten, die unter ASS zur Prävention kardiovaskulärer Krankheiten ein blutendes peptisches Ulkus entwickelten, wurden nach Ulkusabheilung ung 12 Monate mit Clopidogrel oder ASS plus Esomeprazol behandelt. Chan FKL et al: N Engl J Med 352: 238 244 (2005)

Risikoreduktion durch Thrombozytenaggregationshemmung Indikation ASS Clopidogrel + ASS Dipyridamol + ASS Kardial Herzinfarkt, Sekundärproph. 20% a 0% e Akuter Myokardinfarkt 27% a 9% f Akutes Koronarsyndrom 20% b Koronarintervention (Stent) 30% c Vorhofflimmern + 44% d Zerebral Schlaganfall, Sekundärproph. 12% a 0% e 20% g Akuter Schlaganfall 11% a Peripher Periphere arterielle Verschlusskrankheit 24% h a Antithrombotic Trialists Collaboration: BMJ 324: 71 86 (2002), b CURE Investigators: N Engl J Med 345: 494 502 (2001) c Methta SR et al: : Lancet 358: 527 533 (2001) PCI-CURE, d The ACTIVE Writing Group: Lancet 367: 1903 1912 (2006), ACTIVE W-Studie; versus Warfarin, e Bhatt DL et al: N Engl J Med 354: 1706 1717 (2006), CHARISMA f COMMIT Collaborative Group: Lancet 366: 1607 1621 (2005) COMMIT, g ESPRIT Study Group: Lancet 364: 331 337 (2006) ESPRIT, h CAPRIE Steering Committee: Lancet 1996;348:1329 1339 (1996) CAPRIE; Clopidogrel versus ASS.

Clopidogrelgenerika Internet: www.ema.europa.eu/humandocs/pdfs/epar/clopidogrel1apharma/h-1054-de1.pdf

Therapie mit Clopidogrel Evidenzbasierte Indikationen akutes Koronarsyndrom (plus ASS) (CURE 2001) Stent-Implantation (plus ASS) (PCI-CURE CURE 2001) akuter Myokardinfarkt (plus ASS) (COMMIT 2005) periphere arterielle Verschlusskrankheit (CAPRIE 1996) Indikationen ohne Evidenz Sekundärprophylaxe des Schlaganfalls (CAPRIE 1996, MATCH 2004) Sekundärprophylaxe atherothrombotischer Ereignisse, mehr Blutungen mit Clopidogrel + ASS (CHARISMA 2006) Prävention vaskulärer Ereignisse bei Vorhofflimmern (ACTIVE W 2006) gastrointestinale Unverträglichkeit von ASS

Efient Prasugrel, Efient P2y 12 ADP-Rezeptorantagonist aus der Gruppe der Thienopyridine *Genetische Variabilität bei 30% der Patienten S N O Cl Clopidogrel O CH 3 CYP3A4 CYP3A5 CYP2C19* 10% HOOC HS Esterasen 85% Inaktive Metabolite Aktive Metabolite N O Cl O HWZ 8 h CH 3 O O H 3 C O O N S Prasugrel F Esterasen 100% CYP3A4 CYP2B6 HOOC HS N F HWZ 7,4 h Riley et al: Am J Health Syst Pharm 65: 1019 1028 (2008)

Vergleich von Clopidogrel und Prasugrel Hemmung der Thrombozytenaggregation in vitro 201 Patienten mit Herzkatheteruntersuchung für geplante perkutane koronare Intervention (PCI), IPA Inhibition der Plättchenaggregation. Wiviott SD et al: Circulation 116: 2923 2932 (2007)

Prasugrel bei akutem Koronarsyndrom 13608 Patienten mit akutem Koronarsyndrom und PCI mit Stent. Prasugrel 60 mg/10 mg tgl., Clopidogrel 300 mg/75 mg tgl. plus ASS 75 162 mg/d. Primärer Endpunkt: Kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Herzinfarkt, nichttödlicher Schlaganfall Wiviott SD et al: N Engl J Med 357: 2001 2015 (2007) TRITON-TIMI 38

Prasugrel bei akutem Koronarsyndrom Wiviott SD et al: N Engl J Med 357: 2001 2015 (2007) TRITON-TIMI 38

Prasugrel bei akutem Koronarsyndrom 13135 Patients Serebruany V: Washington DC, February 3, 2009 56% Internet: www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/09/slides/2009-4412s1-03-oph.pdf

Clopidogrel und CYP Polymorphismen N Engl J Med 360: 354 362 (2009)

Clopidogrel und CYP Polymorphismen Mega JL et al: N Engl J Med 360: 354 362 (2009)

Clopidogrel und Protonenpumpenhemmer O Donoghue ML et al: Lancet 374: 989 997 (2009) Figure 2: Proportion of non-responders (defined as IPA<20% to 20 μm ADP) 6 h stratified by the use of a PPI

Interaktionen von Clopidogrel

Blutungen durch Prasugrel Wiviott SD et al: N Engl J Med 357: 2001 2015 (2007) TRITON-TIMI 38

Bewertung von Prasugrel,, Efient Indikation: In Kombination mit ASS zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom mit PCI. Indikation: Vorteile: Schneller wirksam als Clopidogrel Keine Wirkungsreduktion durch CYP2C19 Polymorphismen Keine Interaktion mit Protonenpumpenhemmern Vorteile: Nachteile: Erhöhte hte Blutungsgefahr DDD-Kosten Kosten mit WHO-DDD Efient 100 Tbl. 10 mg 288,49 2,88 /Tag Plavix 100 Tbl. 75 mg 279,75 2,80 /Tag Clopidogrel HEXAL 100 Tbl. 75 mg 180,00 1,80 /Tag Clopidogrel AbZ 100 Tbl. 75 mg 72,95 0,73 /Tag