b 25 w w w. b i o s c i e n t i a. d e Labor bericht Das AntiphospholipidSyndrom Stand: J u n i 2 013
Einleitung Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist eine Autoimmunerkrankung, die durch eine Vielzahl von möglichen klinischen, hämatologischen und serologischen Manifestationen gekennzeichnet ist [14]. Hierzu gehören venöse (außer oberflächlich venös) und/oder arterielle Thrombosen, (rezidivierende) Aborte, Früh- bzw. Mangelgeburten auf Grund von (Prä)Eklampsie oder einer Plazentainsuffizienz [6, 20]. Bei den meisten Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom können bestimmte sogenannte Antiphospholipid-Antikörper (z. B. Lupus Antikoagulans, Anti-Cardiolipin-Antikörper, Antikörper gegen ß 2 -Glykoprotein-I oder auch Antikörper gegen Phosphatidylserin) nachgewiesen werden. Wie Antiphospholipid- Antikörper Thrombosen auslösen, ist noch nicht bis ins Detail erforscht. Denkbar wären eine Gerinnungsaktivierung und/oder eine Inhibition der Gerinnungsinhibitoren. Antiphospholipid-Antikörper (APA) werden in der Regel (90 % der Fälle) erworben, 10 % treten familiär gehäuft auf. In 80 % sind Frauen betroffen. Sie treten häufig passager im Verlauf von Infektionen auf. Das Thromboserisiko ist in diesen Fällen gering. Bei den APA handelt es sich meist um IgG- und IgM-, selten um IgA-Antikörper, die gegen gerinnungswirksame Phospholipide gerichtet sind (Phosphatidylinositol, Phosphatidylserin, Phosphatidyletholamin und Cardiolipin). Die APA binden jedoch nicht direkt an diese Phospholipide, sondern an Plasmaproteine, die ihrerseits in einem Komplex mit diesen Phospholipiden vorliegen. Zu den Plasmaproteinen gehören ß 2 -Glykoprotein-I (ß 2 -GP-I), Prothrombin (Faktor II), Thrombomodulin, Protein C und und Protein S, sowie low und high molecular weight kininogen. Die am häufigsten nachgewiesenen APA sind das Lupus Antikoagulans (LA; der Terminus wurde gewählt, weil dieses Phänomen zuerst bei einem Patienten mit systemischem Lupus erythematodes beschrieben wurde), Anticardiolipin- (akl) und ß 2 -GP-I-Antikörper [3]. Das Anti-Phospholipid-Syndrom (APS) wird in ein primäres und sekundäres Syndrom unterteilt. Das primäre APS tritt ohne Begleiterkrankung familiär gehäuft auf, und das sekundäre manifestiert sich im Rahmen von Grunderkrankungen, meist begleitend zu typischen Autoimmunerkrankungen wie dem systemischen Lupus erythematodes [3, 6, 12, 14, 17, 20]. Klinische Manifestationen Wie schon erwähnt, wird das APS in ein primäres und sekundäres unterteilt. Das primäre APS tritt ohne eine begleitende Grunderkrankung in Erscheinung, und das sekundäre tritt im Rahmen einer Vielzahl von möglichen Grunderkrankungen auf [3, 20]. Primäres APS Ohne Grunderkrankung Manifestation Venöse Thrombembolie Arterielle Thrombosen Rezidivierende Aborte Sterile Endokarditis mit Embolie Tab. 1: Klinische Assoziationen mit APA - Primäres APS [nach 3] 1
Sekundäres APS Beispiele Organsystem Beispiele für klinische Manifestation Rheumatische Erkrankungen/ Kollagenosen Systemischer Lupus erythematodes (SLE) Rheumatoide Arthritis Systemische Sklerose Sjögren-Syndrom Niere Nierenvenen-, Nierenarterien-Thrombose Niereninfarkt Hypertonie Niereninsuffizienz nephrotisches Syndrom Akute/chronische Infekte Viral (z. B. HIV, Hepatitis) Bakteriell (z. B. Syphilis) Parasitär (z. B. Malaria) Proteinurie Hämaturie Lungenembolie, Lympho-proliferative Erkrankungen Non-Hodgkin-Lymphome Paraproteinämie Plasmozytom (multiples Myelom) Lunge pulmonale Hypertension, ARDS (acute respiratory distress syndrome) TIA/PRIND M. Waldenström Ischämischer Hirninfarkt, ZNS Sinusvenenthrombose, Medikamente Chinidin Hydralazin/Phenothiazine Krampfanfälle, Migräne Phenytoin Angina pectoris, Andere Erkrankungen Autoimmunhämolytische Anämie Sichelzellanämie i. v. Drogenabusus Herz Myokardinfarkt, intrakavitäre Thromben Livedo reticularis, Hautinfarkte, Tab. 2: Klinische Assoziationen mit APA Sekundäres APS [nach 3] Grundsätzlich können thrombotische Gefäßverschlüsse in allen Gefäßen und in jedem Organ vorkommen. Venöse Thrombosen der unteren Extremität mit und ohne Lungenembolie sind die häufigsten Folgen, insbesondere in atypischen Lokalisationen (z. B. zerebrale Sinusvenen). Tabelle 2 gibt einen Überblick über die am häufigsten beteiligten Organsysteme [3, 9, 11, 20]. Haut Plazenta Ulzerationen, Purpura, Akrozyanose (habituelle) Aborte, intrauterine Wachstumsverzögerung, HELLP-Syndrom, Präeklampsie, Plazentainsuffizienz Tab. 3: Klinische Manifestationen des APS [nach 3] 2
Auch Auffälligkeiten der Augen sollten nicht unerwähnt bleiben: immerhin 15 88 % der APS-Patienten sind betroffen. Die häufigste Manifestation sind Obstruktionen der retinalen Arterien oder Venen bei < 50-jährigen ohne weitere Risikofaktoren [10]. Kriterien zur Klassifikation eines APS (überarbeitete Sapporo-Kriterien) 3. Zweifacher oder mehrfacher positiver ß 2 -Glykoprotein-I-IgG und/oder IgM-Nachweis in einem Abstand von mindestens 12 Wochen Eine Klassifizierung sollte nicht vorgenommen werden, wenn zwischen positiven APA und Klinik weniger als 12 Wochen bzw. mehr als 5 Jahre liegen. Gleichzeitig vorliegende hereditäre oder erworbene Thrombophilie-Ursachen schließen ein APS nicht aus [20]. Ein APS liegt dann vor, wenn mindestens ein laborchemischer Nachweis von APA und mindestens eine klinische Manifestation vorliegen [3, 14, 20]: Klinische Kriterien 1. Vaskuläre Thrombose 2. Schwangerschaftsmorbidität a) Drei oder mehrere unerklärbare aufeinander folgende Spontanborte vor der 10. SSW ohne anatomische oder hormonelle Auffälligkeiten seitens der Mutter oder ohne väterliche bzw. mütterliche Chromosomenveränderungen b) Ein oder mehrere unerklärbare Aborte eines morphologisch unauffälligen Fetus ab der 10. SSW c) Ein oder mehrere Frühgeburten eines morphologisch unauffälligen Fetus vor der 34. SSW wegen Eklampsie oder schwerer Präeklampsie oder einer Plazentainsuffizienz Labordiagnostik Bei klinischem Verdacht auf ein APS, sollte stufendiagnostisch vorgegangen werden: 1. Zunächst empfiehlt sich die Bestimmung von Lupus Antikoagulans, Anti-Cardiolipin-IgG und -IgM sowie ß 2 -Glykoprotein-I-IgG und -IgM. Wenn ein oder mehrere dieser APA positiv ist, sollte(n) diese(r) nach 12 Wochen bestätigt werden. Bestätigt sich die Positivität, kann die Diagnose APS gestellt werden. 2. Ist das Ergebnis des LA grenzwertig oder sind die Cardiolipin-IgG und/oder -IgM und/oder ß 2 -Glykoprotein-I-IgG und -IgM nur schwach positiv, sollte ebenfalls eine Wiederholung in 12 Wochen erfolgen. Bestätigen sich die Ergebnisse mit positiv, kann ein APS diagnostiziert werden. Sind die Ergebnisse aber negativ, ist ein APS unwahrscheinlich. Laborkriterien 1. Zweifacher oder mehrfacher positiver Lupus Antikoagulans-Nachweis in einem Abstand von mindestens 12 Wochen 2. Zweifacher oder mehrfacher positiver Anti-Cardiolipin-IgG- und/oder IgM-Nachweis in einem Abstand von mindestens 12 Wochen Sind die Resultate aber wieder nicht eindeutig bzw. besteht trotz Negativität weiterhin der dringende klinische Verdacht auf ein APS, sollten die selteneren APA (Phosphatidylserin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylethanolamin) untersucht werden. Hier wird in erster Linie die Untersuchung des Phosphatidylserin empfohlen. Ist dann mindestens 1 Parameter positiv, kann ebenso ein APS diagnostiziert werden [21]. 3
Ein Diagnosealgorithmus, der das Vorgehen schematisch darstellt, steht auf Anfrage zur Verfügung. IgM-Antikörper sind bei der Diagnostik des Antiphospholipid-Syndroms von geringerer klinischer Bedeutung als IgG-Antikörper, da sie oft passager nach bestimmten Virusinfekten (z. B. Mykoplasmen) und besonders auch bei Kindern vorkommen können. Auch aus diesem Grund ist die Überprüfung eines positiven Befundes nach 12 Wochen, wie von der ISTH gefordert, unbedingt einzuhalten [12]. Anhand der neuesten Kriterien zur Klassifikation eines APS werden die Patienten bezüglich der Anzahl und Art der APA in Klassen eingeteilt: Klasse I: Die Patienten haben mehr als einen Antikörper. Schwangere mit allen 3 APA (LA, Cardiolipin- und ß 2 -Glykoprotein-I-Antikörper) haben das größte Abortrisiko. Klasse II: Die Patienten haben nur einen APA (IIa: LA, IIb: akl, IIc: ß 2- GP-I). Beim Vorhandensein von LA ist das Thromboserisiko am höchsten [12]. Material und Referenzbereich Parameter Material Referenzbereich Lupus Antikoagulans Gefrorenes Citratplasma negativ Anti-Cardiolipin-IgG Gefrorenes Citratplasma oder Serum < 12 U/ml Anti-Cardiolipin-IgM Gefrorenes Citratplasma oder Serum < 12 U/ml ß 2 -Glykoprotein-I-IgG Gefrorenes Citratplasma oder Serum < 20 U/ml ß 2 -Glykoprotein-I-IgM Gefrorenes Citratplasma oder Serum 20 U/ml Tab. 4: Material und Referenzbereich 4
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Bioscientia Institut für Medizinische Diagnostik GmbH Regionallabors: Labor Berlin Lützowstraße 89/90 10785 Berlin Tel. 030 48526100 Fax 030 48526275 labor-berlin@bioscientia.de Labor Freiburg Mülhauser Straße 9 79110 Freiburg Tel. 0761 4000650 Fax 0761 40006510 labor-freiburg@bioscientia.de Labor Ingelheim Konrad-Adenauer-Straße 17 55218 Ingelheim Tel. 06132 7810 Fax 06132 781214 labor-ingelheim@bioscientia.de Labor Jena Orlaweg 2 07743 Jena Tel. 03641 40130 Fax 03641 401338 labor-jena@bioscientia.de Labor Karlsfeld Liebigstraße 14 85757 Karlsfeld Tel. 08131 5940 Fax 08131 594109 labor-karlsfeld@bioscientia.de Labor Mainz Wallstraße 3 5 55122 Mainz Tel. 06131 576080 Fax 06131 5760844 labor-mainz@bioscientia.de Labor Moers Zum Schürmannsgraben 30 47441 Moers Tel. 02841 1060 Fax 02841 10618/35 labor-moers@bioscientia.de Bioscientia MVZ Saarbrücken GmbH Winterberg 1 66119 Saarbrücken Tel. 0681 88379133 Fax 0681 88379142 labor-saarbruecken@bioscientia.de Herausgeber Bioscientia Institut für Medizinische Diagnostik GmbH Konrad-Adenauer-Straße 17 55218 Ingelheim Verantwortlich PD Dr. med. Markus Nauck Autoren Dr. med. Juliane Eßwein Dr. med. Claudia Spallek Fachärztinnen für Laboratoriumsmedizin Redaktion Nadja Franzen www.bioscientia.de Bildnachweis: Titelbild modifiziert nach Blood Clot Cell Artery Rob Gentile, istockphoto.com