Gramnegative multiresistente Erreger eine unterschätzte Gefahr Dr. Martin Kaase NRZ für gramnegative Krankenhauserreger Ruhr-Universität Bochum martin.kaase@rub.de
E. coli Wildtyp Ampicillin Piperacillin Ampicillin/Sulbactam Piperacillin/Tazobactam Cefazolin Cefuroxim Ceftriaxon, Cefotaxim Ceftazidim Imipenem/Meropenem/ Ertapenem/Doripenem
E. coli seit 1965 bekannte einfache β-laktamasen Ampicillin Piperacillin Ampicillin/Sulbactam Piperacillin/Tazobactam Cefazolin Cefuroxim Ceftriaxon, Cefotaxim Ceftazidim Imipenem/Meropenem/ Ertapenem/Doripenem
E. coli seit 1982 bekannte ESBL Ampicillin Piperacillin Ampicillin/Sulbactam Piperacillin/Tazobactam Cefazolin Cefuroxim Ceftriaxon, Cefotaxim Ceftazidim Imipenem/Meropenem/ Ertapenem/Doripenem
ESBL: Extended Spectrum Beta-Lactamases
E. coli ESBL: fast immer Multiresistenz Ampicillin Piperacillin Ampicillin/Sulbactam Piperacillin/Tazobactam Cefazolin Cefuroxim Ceftriaxon, Cefotaxim Ceftazidim Gentamicin,Tobramycin Doxycyclin Tigecyclin Sulfamethoxazol/ Trimethoprim Ciprofloxacin/ Levofloxacin Colistin Imipenem/Meropenem/ Ertapenem/Doripenem
ESBL bei E. coli nimmt zu ESBL E. coli (%) 16 14 12 10 8 6 4 2 0 2004 2005 2006 2007 2008 2009 Jahr Bochum PEG ARS (stationär) ARS (ambulant) EARSS
erhöhte Letalität bei ESBL-Bakteriämie Schwaber et al., JAC 2007; 60: 913-920
Epidemiologie >150 verschiedene Gene ESBL-Gene liegen auf Plasmiden TEM SHV CTX-M Cluster 1 Cluster 2 Cluster 9 Cluster 8 Cluster 25 CTX-M-1 CTX-M-3 CTX-M-15 CTX-M-9 CTX-M-14
Weltweite Ausbreitung von CTX-M-15 ESBLs seit 2001
Weltweite Ausbreitung eines ESBL-Klons: E. coli ST131 O25:H4 (CTX-M-15)
Auslandsreisen sind Risikofaktor für ESBL-Besiedlung Tängdén et al.; Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 3564-3568
Therapie von ESBL-Infektionen Carbapeneme Tigecyclin
Therapie von ESBL-Infektionen Carbapeneme Tigecyclin Fosfomycin Nitrofurantoin Mecillinam (in Deutschland nicht zugelassen) Temocillin (in Deutschland nicht zugelassen)
Keine neuen innovativen Antibiotika gegen gramnegative Bakterien in den nächsten 10 Jahren
Carbapenem-Resistenz bei Enterobacteriaceae Porinverlust (in Kombination mit AmpC oder ESBL)
Carbapenem-Resistenz bei Enterobacteriaceae Porinverlust (in Kombination mit AmpC oder ESBL) Carbapenemasen
Unterscheidung Porinverlust Carbapenemase ist relevant viele Ausbrüche durch Carbapenemasetragende Bakterien beschrieben verringerte Virulenz von Enterobacteriaceae mit Porinverlust diskutiert
Carbapenem-Resistenz bei Enterobacteriaceae Porinverlust (in Kombination mit AmpC oder ESBL) Carbapenemasen Ambler Klasse A KPC GES-4, GES-5, GES-6 SME, IMI, NMC-A Metallo-Betalaktamasen VIM, IMP, NDM, KHM, GIM Klasse D OXA-48
Carbapenem-Resistenz bei Enterobacteriaceae Porinverlust (in Kombination mit AmpC oder ESBL) Carbapenemasen Ambler Klasse A KPC GES-4, GES-5, GES-6 SME, IMI, NMC-A Metallo-Betalaktamasen VIM, IMP, NDM, KHM, GIM Ambler Klasse D OXA-48
Carbapenemase-Nachweis in Deutschland 2010 Gen n KLPN ECOL sonstige PSAE Enterobacteriaceae Acinetobacter spp. KPC-2 31 30 1 KPC-3 26 25 1 GES-2 1 1 VIM-1 37 3 5 28 1 VIM-4 4 3 1 VIM-5 1 1 VIM-2 20 1 1 18 IMP-7 2 2 IMP-8 12 12 IMP-16 1 1 GIM-1 3 3 NDM-1 5 2 2 1 NDM-2 1 1 OXA-48 59 48 8 3 OXA-162 4 2 1 1
Fokus: USA, Israel, Griechenland, China
Weltweite Ausbreitung eines K. pneumoniae Klons: ST-258 dokumentiert für USA (KPC-2, KPC-3) Israel (KPC-3) Griechenland (KPC-2) Belgien, Polen, Deutschland
OXA-48: häufigste Carbapenemase in Deutschland Gen n KLPN ECOL sonstige PSAE Enterobacteriaceae Acinetobacter spp. KPC-2 31 30 1 KPC-3 26 25 1 GES-2 1 1 VIM-1 37 3 5 28 1 VIM-4 4 3 1 VIM-5 1 1 VIM-2 20 1 1 18 IMP-7 2 2 IMP-8 12 12 IMP-16 1 1 GIM-1 3 3 NDM-1 5 2 2 1 NDM-2 1 1 OXA-48 59 48 8 3 OXA-162 4 2 1 1
Erstbeschreibung aus Türkei (Poirel 2004) Ausbrüche in Türkei sporadische Isolate in Mittelmeer-Ländern (Libanon, Israel, Ägypten, Frankreich) OXA-48
Ausbrüche mit OXA-48 mit jeweils unterschiedlichen Klonen ST-16 neuer MLST-Typ ST-147
OXA-48 liegt auf eng verwandten Plasmiden Restriktionsverdau mit PstI
Carbapenemase-Nachweis in Deutschland 2010 Gen n KLPN ECOL sonstige PSAE Enterobacteriaceae Acinetobacter spp. KPC-2 31 30 1 KPC-3 26 25 1 GES-2 1 1 VIM-1 37 3 5 28 1 VIM-4 4 3 1 VIM-5 1 1 VIM-2 20 1 1 18 IMP-7 2 2 IMP-8 12 12 IMP-16 1 1 GIM-1 3 3 NDM-1 5 2 2 1 NDM-2 1 1 OXA-48 59 48 8 3 OXA-162 4 2 1 1
VIM-1 C. freundii: 4 E. coli: 5 E. cloacae: 12 K. oxytoca: 6 K. pneumoniae: 2 S. marcescens: 7 P. aeruginosa: 1
Metallo-Betalaktamasen bis vor einigen Jahren: synonym verwendet mit Begriff Carbapenemasen Spektrum: alle Betalaktame außer Aztreonam Einteilung VIM IMP NDM GIM, SPM, SIM, AIM, KHM, DIM
Carbapenemase-Nachweis in Deutschland 2010 Gen n KLPN ECOL sonstige PSAE Enterobacteriaceae Acinetobacter spp. KPC-2 31 30 1 KPC-3 26 25 1 GES-2 1 1 VIM-1 37 3 5 28 1 VIM-4 4 3 1 VIM-5 1 1 VIM-2 20 1 1 18 IMP-7 2 2 IMP-8 12 12 IMP-16 1 1 GIM-1 3 3 NDM-1 5 2 2 1 NDM-2 1 1 OXA-48 59 48 8 3 OXA-162 4 2 1 1
NDM-1 Erstbeschreibung in K. pneumoniae-isolat, Januar 2008, in Schweden, Reiseanamnese Indien (Yong et al., AAC 2009; 53: 5046-5054) frühestes bisher gefundenes Isolat aus dem Jahr 2006
Wie besorniserregend ist NDM?
NDM-1 hat sich seit ca. 2006 auf dem indischen Subkontinent verbreitet
NDM-1 in mittlerweile mindestens 27 Ländern weltweit
sehr weite Speziesverteilung Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Klebsiella oxytoca Citrobacter freundii Enterobacter cloacae Morganella morganii Acinetobacter baumannii Acinetobacter junii
NDM-1 wird vermutlich Hauptproblem der Zukunft sein: bisher zeitlich und geographisch schnellere und weitere Ausbreitung als bei allen anderen Carbapenemasen hohe Mobilität über Speziesgrenzen hinweg mittlerweile sogar ambulant erworbene Harnwegsinfektionen in Indien beschrieben
Therapie von Enterobacteriaceae mit Carbapenemasen Tigecyclin Colistin Fosfomycin evtl. Aztreonam
Detektion von Carbapenemasen in der Mikrobiologie ist schwierig K. pneumoniae mit OXA-48: Stamm Imipenem MHK (mg/l) 2 1 12 >32 18 2 47 2 86 32 95 >32 100 >32 S R EUCAST 2 >8 CLSI alt 4 16 CLSI neu 1 4
Prävention? Compliance der Händedesinfektion deutlich erhöhen Selektionsdruck durch Carbapeneme so niedrig wie möglich halten Tigecyclin und Colistin so selten wie möglich einsetzen Patienten mit vorheriger Hospitalisierung in ausländischen Krankenhäusern screenen
Was tun bei Auftreten von Carbapenemasen? Einzelzimmerisolierung Einsatz von speziellem Personal erwägen Surveillance-Untersuchungen (Rektalabstriche) zur Erkennung asymptomatischer Carrier
Zusammenfassung alle wichtigen Carbapenemasen werden mittlerweile auch in Deutschland gefunden nur durch die Kombination aus Krankenhaushygiene und rationaler Antibiotikatherapie kann die Entwicklung verzögert werden Entwicklung neuer Antibiotika gegen Gramnegative dringend nötig
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