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- Berthold Hertz
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2 HINWEIS Wertes Auditorium, die medizinisch-wissenschaftlichen Informationen dieser Präsentation spiegeln ausschließlich meine eigene Meinung und/oder Erfahrung wider. Der vollständige Einklang der Inhalte mit den jeweiligen Fachinformationen (Austria Codex) kann daher von Seiten des Sponsors (Zulassungsinhabers) dieser Fortbildungsveranstaltung nicht gewährleistet werden.
3 Resistenzprobleme ESBL MRSA Der Spiegel 2011
4 Evolution der Gram-neg Resistenz Livermore, CID 2002 Hawkey, AAC 2008 Hawkey, JAC 2009 Bush, AAC 2010 Olivares, Front Microbioal 2013 AURES 2014 Rossolini, Integrated symposium IS08, 25th ECCMID 2015 m Forstner, Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2016
5 Betalaktame & Betalaktamasen Theuretzbacher, Pharm unserer Zeit 2006
6 Betalaktamasen Bush, Rev Inf Dis 1987 Bush, Antimicrob Agents Chemother 1959 Bradford, Clin Microbiol Rev 2001 Bush, Curr Opin Investig Drugs 2002 Jacoby, Clin Microbiol Rev Stuart, Int J Antimicrob Agents. 2010
7 Betalaktamasen bei Enterobakterien Ruppe, Ann Intensive Care 2015
8 ESBL-Häufigkeit bei Enterobakterien EHER HÄUFIG Klebsiella spp. Escherichia coli Proteus mirabilis EHER SELTEN Enterobacter spp. Pseudomonas aeruginosa Citrobacter freundii Morganella morganii Serratia marcescens
9 :48 MRGN-THERAPIE IM SPITAL Therapieoptionen Enterobakterien 4 MRGN Colistin (Fosfomycin) Tigecyclin AKH Wien 2016
10 Colistin Pseudomonas aeruginosa (MDR) Acinetobacter baumanii (MDR) Klebsiella pneumoniae (KPC) Gurjar, J Intensive Care 2014
11 Colistin LD: 12 Mio IU KG-unabhängig - killing-rate 12 Mio: 75% - killing-rate 09 Mio: 55% - killing-rate 06 Mio: 45% Infusionsdauer bis zu 2 Std - Abtötungsrate nicht niedriger zu 15 oder 30 min Infusionsdauer ED: 4.5 Mio IU 2 x tgl. - Aufteilung auf 3 x tgl möglich Mohamed, J Antimicrob Chemother 2014
12 Colistin Daptomycin zur Therapie von Acinetobacter baumanii Maimberg, P1817 ECCMID 2012 Cubicin
13 Colistin
14 300 mg MRGN-THERAPIE IM SPITAL Tigecyclin
15 Tigecyclin Dosierung lt Fachinformation Tg1 LD 1 x 100 mg, ab Tg2 ED 2 x 50 mg Dosis (mg) TIG-Gabe mit glz. Nahrungsaufnahme reduziert Übelkeit. Infusionsdauer über 4 Stunden erhöht Übelkeitsrisiko. Wyeth, Data on file
16 Der Betalaktamring Holzgrabe, Pharmazie aus unserer Zeit 2006
17 Carbapeneme Streptokokken Entero- DOSIERUNG Nonfermentor Anaerobier MSSA bakterien Imipenem Meropenem Limited + 3 x activity g? Ertapenem + +? Doripenem ?
18 Carbapeneme Meropenem Beck, Anästhesist 2014
19 Carbapeneme Carbapenem Breakpoint S R > Doripenem 1 4 Ertapenem - - Imipenem 4 8 Meropenem 2 8 MHK (mg/l) 54% Imipenem 4 x 500 mg Doripenem 3 x 500 mg Doripenem & Imipenem
20 Meropenemdosierung bei MDR-PSAE Taccone, Antimicrob Agents Chemother 2012
21 Einfluß des Resistenzmechanismus Efflux ± Porine Mutation der Zielstruktur Enzym mediiert S sensibel I intermediär R resistent
22 20:03 MRGN-THERAPIE IM SPITAL OPTION I Optionen Antibiotic Stewardship OPTION II Alternativen nur bei Penem-Resistenz OPTION III Alternativen vorbeugend um Penem-Resistenz zu vermeiden
23 Betalaktamaseinhibitore Hemmung einiger Klasse A Betalaktamasen Hemmung von Klasse A & C Betalaktamasen: ESBL, AmpC, KPC Variable Hemmung von Klasse D Betalaktamasen KEINE HEMMUNG VON KLASSE B BETALAKTAMSEN
24 Avibactam Differenzierung zu anderen BLI - keine b-laktam-struktur - Wiederherstellung der Aktivität von Ceftazidim und anderen Betalaktam-Antibiotika gegen Kl A, Kl C und einige Kl D Betalaktamaseinhibitoren - keine Induktion von Betalaktamasen - 50% niedrigere Wirkkonzentration notwendig Lahiri, Antimicrob Agents Chemother 2013
25 Betalaktamaseinhibitor Turnover Zahl der Moleküle (t n ), die bis zu einer irreversiblen Hemmung der Betalaktamase verbraucht werden. Avibactam 1 5 Moleküle notwendig, um 1 BL-Molekül zu hemmen Stachyra, Antimicrob Agents Chemother 2009 Drawz, Clin Microbiol Rev 2010 Toussaint, Ann Pharmacother 2014
26 Aktivität neuer BL-BLI-Kombinationen Shlaes, Ann N Y Acad Sci 2013
27 Pharmakodynamik von BL/BLI BLI muss Betalaktamase während BL-Aktivität inaktivieren Berkhout, ICAAC 2013; Poster A-1023 Coleman, Antimicrob Agents Chemother 2014
28 BLI-Kombinationen Clavulansäure - Amoxicillin (Augmentin ) ambulant erw. Pneumonie 3 x 4.4 g i.v. - Ticarcillin Pseudomonasinfektion 3 x 3.1 g i.v. Sulbactam - Ampicillin (Unasysn ) Harnwegsinfektion 3 x 6.0 g i.v. Tazobactam - Piperacillin (Tazonam ) Pseudomonasinfektion 3 x 4.5 g i.v. - Ceftolozan/Tazobactam (Zerbaxa ) Pseudomonasinfektion 3 x 3.0 g i.v. Avibactam - Ceftazidim/Avibactam (Zavicefta ) Pseudomonasinfektion 3 x 2.5 g i.v.
29 Anzahl der E. coli Stämme (n) CEF Cefepim CEF+CLAV Cefepim + Clavulansäure MRGN-THERAPIE IM SPITAL Clavulansäure = n = 308 Livermore, J Antimicrob Chemother 2008
30 Amoxicillin/Clavulansäure MHK THERAPIE ERFOLG VERSAGEN 1 mg/l 81% 19% 2 mg/l 67% 33% 4 mg/l 27% 73% 8 mg/l 11% 89% Andes, Clin Microbiol Infect 2005 Mikrobiologie AKH & MU Wien
31 BLI-Aktivität normale & reduzierte GFR Wright, J Antimicrob Chemother 1983 Horber, Antimicrob Agents Chemother 1986
32 Aminopenicillin & BLI Amoxicillin/Clavulansäure Erfahrung mit hohen Dosen BLI stabiler PRO Kindersaft Hepatoxizität unterschiedliche PK BLI-Verhältnis sehr variabel Ampicillin/Sulbactam Ampi&Sulbac-PK ähnlich keine BL-Induktion BLI gut verträglich höhere BLI-Dosis (4 g) mögl Infusion länger (8 h) stabil orale Dosierung? CONTRA Infusion nur 30 min stabil Dosis 3 x g i.v. 2 4 x 1000 mg p.o. = max mg Amoxi Dosis 3 x g i.v. 2 3 x mg p.o. = max mg Ampi
33 :08 MRGN-THERAPIE IM SPITAL Tazobactam reduziert renale Sekretion von Piperacillin > höhere Piperacillin-Blutspiegel schützt Piperacillin vor Hydrolyse durch Betalaktamasen 10-fach aktiver als Clavulansäure gegen TEM Inoculum-Effekt Wildtyp AmpC induzierende Enterobakterien - Mittel der Wahl (bzw. Ticarcillin) - Vermeidung von Ceph III - Vermeidung von Clavulansäure (induziert AmpC bei PAE) Komuro, JAC 1994 Bonfiglio, Duagn Microbiol Infect Dis 1994 Bonomo, FEMS Microbiol Lett 1997 Lister, AAC 1999 Thomson, AAC 2001 Shlaes, Ann N Y Acad Sci 2013 Harris, Lancet Infect Dis 2015 Ruppé, Ann Intensive Care 2015
34 AmpC Carbapenem vs PipiTaz Harris, J Antimicrob Chemother 2016
35 pro&con BLBLI bei ESBL Harris, Lancet Infect Dis 2015
36 Betalaktamasen Breitspektrum Betalaktamase TEM-1, SHV-1 SERIN Klasse A Extended-Spektrum Betalaktamase (ESBL) CTX-M-14/15 TEM-2, SHV-2 Betalaktamase Carbapenemase KPC BETA LAKTAMASEN Klasse C Extendes-Spektrum Cephalosporinase AmpC Carbapenemase OXA-48 Klasse D Oxacillinase OXA-11 METALLO Betalaktamase Klasse B Carbapenemase IMP, NDM, VIM GRUPPE KLASSE SUBSTRAT ENZYM
37 Temocillin Breitspektrum Betalaktamase TEM-1, SHV-1 SERIN Klasse A Extended-Spektrum Betalaktamase (ESBL) CTX-M-14/15 TEM-2, SHV-2 Betalaktamase Carbapenemase KPC BETA LAKTAMASEN Klasse C Extendes-Spektrum Cephalosporinase AmpC Carbapenemase OXA-48 Klasse D Oxacillinase OXA-11 METALLO Betalaktamase Klasse B Carbapenemase IMP, NDM, VIM GRUPPE KLASSE SUBSTRAT ENZYM
38 Temocillin Therapiealternative Temocillin AmpC- und ESBL stabil KPC aktiv in vitro KEINE AKTIVITÄT bei OXA-48 Metallobetalaktamasen P. aeruginosa Balakrishnan, J Antimicrob Chemother 2011 Forstner, Krankenhaushygiene up2date 2014 l Laterre, J Antimicrob Chemother 2014
39 Ceph-Struktur-Aktivitäts-Beziehungen Chellat, Angew Chemie 2016
40 Ceftazidim/Avibactam Breitspektrum Betalaktamase TEM-1, SHV-1 SERIN Klasse A Extended-Spektrum Betalaktamase (ESBL) CTX-M-14/15 TEM-2, SHV-2 Betalaktamase Carbapenemase KPC BETA LAKTAMASEN Klasse C Extendes-Spektrum Cephalosporinase AmpC Carbapenemase OXA-48 Klasse D Oxacillinase OXA-11 METALLO Betalaktamase Klasse B Carbapenemase IMP, NDM, VIM GRUPPE KLASSE SUBSTRAT ENZYM
41 Ceftazidim/Avibactam MHK's von 42 KPC-positiven K. pneumoniae US-Stämmen Endimiani, Antimicrob Agents Chemother 2009
42 Ceftazidim/Avibactam & Enterobakterien Livermore, Antimicrob Agents Chemother 2011 Livermore, ECCMID 2015
43 Ceftolozan/Tazobactam Breitspektrum Betalaktamase TEM-1, SHV-1 SERIN Klasse A Extended-Spektrum Betalaktamase (ESBL) CTX-M-14/15 TEM-2, SHV-2 Betalaktamase Carbapenemase KPC BETA LAKTAMASEN Klasse C Extendes-Spektrum Cephalosporinase AmpC Carbapenemase OXA-48 Klasse D Oxacillinase OXA-11 METALLO Betalaktamase Klasse B Carbapenemase IMP, NDM, VIM GRUPPE KLASSE SUBSTRAT ENZYM
44 Ceftolozan/Tazobactam Zhanel, Drugs 2014
45 Ceftolozan/Tazobactam Riera, JAC 2001 Livermore, CID 2002 Zhanle, Drugs 2007 Davies, JAC 2011 Crandon, AAC 2012 Cubist, Data on file 2014 Bassetti, Future Microbiol 2015
46 Ceftolozan/Tazobactam Bassetti, Future Microbiol 2015
47 Ceftolozan/Tazobactam & P. aeruginosa Sader, Antimicrob Agents Chemother 2011 Livermore, ECCMID 2015
48 Ceftolozan/Tazobactam Farrell, ECCMID 2015
49 Pseudomonas aeruginosa Kühnen, Dtsch Beratungszentrum Hygiene Freiburg 2016
50 Imipenem/Relebactam Breitspektrum Betalaktamase TEM-1, SHV-1 SERIN Klasse A Extended-Spektrum Betalaktamase (ESBL) CTX-M-14/15 TEM-2, SHV-2 Betalaktamase Carbapenemase KPC BETA LAKTAMASEN Klasse C Extendes-Spektrum Cephalosporinase AmpC Carbapenemase OXA-48 Klasse D Oxacillinase OXA-11 METALLO Betalaktamase Klasse B Carbapenemase IMP, NDM, VIM GRUPPE KLASSE SUBSTRAT ENZYM
51 Relebactam Hecker, J Med Chem 2015
52 Aztreonam/Avibactam Breitspektrum Betalaktamase TEM-1, SHV-1 SERIN Klasse A Extended-Spektrum Betalaktamase (ESBL) CTX-M-14/15 TEM-2, SHV-2 Betalaktamase Carbapenemase KPC BETA LAKTAMASEN Klasse C Extendes-Spektrum Cephalosporinase AmpC Carbapenemase OXA-48 Klasse D Oxacillinase OXA-11 METALLO Betalaktamase Klasse B Carbapenemase IMP, NDM, VIM GRUPPE KLASSE SUBSTRAT ENZYM
53 Aztreonam/Avibactam & MBL-Enterobak Livermore, Antimicrob Agents Chemother 2011 Livermore, ECCMID 2015
54 Neue BL/BLI-Kombinationen Kern, Internist 2015
55 Quanta costa? BILLIG ist TEUER TEUER ist BILLIG Prabhu, ISPOR 18 th Annual European Congress 2015
56 Zusammenfassung Mikrobiologie wichtiger, denn je Carbapeneme nur bei entsprechender Indikation - De-Eskalation, wo möglich Alternativen (Amoxi/Clav, Pip/Taz) einsetzen Cephalosporine nach Möglichkeit vermeiden BL/BLI-Kombinationen anstelle von Carbapenemen - Kostenfrage!! KH-Hygiene strikt beachten Isolierung von Risikopatienten (Anamnese)
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