Klinische Prüfungen von Medizinprodukten S. Embacher-Aichhorn, Ansfelden 11.12.2008 AGENDA 1. Begriffsbestimmungen 2. Gesetzliche Grundlagen für klinische Prüfungen 3. Rollen und Aufgaben 4. Praktische Umsetzung - Medizinprodukteprüfungen 4.1. Planung 4.2. Genehmigung / Organisation 4.3. Durchführung 4.4. Auswertung 4.5. Berichterstattung 5. Besonderheiten von In-vitro-Diagnostika 6. Diskussion 1
AGENDA 1. Begriffsbestimmungen Begriffsbestimmungen Begriff Erläuterung Klinische Bewertung = klinisches Gesamtverfahren vor Markteinführung eines Medizinproduktes hinsichtlich der Überprüfung der Zweckbestimmung, Sicherheit, usw. Klinische Prüfung = die einzelne systematische Untersuchung eines Medizinproduktes ( In-vitro-Diagnostika), um - Leistungsdaten eines Medizinproduktes zu ermitteln oder zu überprüfen - Nebenwirkungen von Medizinprodukten festzustellen - die Wirkungsmechanismus und geeignete Einsatzgebiete eines Medizinproduktes zu ermitteln Untersuchung der Sicherheit & Wirksamkeit des Medizinproduktes 2
Begriffsbestimmungen Begriff Leistungsbewertungsprüfung Erläuterung = systematische Untersuchung eines In-vitro-Diagnostikums in medizinischen Laboratorien - an Proben einer Versuchsperson, um - Leistungsdaten eines in-vitro-diagnostikums zu ermitteln oder zu überprüfen - etwaige Risiken unter normalen Einsatzbedingungen zu ermitteln - Untersuchung der Sicherheit & Wirksamkeit des Medizinproduktes S tandard O perating P rocedures = standardisierte, eingehende, schriftliche Verfahrensvorschriften des Sponsors für alle Aktivitäten, die im Zusammenhang mit klinischen Prüfungen notwendig sind Begriffsbestimmungen Begriff Sponsor Erläuterung = natürliche oder juristische Person, die die Verantwortung für die Initiierung oder die Durchführung einer klinischen Prüfung übernimmt Prüfer = Arzt, der für die Durchführung einer klinischen Prüfung insbesondere für das Wohlergehen des Prüfungsteilnehmers - am Prüfzentrum verantwortlich ist. Monitor = Person, die vom Sponsor beauftragt wird und für die Überwachung und den Bericht über den Fortgang der Studie und die Überprüfung der Daten verantwortlich ist 3
AGENDA 2. Gesetzliche Grundlagen für klinische Prüfungen Stufenbau national Gesetze Normen EU-Richtlinien + Anleitungen und Empfehlungen Deklaration von Helsinki (Erklärung des Weltärztebundes 1964 ständige Weiterentwicklung) international 4
Deklaration von Helsinki...... erstmals 1964 vom Weltärztebund veröffentlicht, unterliegt sie ständiger Überarbeitung (aktuelle Version datiert Oktober 2008) 1. Forschung am Menschen ist notwendig 2. Wohl der Versuchsperson vor Interesse der Wissenschaft und Gesellschaft 3. Freiwilliges Einverständnis der Versuchsperson zur Teilnahme 4. Keine nationalen Normen und Gesetze können die in der Deklaration niedergelegten ethischen Kriterien abschwächen 5. Das Protokoll sollte zur Beratung, Stellungnahme, Orientierung und, soweit angemessen, Zustimmung einer besonders berufenen Ethikkommission vorgelegt werden, die unabhängig vom Forschungsteam, vom Sponsor und von irgendeiner anderen unangemessenen Beeinflussung sein muss. (O-Zitat im Wortlaut) Quelle: http://www.wma.net/e/policy/pdf/17c.pdf Richtlinien der EU RL 90/385/EWG Aktiv implantierbare medizische Geräte - Herzschrittmacher, impl. Defibrillatorenen, impl. Arzneimittelpumpen, RL 93/42/EWG Medizinprodukte (Medical Device Direktive - MDD) - Ultraschall, Röntgengeräte, Herzklappen, Hüftgelenke, EEG, EKG, - wichtigstes Regelinstrument für die Sicherheit von Medizinprodukten - wird derzeit überarbeitet RL 98/79/EG In-vitro-Diagnostikum - HIV-Tests, Schwangerschaftstest, Hepatitis-Tests, Kontroll- & Kalibriermaterialien, 5
Normen von Fachexperten erstellt aktuellste Stand von Wissenschaft & Technik zumindest Mindest-Standard Empfehlungen Anwendung freiwillig und sinnvoll jedoch wenn harmonisierte Norm von EU-Kommission als verbindlich erklärt Liste der harmonisierten Normen http://ec.europa.eu/enterprise/newapproach/standardization/harmstds/reflist/meddevic.ht ml EN 14155-1 & 14155-2 Gesetze Medizinproduktegesetz (MPG) & etwaige Verordnungen Krankenanstaltengesetz der jeweiligen Bundesländer gültig für alle klinischen Prüfungen (Arzneimittel, Medizinprodukte, biomedizinische Forschungsvorhaben, Anwendung neuer medizinischer Methoden), die an einer Krankenanstalt durchgeführt werden - Vorlage der klinischen Prüfung zur Genehmigung durch die Ethikkommission - Meldung des Beginns der klinischen Prüfung an den Ärztlichen Leiter Datenschutzgesetz, Gewebesicherheitsgesetz, Allgemeines Bürgerliches Gesetzbuch, Ärztegesetz, usw. Quelle: http://ris.bka.gv.at 6
Anleitungen, Empfehlungen, MEDDEV s, Manual Consensus statements GHTF-Guidelines AGENDA 3. Rollen und Aufgaben 7
Der Sponsor und seine Aufgaben (1/2) Begriff Erläuterung Sponsor = natürliche oder juristische Person, die die Verantwortung für die Initiierung oder die Durchführung einer klinischen Prüfung übernimmt Aufgaben Meldung der klinischen Prüfung an den Bundesminister für Gesundheit und Konsumentenschutz (delegiert an Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen vor Beginn) der klinischen Prüfung [ 40 Abs. 1 MPG] Befassung der Ethikkommission vor Beginn der klinischen Prüfung [ 57 Abs. 3] Verfassen des Prüfplanes und Bestätigung der Inhalte durch seine Unterschrift [ 42 Abs. 1 bzw. 45 MPG] Sicherstellung, dass alle erhobenen Daten sorgfältig und vertraulich gehandhabt werden [ 55 Abs. 2 MPG] Der Sponsor und seine Aufgaben (2/2) Aufgaben Anwendung eines Qualitätsmanagementsystem in Hinblick auf Planung, Durchführung und Auswertung der klinischen Prüfung [ 56 Abs. 1 MPG] Durchführung von Audits durch Personen, die unabhängig von den für die klinische Prüfung Verantwortlichen sind [ 56 Abs. 2 MPG] Abschluss einer Personenschadenversicherung für Prüfungsteilnehmer sowie Sicherstellung, dass jeder teilnehmende Prüfer über eine Haftpflicht- und Rechtsschutzversicherung verfügt [ 47 Abs. 1-3 & 48 MPG] Auswahl eines qualifizierten Prüfers [ 63 Abs. 1 MPG] Sicherstellung, dass den österreichischen Sozialversicherungsträgern keine Kosten für die Bereitstellung des Medizinproduktes entstehen [ 63 Abs. 4 MPG] Erforderlichenfalls Bereitstellung von fachlich qualifizierten Monitoren [ 63 Abs. 2 MPG] Meldung aller schwerwiegenden Ereignisse und Nebenwirkungen [ 42 Abs. 8 & 70 MPG] Verfassen eines zusammenfassenden Abschlussberichtes [ 46 Abs. 2 MPG] 8
Der Prüfer und seine Aufgaben (1/2) Begriff Erläuterung Prüfer = ein zur selbständigen Tätigkeit in Österreich berechtigter Arzt oder Zahnarzt, der für die Durchführung einer klinischen Prüfung am Prüfzentrum verantwortlich ist Aufgaben Monitor eingehende Befassung mit den für die klinische Prüfung relevanten Unterlagen (Prüfplan, wissenschaftliche Literatur, technische Sicherheit, Nebenwirkungen des Medizinproduktes, usw.) [ 64 Abs 2 MPG & ISO EN 14155-1:2003(D)] Unterzeichnung des Prüfplanes und Bestätigung, dass er den Prüfplan gelesen und zur Kenntnis genommen [ 45 MPG & ISO EN 14155-1:2003(D)] Verpflichtung zur Durchführung der klinischen Prüfung gemäß dem vorliegenden Prüfplan und den entsprechenden Bundesgesetzen [ 64 Abs 6 MPG & ISO EN 14155-1:2003(D)] Der Prüfer und seine Aufgaben (2/2) Aufgaben Prüfungsteilnehmer nur nach vorheriger Einwilligung nach erfolgter Aufklärung einzuschließen [ 64 Abs 4 & ISO EN 14155-1:2003(D)] Weitergabe aller Informationen bzgl. der klinischen Prüfung an alle an der klinischen Prüfung beteiligten Mitarbeiter [ 64 Abs 3 & ISO EN 14155-1:2003(D)] korrekte Erhebung und Verarbeitung der Daten [ 55 Abs 2 MPG & ISO EN 14155-1:2003(D)]] Anwendung eines Qualitätsmanagementsystem in Hinblick auf Planung, Durchführung und Auswertung der klinischen Prüfung [ 56 Abs 1 MPG & ISO EN 14155-1:2003(D)] Meldung schwerwiegender Ereignisse und Nebenwirkungen [ 64 Abs 5 & 70 MPG] usw. 9
Begriffsbestimmungen Begriff Erläuterung Sponsor Monitor = Person, die vom Sponsor beauftragt wird und für die Überwachung und den Bericht über den Fortgang der Studie und die Überprüfung der Daten verantwortlich ist Aufgaben Monitor Kommunikation zwischen Sponsor und Prüfer herzustellen [ 65 MPG] Überwachung der klinischen Prüfung, zb durch Abgleich der Originaldaten mit den Eintragungen in den Prüfbögen [ 65 MPG] Sicherstellung, dass alle erhobenen Daten sorgfältig und vertraulich gehandhabt werden [ 55 Abs. 2 MPG] Bestätigen, dass für jede Versuchsperson eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung zum Aufnahmezeitpunkt und vor Einleitung studienspezifischer Maßnahmen [ISO EN 14155-1:2003(D)] usw. AGENDA 4. Praktische Umsetzung - Medizinprodukteprüfungen 10
Praktische Umsetzung Qualitätsmanagement Planung & Vorbereitung Klinische Durchführung Auswertung Organisation & Genehmigungsverfahren Berichterstattung Dokumentation & Archivierung Voraussetzung: Qualitätsmanagement 1 Qualitätssicherung Identifikation und Definition wiederkehrender Abläufe Entwicklung von Prozessbeschreibungen (SOPs) gemäß GCP und den gesetzlichen Bestimmungen Kontinuierliche Schulung von Studienpersonal zur Sicherung der Einhaltung der SOPs Qualitätssicherung 2 Qualitätskontrolle Prüfung der während einer Studie erhobenen Daten Einhaltung des Protokolls und der SOPs Seriosität und Validität der Daten Qualitätskontrolle 11
Voraussetzung: Dokumentation und Archivierung 1 Dokumentation lückenlose Dokumentation jedes Schritts gemäß den Verfahrensvorschriften sowohl beim Sponsor (Trial Master File) durchgehend als auch beim Prüfer (Investigator Site File) während der klinischen Durchführung sichere Aufbewahrung 2 Archivierung Qualitätskontrolle der gesamten Dokumentation und der Originaldaten am Prüfzentrum für 30 Jahre nach Beendigung der klinischen Prüfung (Krankenanstaltenrecht) sichere Aufbewahrung Trial Master File Sponsor Dezember 08 Jänner 09 Februar 09 Vorbereiten des TMF 1 Pflege des TMF 1 1 gemäß SOP 12
Investigator Site File Sponsor Monitore Zentren Februar 09 März 09 April 09... Vorbereitung ISF 1 Versand ISF on-site Pflege ISF 1 1 gemäß SOP AGENDA 4. Praktische Umsetzung - Medizinprodukteprüfungen 4.1. Planung 13
Fragestellungen zu Beginn Wer ist der Sponsor der klinischen Prüfung? Was ist das Ziel der klinischen Prüfungen? Welche weiteren Fragestellungen sollen geklärt werden? Welche Patientenpopulation soll in die klinische Prüfung eingeschlossen werden? Welches/welche Prüfprodukte soll/en getestet werden? Welches Studiendesign wird gewählt? Welche statistischen Methoden sollen verwendet / sind notwendig werden? Wie viele Prüfungsteilnehmer sind notwendig, um stichhaltige Ergebnisse zu bekommen? Ist es eine monozentrische oder multizentrische klinische Prüfung? Wenn multizentrische in wie vielen Ländern soll die klinische Prüfung durchgeführt werden? Welche Ethikkommission/en ist/sind zuständig? Welche Behördengenehmigungen benötige ich? Wozu benötigt man ein Studienprotokoll? 1 Das Studienprotokoll dient der verbindlichen Festlegung der Durchführung und Auswertung der klinischen Prüfung. Patientensicherheit 2 Im Studienprotokoll sind alle Informationen enthalten, die es Ethikkommissionen und Bundesbehörden möglich machen, die Machbarkeit und Qualität der Studie zu beurteilen. hohe Datenqualität 3 Das Studienprotokoll dient dazu, dass auch an der Studienplanung nichtbeteiligten Personen alle Schritte der klinischen Prüfung nachvollziehen und durchführen können. 14
Inhaltsverzeichnis adaptiert an ISO EN 14155-2 Synopsis 1 Einleitung 2 Zielsetzung / wissenschaftliche Absicht 3 Prüfprodukt 4 Studienbeschreibung / Design 5 Probanden- /Patientenpopulation 6 Studienablauf 7 Unerwünschte Ereignisse/Nebenwirkungen 8 Dokumentation 9 Monitoring 10 Dateneingabe und Datenmanagement 11 Statistik 12 Berichterstattung 13 Ethische Aspekte JEDES Studienprotokoll sollte vom Sponsor der Studie, Autor des Studienprotokolls, verantwortlichen Biometriker sowie jeweiligen Prüfer vor Ort und falls erforderlich, vom verantwortlichen Monitor sowie verantwortlichen Datenmanager unterschrieben sein! 15
Beispiel Unterschriftenseiten (1/2) Beispiel Unterschriftenseiten (2/2) 16
Vereinbarungen mit Prüfzentren Wie sind Verantwortlichkeiten geregelt Wer übernimmt die Kosten für studienspezifische Mehrleistungen? Wie werden Publikationen geregelt? Gibt es Fallpauschalen? Sind Diensterfindungen möglich, wenn ja, wie werden diese geregelt? Welche Voraussetzungen gibt es, um das Zentrum zu schließen? Keine Initiierung des Studienzentrums ohne Vertrag! AGENDA 4. Praktische Umsetzung - Medizinprodukteprüfungen 4.2. Genehmigung / Organisation 17
JEDE klinische Prüfung von Arzneimittel muss von den zuständigen Ethikkommission evtl. Leit- bzw. lokalen Ethikkommissionen (bei multizentrischen Prüfungen) dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen (BASG) genehmigt werden! Zuständigkeiten Ethikkommission() Besonderheit bei multizentrischen Prüfungen Eine Ethikkommission kann die Stellungnahme einer anderen für diese klinische Prüfung zuständige Ethikkommission als ausreichend anerkennen! Der beurteilenden Ethikkommission müssen zusätzlich alle Unterlagen zur Verfügung gestellt werden, die für die Beurteilung der fachlichen Qualifikation und Erfahrung sowie der vorhandenen Einrichtung und des Personals erlauben. 18
Einreichungsunterlagen für Ethikkommission(en) Notwendige Einreichungsunterlagen: Anschreiben (Covering Letter) Antragsformular Patienteninformation/Einverständniserklärung Studienprotokoll inklusive allfälliger Amendment(s) Prüfbogen / Case Report Form (CRF) Versicherungsbestätigung Curriculum Vitae (CV) des Prüfers und der am Prüfzentrum beteiligten Mitarbeiter Handbuch des klinischen Prüfers und CE-Kennzeichnung Autorisierungsbestätigung, sofern der Einreicher nicht der Sponsor der Studie ist ggf. Werbematerial (Inserat-Text, etc.) ggf. Patiententagebuch, Patientenausweis ggf. bereits vorhandene Voten (multizentrische,multinationale Studien) ggf. Kopie der Überweisungsbestätigung für Mehrkostenersatz ggf. Nachweis der Einzahlung des Bearbeitungsbeitrages Anschreiben Meist Ethikkommissionsspezifische Anforderungen! 1-fache Ausfertigung, unterschrieben durch den Projektleiter zu richten an den Vorsitzenden der Ethikkommission Titel ggf. EudraCT Nummer (AMG-Studien) Sponsor Name und Unterschrift des Prüfers ggf. Auflistung weiterer Zentren inklusive Hauptprüfer und Liste der lokal zuständigen EK Sitzungstermin, zu welchem eingereicht wird (Stichtag beachten) Auflistung eingereichter Unterlagen 19
Antragsformular - Ethik Vorlage des Antragformulars des Forums ÖsterreichischerEthikkommissionen Patienteninformation und Einwilligungserklärung Vorlage der jeweiligen Ethikkommission CAVE: aktuellste Version immer auf Website der EK abrufen oder Vorlage des Forums Österreichischer Ethikkommissionen heranziehen (http://www.meduni-graz.at/ethikkommission/forum/index.htm) oder eine Kombination aus beiden CAVE: Immer Versionsnummer und Datum angeben! 20
Studienprotokoll Siehe dazu 4.1. Planung Patienteninformation und Einwilligungserklärung Multizentrische Studien Für jedes Zentrum muss eine zentrumsspezifische Patienteninformation/Einwilligungserklärung verfasst werden! Weitere zentrumsspezifische Angaben können sein: Kontaktstelle für weitere Informationen-Tiroler Patientenvertretung Frau Mag. Barbara Soder - Tiroler Patientenvertretung Sillgasse 8, 3. Stock, A-6020 Innsbruck Tel.: 0043 (0)512 508-7700 / Fax: 0043 (0)512 508-7705 Email: patientenvertretung@tirol.gv.at Zentrumsspezifische Kopf- und Fußzeile 21
Case Report Form (ISO EN 14155-2 Anang A) Dokument, das entsprechend dem Prüfplan Daten und andere Informationen über jeden einzelnen in die klinische Prüfung einbezogenen Prüfungsteilnehmer enthält Spiegelt den Prüfplan wieder, enthält Ein- und Ausschlusskriterien, Patientenanamnese, Begleiterkrankungen, Medikamenteneinnahme, unerwünschte Ereignisse,... Immer Versionsnummer und Datum auf dem Dokument vermerken! Die Resultate am Ende der klinischen Prüfung sind nur so gut wie die Qualität der gesammelten Daten Handbuch des klinischen Prüfers... ist eine Zusammenstellung der für die Untersuchungen mit Prüfprodukten am Menschen relevanten klinischen und nicht-klinischen Daten über das betreffende Produkt / die betreffenden Produkte 22
Curriculum vitae - Anforderungen aktuell, datiert, unterschrieben möglichst in tabellarischer Form, wie folgt strukturiert: o Name, Titel o Geburtsdatum, Geburtsort o derzeitige berufliche Stellung (Institution, Anschrift, Funktion) o Ausbildung o Postgradualer Fortbildung o beruflicher Werdegang o Forschungsaufenthalte o Wissenschaftliche Gesellschaften o Erfahrung mit klinischen Studien o Relevante Publikationen Personenschadenversicherung umfasst Personenschadenversicherung und Arzthaftpflicht- und Rechtschutzversicherung Ausgenommen davon, Unfälle, die dem Prüfungsteilnehmer zur und von der studienbedingten Visite widerfahren. 23
Werbematerialien Direkte Werbung um Studienteilnahme ist grundsätzlich zur Rekrutierung zulässig, wenn die Richtlinien eingehalten werden!!! Jede Werbungsform muss von der zuständigen Ethikkommission genehmigt werden! direkte Werbung: Zeitungsinserate/Rund- und Fernsehwerbung/ Werbung an schwarzen Brettern /Poster/Flugblätter indirekte Werbung: Mitteilungen an Ärzte, Publikationen Werbemaßnahmen nach Beginn der Studie Amendment Notwendige Unterlagen BASG (1/5) 24
Notwendige Unterlagen BASG (2/5) Meldformular Meldung der klinischen Prüfung Notwendige Unterlagen BASG (3/5) Ausgefülltes Beiblatt Prüfzentren 25
Notwendige Unterlagen BASG (4/5) Erklärung, dass der Prüfplan gemäß der ISO EN 14155-1 & 14155-2 erstellt wurde; bei Abweichungen zb beim Prüfplan, Begründung für die Abweichung angeben Handbuch des klinischen Prüfers CE-Zertifikat / Konformitätsbewertung Gebrauchsanweisung Stellungnahme der Ethikkommission(en) / Voten Aufklärungsbogen und Einverständniserklärung Versicherungsbetätigung Notwendige Unterlagen BASG (5/5) Prüfbogen Unterlagen zur Qualifikation des Prüfers (CV) Schriftliche Zusicherung, dass das Medizinprodukt den grundlegenden Anforderungen der jeweiligen Richtlinie entsprechen Vereinbarungen zwischen Sponsor und Prüfer Unterlagen hinsichtlich der Sicherheit von Medizinprodukten mit Komponenten tierischen / menschlichen Ursprungs 26
Genehmigungsablauf Genehmigungsfristen nach 02. Juni 2009 02 Jänner 2009 02 April 2009 02 Juni 2009 Ethikkommission (formale Vollständigkeit + 3 M) Österreich EK-Einreichfrist(en) vordefinierte Stichtage BASG Einreichung jederzeit möglich Ärztliche Leiter jederzeit möglich BASG (formale Vollständigkeit + 60 Tage) # Jänner 09 Februar 09 März 09 April 09 Mai 09 Juni 09 Juli 09 August 09 # Meldung des Beginns der klinischen Prüfung an den Ärztlichen Leiter der KA (CAVE: vor Initiierung!) 27
Registrierung der klinischen Prüfung Warum? namhafte Journale verlangen, dass eine klinische Prüfung vor Beginn in einem öffentlich zugänglichen Register, das definierten Anforderungen genügen muss, registriert ist ohne Registrierung werden die Ergebnisse der klinischen Prüfung nicht veröffentlicht Wo? http://www.clinicaltrials.gov (kostenloses Register des amerikanischen Departments for Health and Human Service) AGENDA 4. Praktische Umsetzung - Medizinprodukteprüfungen 4.3. Durchführung 28
Klinische Durchführung Initiierung in den Zentren März 09 Ablauf einer Initiierungsvisite Monitor besucht das Zentrum Vorbereitung Schriftliche Terminvereinbarung Information über die bereitzustellenden Unterlagen, anwesende Personen Vorbereitung des Studienmaterials und der Formblätter Durchführung Überprüfung, ob alle Voraussetzungen erfüllt wurden, damit die Studie am Zentrum starten darf Einholen aller Lebensläufe Einholen noch ausständiger Unterschriften Besprechung von Investigator Site File Besprechung von Studienprotokoll, ggfs. Vorgehen bei Entblindung Lagerung der Source Data und der Studienunterlagen (Datenschutz) Vorgehen bei Queries Handhabung der Laborproben und Labordiagnostik Gegebenenfalls Patiententagebücher, Fragebögen und diverse studienspezifische Elemente Handhabung und Übergabe der Prüfprodukte Vorgehen bei Audit/Inspektion usw. 29
Prüfungsteilnehmer/in: Erster Besuch CAVE! Vor sämtlichen studienspezifischen Maßnahmen (auch hinsichtlich Screening-Maßnahmen) muss der Patient umfassend hinsichtlich der klinischen Prüfung aufgeklärt werden und die Einverständniserklärung unterzeichnet haben, erst dann kann der Patient (potentiell) eingeschlossen werden. Patienteninformation & Einverständniserklärung Aufklärung ausschließlich durch einen in Österreich zur selbständigen Tätigkeit zugelassen Arzt oder Zahnarzt Ohne entsprechende Aufklärung ist die Einwilligung in die klinische Prüfung UNWIRKSAM Strafrechtliche Haftung (StGB, 110) Zivilrechtliche Haftung Schadenersatz Beweispflicht liegt beim Arzt DOKUMENTATION!! 30
Prüfungsteilnehmer/in: Screening, Einschluss, Abbruch Unerwünschtes Ereignis / Adverse Event Definition: Ein AE (Adverse Event), unerwünschtes Ereignis, ist jedes unerwünschte klinische Ereignis bei einer in einer klinischen Prüfung einbezogenen Versuchsperson, unabhängig davon, ob es im Zusammenhang mit dem geprüften Medizinprodukt steht oder nicht. Ein AE kann daher jede ungünstige und unbeabsichtigte Reaktion (einschließlich eines anomalen Laborbefunds), jedes Symptom oder jede vorübergehende Erkrankung sein, ob diese nun mit dem Prüfpräparat in Verbindung steht oder nicht. Jedes Adverse Event ist zu dokumentieren! 31
Schwerwiegende unerwünschtes Ereignis / Serious Adverse Event Definition: Jedes unerwünschte Ereignis, das zum Tod führt lebensbedrohlich ist stationäre Behandlung des Prüfungsteilnehmers oder eine Verlängerung eines stationären Aufenthalts erforderlich macht zu bleibenden oder signifikanten Schäden/Behinderung führt eine angeborene Missbildung bzw. einen Geburtsfehler darstellt Auftreten eines bösartigen Tumors schwerwiegend im Urteil des Prüfers ist Jedes Serious Adverse Event ist binnen 24 Stunden mit dem SAE-Formular per Fax dem Sponsor mitzuteilen! Meldeverpflichtung - Prüfer Adverse Event Related to MD? no yes no Serious? Not sure yes Complete CRF Complete SAE form and send it to fax no. +xxxxxxxxxxx within the next 24 hours and complete CRF 32
Meldeverpflichtung - Sponsor Monitroringbesuch während der klinischen Prüfung Allgemeine Aufgaben bei regelmäßigen Monitorbesuchen Überprüfung der Einholung der Einverständniserklärung von jedem Prüfungsteilnehmer vor dessen Teilnahme an der Studie Dokumentation des Patientenstatus Einhalten des Prüfplans Überprüfung des Investigator Site Files Vollständigkeit, Aktualität, Korrektheit und Plausibilität der CRF Daten Source Data Verification Queries Meldung von schwerwiegenden, unerwünschten Ereignissen lt. Prüfplan Weiterleitung der CRF Seiten an das Datenmanagement Bestand, Haltbarkeit und Lagerung von Prüfprodukten Lagerung und Versand von Laborproben Notfallkuverts Klärung offener Fragen Information über studienspezifische Änderungen 33
Monitroringbesuch während der klinischen Prüfung Quelle: Prof. Dr. C. Ohmann, KKS Düssendorf Monitroringbesuch während der klinischen Prüfung Quelle: Prof. Dr. C. Ohmann, KKS Düssendorf 34
Studienabschluss letztmaliger Besuch des Monitors Vorbereitung Schriftliche Terminvereinbarung Information über die bereitzustellenden Unterlagen, anwesende Personen Durchführung Klärung offener Fragen Überprüfung der Vollständigkeit von CRFs Einverständniserklärungen Nebenwirkungsmeldungen Kontrolle und Vorbereitung des Studienmaterials zur Abholung Vorbereitung der Studienunterlagen zur Archivierung Klärung der weiteren Vorgehensweise mit Ethikkommission und Behörden Meldung der Beendigung der klinischen Prüfung an den Ärztlichen Leiter usw. AGENDA 4. Praktische Umsetzung - Medizinprodukteprüfungen 4.4. Auswertung 35
Datenerfassung elektronischer CRF (Eingabe durch Prüfer) Plausibilitätsprüfungen Information über die bereitzustellenden Unterlagen, anwesende Personen papierbasiertes CRF (Eingabe durch Datenmanagement des Sponsors) doppelte Dateneingabe zwei voneinander unabhängige Personen geben die Daten in die erstellte Datenbank ein parallel Überprüfung von unterschiedlichen Eingaben und Plausibilitätsprüfung durch Dritten hintereinander bei unterschiedlicher Eingabe sofortige Überprüfung durch 2. Erfasser, Plausibilitätsprüfung durch Dritten Query an Prüfer bei Unklarheiten alle Queries konnten beantwortet werden Database lock Übergabe der Datenbank an Statistiker Datenauswertung durch Statistiker (qualifizierte Person) nur jene Auswertungen, die im Studienprotokoll beschrieben wurden ( Es darf nur das gemacht werden, was auch im Studienprotokoll festgelegt wurde ) Interpretation der Ergebnisse 36
AGENDA 4. Praktische Umsetzung - Medizinprodukteprüfungen 4.5. Berichterstattung Clinical Study Report Abschlussbericht Gesetzliche Verpflichtung, dass ein Abschlussbericht erstellt wird (sowohl Sponsor als auch Prüfer) Erstellung des Abschlussberichtes gemäß ISO EN 14155-1 Anhang C: Schlussberichte für klinische Prüfungen von Medizinprodukten Publikationen Abschlussbericht 37
Publikationen auch schlechte Ergebnisse publizieren! 49 Abs 1: Er (der Arzt) hat nach Maßgabe der ärztlichen Wissenschaft und Erfahrung sowie unter Einhaltung der bestehenden Vorschriften und der fachspezifischen Qualitätsstandards das Wohl der Kranken und den Schutz der Gesunden zu wahren gemäß der vertraglichen Regelungen und den Regelungen im Studienprotokoll z.b. gemäß CONSORT-Statement (http://www.consort-statement.org/) gemäß den Bestimmungen der Good Scientific Practice-Leitlinien der jeweiligen Organisation AGENDA 5. Besonderheiten von In-vitro-Diagnostika 38
Leistungsbewertungsprüfung Leistungsbewertungsprüfungen von In-vitro-Untersuchungen: kein Ethikvotum notwendig, sofern - keine nach Art oder Menge spezielle Probenahme von Versuchspersonen oder - zusätzliche medizinische Untersuchungen oder Behandlungen vorgesehen sind oder - die In-vitro-Untersuchungen keine diagnostische oder therapeutische Konsequenzen für die Versuchspersonen haben können jedoch Meldung an das BASG AGENDA 6. Diskussion 39
Vielen DANK! 40