Modelle von Epidemieverläufen

Modelle von Epidemieverläufen Kermak und McKendrick, 1927 Grundlegendes und einfaches Modell zur Ausbreitung einer nfektionskrankheit in einer Population. Es werden folgende Gruppen von ndividuen unterschieden: susceptibles (Anzahl ): Gesunde, können von nfizierten angesteckt werden infectives (Anzahl ): nfizierte (Kranke), können uszeptible anstecken removals (Anzahl ): Verschiedene Auslegungen: - krank gewesen, nun immun - krank gewesen, gestorben - noch krank, aber isoliert -... Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 2 Allgemeine Modellannahmen Jedes ndividuum der Population befindet sich zu jedem Zeitpunkt in einem der Zustände, oder. Das Modell beschreibt nun, wie lange sich eine Person im Mittel in den verschiedenen Zuständen befindet, d.h. mit welcher Geschwindigkeit (= ate) der Übergang von einem Zustand in einen anderen Zustand stattfindet. Die mathematische Formulierung des Modells erfolgt durch Differentialgleichungen, die angeben, wie sich die Anzahlen der Personen in den drei Zuständen im Laufe der Zeit verändern (Kompartiment-Modell): Übergang von nach Kommt eine suszeptible Person mit einer infizierten Person in hinreichend engen Kontakt, so infiziert sie sich und wird sofort selbst infektiös und kann somit andere anstecken. Die ate, mit der dies erfolgt, heißt nfektionsrate und wird mit λ bezeichnet. Die nfektionsrate λ hängt ab von der ate β, mit der bei einem Kontakt die Krankheit übertragen wird und der Wahrscheinlichkeit mit der eine suszeptible Person mit einer infizierten Person zusammentrifft. Wir nehmen an, dass Kontakte zwischen uszeptiblen und nfizierten zufällig stattfinden. n einer Population der Größe beträgt die Wahrscheinlichkeit das eine Person infiziert ist / (Prävalenz). Mit dieser Wahrscheinlichkeit trifft eine beliebige suszeptible Person mit einer infizierten Person zusammen. Dies führt für die nfektionsrate zu dem Ausdruck λ = β / Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 3 Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 4 Übergang von nach Wir nehmen an, dass eine infizierte (kranke) Person mit einer konstanten Wahrscheinlichkeit α pro Zeiteinheit aus dem Zustand in den Zustand wechselt. Der Übergang von nach ist je nach Bedeutung von unterschiedlich zu interpretieren, z.b. - nfizierte (Kranke), die genesen und nun immun sind - nfizierte (Kranke), die gestorben sind - nfizierte (Kranke), die isoliert wurden Kompartiment-Modell Der Fluss (Zahl der Personen pro Zeiteinheit) von nach beträgt damit β ( / ) und der Fluss von nach α Damit ergibt sich das folgende chema für das -Modell usceptibles β ( / ) nfectives α emovals Es kann durch das folgende ystem von Differentialgleichungen beschrieben werden: /, = β / α, = α Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 5 Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 6 1

8. 7. 6. 5. 4. 3. 2. 1... 5. 1. 15. 2 Kompartiment - Modell: Anfangsbedingungen: ( ) = > ( ) = > Anfangsbedingungen /, = β / α, = α ( ) = (bevorzugt = ) + + = Kompartiment - Modell Erhaltungssatz /, = β / α, = α Beachte: Lt. Modellannahmen ändert sich die Zahl der ndividuen nicht. Formal ergibt sich dies auch durch Addition der 3 Modell DGLn: d ( + + ) = ( t ) + ( t ) + ( t ) = Zur Beschreibung des ystems genügen 2 DGLn, z.b. die für und /, = β / α für beliebige t erhält man durch ubtraktion: ( t ) = ( ( t ) + ( t )) Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 7 Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 8 Darstellung der Zeitabhängigkeit Kompartiment Modell: Grafische Darstellung der Zeitabhängigkeit: Falls wir Lösungen = (t), = (t) gefunden haben, sind wir Zeitdarstellungen gewohnt: und / oder über t Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 9 t t Darstellung in der Phasenebene Kompartiment Modell: Eine andere Art der Darstellung ist die Darstellung in der Phasenebene (2 dimensionaler Phasenraum) mit den ystemvariablen und als Achsen Momentaner Zustand: Punkt [, ] im nneren oder auf dem and des gezeichneten rechtwinkligen Dreiecks (weil,, und + + = ) Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 1 Phasenporträt Phasenporträt Zustandsänderungen ergeben sich durch die Modell DGLn: ( / ), = β ( / ) α Entsprechend ist jedem Punkt [, ] ein Vektor V mit den Komponenten V ( / ) V = β ( / ) α zugeordnet. Er beschreibt ichtung und Geschwindigkeit der Zustandsänderung. Diese Vektoren können im Phasenraum durch Pfeile repräsentiert werden Phasenporträt Je länger die Pfeile, desto schneller ändert sich der Zustand. Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 11 Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 12 2

Kompartiment - Modell / Diskussion Phasenebene Diskussion Phasenebene: - -Achse: = =, = - Gerade + = ( = ):, = β / α, = α, =, stationär Prädestiniert für Anfangszustände =, + = + = Beginn einer Epidemie Was passiert, wenn ein nfizierter von außen in eine vollständig suszeptible Population eindringt? Aus / = β ( / ) α folgt, kann nur dann wachsen, wenn β ( / ) α > ist. Da zu Beginn fast die ganze Population suszeptibel ist, kann von ausgegangen werden. Da außerdem > ist, muss β α > sein, damit die Anzahl der nfizierten zunehmen kann. β α > ist gleichbedeutend mit β / α > 1. Die Größe β / α wird als Basisreproduktionszahl bezeichnet. Eine Epidemie kann nur dann ausbrechen, wenn > 1 ist. Bei < 1 kann auch in einer vollständig suszeptiblen Population die Zahl der nfizierten nicht zunehmen, und damit kann keine Epidemie entstehen. Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 13 Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 14 Basisreproduktionszahl Basisreproduktionszahl Die Größe β gibt an, wie viele neue nfektionen ein erster infektiöser Fall pro Zeiteinheit verursacht. Hierbei ist von entscheidender Bedeutung, dass in der Anfangsphase jeder Kontakt des in die Population eingedrungenen nfizierten mit einer zuszeptiblen Person stattfindet. Die Dauer der infektiösen Periode eines nfizierten ist 1/α, denn mit der ate α verlässt ein infiziertes ndividuum den infektiösen Zustand und wird zu einem emoval. Die Basisreproduktionsrate = β /α gibt also an, wie viele neue nfektionen der erste nfizierte, der ndexfall, während seiner gesamten infektiösen Periode verursacht. Die folgende Tabelle zeigt chätzwerte für die Basisreproduktionszahl einiger wichtiger nfektionskrankheiten: nfektionskrankheit in Tagen Keuchhusten 17,5 Masern 15,6 Mumps 11,5 öteln 7,2 Diphtherie 6,1 Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 15 Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 16 Weiterer Verlauf einer Epidemie Die rechte eite der Differentialgleichung / = β / α = ( β / α ) gibt an, wie schnell die Anzahl der nfizierten wächst. Die Anzahl der nfizierten nimmt also zu, solange β / α > ist oder solange gilt ( β / α ) ( / ) = ( / ) > 1 Das Produkt aus Basisreproduktionszahl und dem Anteil der noch uszeptiblen an der Population gibt also an, wie schnell die Epidemie wächst. Das Wachstum kommt zum tillstand, wenn die Anzahl der uszeptiblen auf / gesunken ist. Von diesem Zeitpunkt an nimmt die Zahl der nfizierten und damit die nzidenz ab. relative removal rate α Die Größe ρ = wird als β relative removal rate bezeichnet: α = ρ = β α = β α = β > ρ :Pfeile zeigen schräg nach oben - nimmt zu < ρ :Pfeile zeigen schrägnach unten - nimmt ab Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 17 Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 18 3

Ausbruch einer Epidemie /, = β / α Falls ρ < und ( ) > ρ Ausbruch einer Epidemie α ρ = (α ~ 1/Verweilzeit in, β nfektiosität) β Trajektorie Zu jedem Anfangszustand [(), (), ()=] gehört eine Lösungskurve [(t), (t)] in der Phasenebene, die (nach Elimination der Zeit t) als Trajektorie () bezeichnet wird. Also begünstigend für Epidemieausbruch: - lange Verweilzeit in (Krh.dauer, Dauer bis zur solation,...) - hohe nfektiosität [beides bewirkt kleine chwelle ρ] aber ebenso - große Anzahl uszeptibler ρ + = Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 19 Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 2 chutzimpfung nfektionsausbreitung in einer Population mit Geburten und Todesfällen mmunisierung hat zur Folge, dass () > - - ρ > = Falls () > ρ, kann () die chwelle ρ nicht überschreiten, d.h. es kann keine Epidemie ausbrechen. Will man den Verlauf von Epidemien über einen längeren Zeitraum verfolgen, so können die demografischen Veränderungen der Population nicht mehr vernachlässigt werden. Für das erweiterte Modell wollen wir folgendes annehmen: - Jedes neu geborene Kind ist suszeptibel (). - Kommt es im Laufe seines Lebens mit einer infizierten Person in hinreichend engen Kontakt, so infiziert es sich, wird sofort selbst infektiös () und beginnt andere anzustecken. - ach einer gewissen Zeit kuriert es seine nfektion und erwirbt eine lebenslange mmunität (). - eue ndividuen werden mit der ate ν geboren. - Mit der ate µ sterben ndividuen unabhängig von dem Zustand in dem sie sich befinden. Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 21 Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 22 - Modell mit Geburt und Tod Damit ergibt sich als chema für ein - Modell unter Berücksichtigung von Geburten und Todesfällen: ν uszeptible β ( / ) nfizierte α mmune µ µ µ Es wird durch folgendes ystem von Differentialgleichungen beschrieben: = ν β / µ, = β / α µ, = α µ - Modell mit Geburt und Tod Einschleppung von neuen nfektionen Wenn ein Krankheitserreger in eine völlig suszeptible Population hineinkommt, kann er sich nur vermehren, wenn die Zahl der nfizierten anfangs zunimmt. Es gilt hier die gleiche Argumentation wie bei dem -Modell ohne Geburten und Tod. Auch die Formel für die Basisreproduktionszahl ändert sich nur geringfügig. Der einzige Unterschied ist, dass ein infektiöses ndividuum, das schon vor seiner Genesung durch Tod ausscheidet, jetzt nicht mehr in die ate α eingeht, sondern in die ate µ. Dadurch ergibt sich die mittlere Dauer der infektiösen Periode zu 1/ ( α + µ ). Die Basisreproduktionszahl ist nun gleich β / ( α + µ ). Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 23 Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 24 4

- Modell mit Geburt und Tod Endemisches Gleichgewicht - Modell mit Geburt und Tod Endemisches Gleichgewicht ach einer Epidemie regeneriert sich die Gruppe der uszeptiblen langsam wieder, bis jene kritische Zahl überschritten ist, bei der die wenigen verbliebenen nfektiösen wieder oft genug mit uszeptiblen zusammentreffen, um ihre Anzahl zu vermehren. Eine neue Epidemiewelle kann sich aufbauen, die ihrerseits die Zahl der uszeptiblen wieder unter diese kritische chwelle reduziert. Es entsteht eine Folge von Epidemien, die immer schwächer werden, bis die nfektiösenzahl schließlich nur noch geringfügig um einen Gleichgewichtszustand schwankt. Dieser Gleichgewichtszustand wird als endemisches Gleichgewicht bezeichnet. m endemischen Gleichgewicht werden täglich gleich viele Menschen infiziert wie nfektiöse ihre nfektiösität verlieren; im Mittel erzeugt jeder nfektiöse gerade eine neue nfektion. Anteil 1..8.6 uszeptible nfizierte mmune.4.2. 5 1 15 2 25 3 Zeit Parameterwerte: ν =,5 µ =,5 β =,5 α=,1 Daraus ergibt sich = 4,98 Anfangszustand: () =,99 () =,1 () =, Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 25 Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 26 - Modell mit Geburt und Tod Anteil uszeptibler im endemischen Gleichgewicht Einfluss von mpfungen Um auszurechnen, welche Werte, und im endemischen Gleichgewicht annehmen, braucht man in der Differentialgleichung für nur / = zu setzen. Dies führt auf β * * / α * µ * = Um den Einfluss von mpfung auf den nfektionsverlauf zu untersuchen, ist eine nochmalige Erweiterung des Modells erforderlich. Es wird angenommen, dass ein Anteil p aller eugeborenen sofort nach der Geburt geimpft wird und damit von vornherein immun ist. Die terne geben an, dass es sich bei * und * um die Werte im endemischen Gleichgewicht handelt. Division durch * ergibt β * / α µ = 1 p ν p Diese Gleichung kann nach dem Anteil uszeptibler */ im endemischen Gleichgewicht aufgelöst werden * / = ( α + µ )/ β = 1/ uszeptible nfizierte mmune µ β ( / ) α µ µ Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 27 Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 28 Anteil uszeptibler im endemischen Gleichgewicht bei mpfung Kritische Durchimpfung p crit Durch die Berücksichtigung von mpfungen verändert sich das ystem von Differentialgleichungen geringfügig: = ( 1 p) ν β / µ = β / α µ = p ν + α µ Die Differentialgleichung für verändert sich nicht. Dadurch hängt der Anteil suszeptibler Personen im endemischen Gleichgewicht erstaunlicherweise gar nicht von der Durchimpfung p ab (jedenfalls nicht, solange die nfektion trotz mpfung noch endemisch in der Population vorkommt). Die mpfung hat aber einen Einfluss auf den Anteil infektiöser Personen im endemischen Gleichgewicht. Viele eugeborene werden ja ohne den Umweg einer nfektion immun. n einer stabilen Population ( ν = µ ) errechnet sich der Anteil infektiöser Personen im endemischen Gleichgewicht zu * / = ( p 1)µ / β Je größer die Durchimpfung p wird, desto geringer wird der infektiöse Anteil, bis die nfektion schließlich völlig verschwindet. Dies ist der Fall, sobald p größer oder gleich pcrit = 1 1/ wird. Man muss also gar nicht 1% der Population impfen, um einen infektionsfreien Zustand zu erreichen. Die kritische Durchimpfung hängt nur von der Basisreproduktionszahl ab. Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 29 Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 3 5

Kritische Durchimpfung Kritische Durchimpfung Die folgende Abbildung zeigt die kritische Durchimpfung als Funktion von. Liegt die Durchimpfung in einer Population unterhalb der angegebenen Kurve, so bleibt die nfektion endemisch, liegt sie oberhalb, kann man Elimination erreichen. Kritische Durchimpfung (%) 1 8 6 4 2 Kritische Durchimpfungen, die sich aus den chätzwerten für die Basisreproduktionszahl ergeben: nfektionskrankheit Kritische Durchimpfung (%) Keuchhusten 17,5 94 Masern 15,6 94 Mumps 11,5 91 öteln 7,2 86 Diphtherie 6,1 84 5 1 15 2 Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 31 Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 32 nfektionsfreier Zustand durch mpfung Mittleres nfektionsalter Der durch einen Durchimpfungsgrad p > p crit erreichte infektionsfreie Zustand, der als Elimination bezeichnet wird, ist ein stabiler Zustand: eu eingeschleppte nfektionen können sich in einer Population mit einem so geringen Anteil an uszeptiblen nicht mehr etablieren. Für das besprochene Modell berechnet sich das mittlere nfektionsalter im endemischen Gleichgewicht zu 1/ ( µ ( p 1) ) Je größer ist, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein ndividuum schon früh im Leben der nfektion ausgesetzt ist, und desto geringer ist das durchschnittliche nfektionsalter. mpfungen dagegen verzögern die Ausbreitung der nfektion und erhöhen das mittlere nfektionsalter. Dies kann dazu führen, dass mehr Personen in einem Alter infiziert werden, in dem sie einem höheren isiko von Komplikationen ausgesetzt sind. Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 33 Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 34 Mittleres nfektionsalter Mittleres Alter bei einer ötelninfektion in Abhängigkeit von der Durchimpfung in der Bevölkerung (Modellparameter: =7; mpfeffizienz 95%; µ=1/45 Jahre) elatives isiko für eine nfektion mit öteln während einer chwangerschaft elatives isiko () dafür, dass eine Frau im Laufe ihres Lebens während einer chwangerschaft mit öteln infiziert wird. Zur Berechnung des relativen isikos wurde der Wert vor Einführung von mpfungen auf 1, gesetzt (eferenzlinie bei 1,). 5 Mittleres nfektionsalter 4 3 2 1..2.4.6.8 1. Durchimpfung Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 35 Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 36 6

Modell (1) Modell (2) Kleine Abänderungen des Modells können u.u. zu ganz anderem Verhalten führen, z.b. zeitlich begrenzte mmunität nach einer nfektion: - Die emovals seien Lebende, die nach einer nfektion gegen die Krankheit immun geworden sind. - Diese mmunität kann aber nach einer gewissen Zeit wieder verloren gehen (neu!). ückfluss von dem Kompartiment in das Kompartiment. / + γ = β / α = α γ ( ) = ( ) = ( ) = ( t ) + ( t ) + ( t ) = = const + + = Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 37 Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 38 Modell (3) Modell (4) Das Modell hat die Eigenschaft der Äquifinalität : Für beliebige Anfangsbedingungen [, ] geht das ystem für t gegen den gleichen Endzustand [, ]. Das war beim klassischen Modell nicht so! Dort verteilten sich die Endzustände über ein Gebiet auf der Achse. Beim Modell ist die Achse nicht mehr durchgehend stationär: / + γ = + γ = γ ( ) > für < Endzustand [, ]: Fallunterscheidung: 1. ρ > (Große relative removal rate) tabiler Endzustand =, = : Krankheit verschwindet. 2. ρ < (Kleine relative removal rate) Wegen der Wiederansteckungen stellt sich ein endemisches Gleichgewicht ein: = ρ, = ( ρ) / (1 + α / γ) Je nach weiteren Fallunterscheidungen handelt es sich um einen stabilen Knoten oder einen instabilen Fokus (trudelpunkt). Für ρ < ist der Gleichgewichtspunkt =, = instabil (attelpunkt). Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 39 Modelle mit DGLn (Epidemieverläufe) ME, Univ. Leipzig 4 7