CAMPUS INNENSTADT Diabetes Zentrum Diabetologie Intensiv 2015 Haben Sulfonylharnstoffe und Glinide noch eine Berechtigung in der Therapie des Typ 2-Diabetes? Jochen Seißler Ludwig-Maximilians-Universität München
Conflict of Interest Disclosure Forschungsunterstützung, Vortragshonorare, Mitarbeit in Advisory Boards bei mehreren Unternehmen, die auf dem Gebiet der Diabetologie in der Entwicklung neuer diagnostischer und therapeutischer Ansätze tätig sind
Erste Stufe: Basistherapie (gilt zusätzlich auch für Therapiestufen 2-4) Schulung, Ernährungstherapie, Steigerung der körperlichen Aktivität, Raucher-Entwöhnung 1 - Individuelles HbA1c-Ziel² nach 3 bis 6 Monaten nicht erreicht Zweite Stufe: Pharmakologische Monotherapie Alternative Optionen nach DEGAM/AkdÄ: bei Metformin-Unverträglichkeit: Mit Nutzennachweis in klin Endpunktstudien 3 Humaninsulin Glibenclamid (Sulfonylharnstoff) 5 Ohne Nutzennachweis in klin. Endpunktstudien 3 (in alphabetischer Reihenfolge) DPP-IV Inhibitor, Glukosidasehemmer, weitere Sulfonylharnstoffe / Glinid DEGAM/AkdÄ DDG/DGIM 1. Wahl Metformin Alternative Optionen nach DDG / DGIM bei Metformin-Unverträglichkeit/ - Kontraindikationen 3 : DPP-IV Inhibitor Insulin (häufig Verzögerungsinsulin) SGLT2 Inhibitor Sulfonylharnstoff 4,5 / Glinid 4,5 Glukosidasehemmer** Pioglitazon** Landgraf R et al. NVL- Diabetologie und Stoffwechsel 2013;8:93
Auswahlkriterien für orale Antidiabetika Effektivität bzgl. Blutzuckersenkung Nebenwirkungsspektrum Beeinflussung anderer Parameter des metab. Syndroms Beeinflussung mikrovaskulärer Endpunkte Beeinflussung Atherosklerose-Endpunkte Beeinflussung Mortalität Lebensqualität /Compliance Preis
Sulfonylharnstoffe haben keinen Platz mehr in der Therapie des Typ 2 Diabetes H. Mehnert 4/2015
Metformintherapie senkt Mortalität im Vergleich zu Sulfonylharnstoffen Retrospektive Studie: UK Clinical Practice Research Datalink n= 78241 Typ 2 Diabetiker Adjustiert für CVD Medikation Bannister C.A. et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2014; 16:1165-1173
Beobachtungsstudie: Kombination Metformin + SU versus Metformin+DPP4 Hemmer Morgan CL et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2014; 16:977-983
Therapieumstellung notwendig? DM seit 8 Jahren, HbA1c 6,9% BMI 31 kg/m 2, Hypertonie Dyslipidämie Z.n. Myokardinfarkt 1999 und 2007 Metformin 2 x 1000 mg Glimepirid 3 mg 1-0-0
Glinide eine schlechte Option? DM seit 5 Jahren, HbA1c 8,2% BMI 29,1 kg/m 2 Hypertonie; Dyslipidämie pavk II Metformin 3 x 850 mg Metformin 2x 1000 mg Repaglinid 1mg 2-0-1
Wirkprofile der insulinotropen oralen Antidiabetika SU Glinide Insulin Glibenclamid Glimepirid Repaglinid, Nateglinid 0 3 6 9 12 18 24 Gefahr der Hypoglykämie Seino S Diabetologia 2012;55:2096-2108
HbA 1c (%, mittlere Differenz) 0 0,5 1,0 1,5 Wirkung verschiedener oraler Antidiabetika auf den HbA1c Wert Metformin SH Acarbose Glinide Glitazone GLP1- Analoga Gliptine SGLT2 Hemmer Kombination von 2 Die HbA1c- Wirkung aller oralen Antidiabetika ist vergleichbar
Intensivierte versus konventionelle Therapie des Typ 2 Diabetes: UKPDS Studie UKPDS Studie Kumulative Diabetes-assoziierte Endpunkte HbA1c (%) 9 8 7 Konventionelle Therapie Intensive Therapie 6 0 0 3 6 9 12 15 Verlauf (Jahre) UKPDS Group. BMJ. 1998 UKPDS Group. Lancet. 1998
UKPDS: Keine gesteigerte Mortalität in der mit Glibenclamid behandelten Gruppe DM-assoziierte Endpunkte Myokardinfarkt UKPDS Group. Lancet 1998; 352:837-853
Intensivierte BZ-Therapie verringert makrovaskuläre Erkrankungen UKPDS-Nachfolgestudie (mittlerer Verlauf 17 Jahre) 0 SU/Ins Met SU/Ins Met SU/Ins Met Tod Risikoreduktion (%) -10-20 -30-40 -13 p=0.007-27 p=0.002-24 p=0.001-16 p=0.31-15 p=0.01-33 p=0.005 Mikrovask. Endpunkte Myokardinfarkt -50 UKPDS. N Engl J Med. 2008;359:837-853.
ADOPT Studie: Keine gesteigerte Mortalität in der mit Glibenclamid behandelten Gruppe Rosiglitazone (n=1456, Alter 56,3J), Metformin (n=1454, Alter 57,9J), Glibenclamid (n=1441, Alter 56,4J) (Glyburide =Glibenclamid) Kahn SE et al. New Engl J Med 2006; 355:2427-2443
Effekt von Nateglinide auf Diabetesinzidenz und kardiovaskuläre Ereignisse (Navigator-Studie) Nateglinid (n=4645, Alter 63,7J, BMI 30,5 kg/m 2 ), Placebo (n=4661, Alter 63,8, BMI 30,5 kg/m 2 ) Navigator Study Group N Engl J Med 2010, 362
Kardiovaskuläre Sicherheitsstudien: Inkretin-basierte Therapien Alogliptin (EXAMINE Studie) Saxagliptin (SAVOR-TIMI Studie) Sitagliptin (TECOS Studie) Lixisenatide (ELIXA Studie) Mortalität nicht gesenkt unter Lixisenatide Scirica BM et al. New Engl J Med 2013; 369:1317-1326; Green JB et al. New Engl J Med 737:232-242; White WB et al. New Engl J Med 2013; 369:1327-1335
Überzeugende Studiendaten zu mikro- und makrovaskulären Komplikationen fehlen für die meisten oralen Antidiabetika und GLP1-Analoga.
Assoziation zwischen Hypoglykämien und Mortalität Goto A et al. BMJ 2013;347:f4533 1 2
Hypoglykämierate in Abhängigkeit von der Diabetestherapie Pat. aus DiaRegis-Register zwischen 2009-2010; n = 3808 Hypoglykämieinzidenz: 10,8% Milde Hypoglykämie: 8,3% Schwere Hypoglykämie: 3,1% Krankenhauseinweisung: 2,9% Hypoglykämie assoziiert mit Niedrigem HbA1c Alter 65 Jahre In Vorgeschichte Apoplex/TIA Herzinsuffizienz Tschöpe et al. Cardiavasc Diabetology 2011;10:66
Rate schwerer Hypoglykämien in den großen Outcomestudien Studie Häufig- Hazard 95% CI p-wert keit ratio Examine (SU11%/12%) DPP4 0,6% 0,86 Plazebo 0,7% Savor-TIMI (SU 40%) DPP4 2,1% 0,047 Plazebo 1,7% Tecos (SU 45%) DPP4 2,2% 1,12 0,89-1,40 0,33 Plazebo 1,9% ADOPT Metformin 0,1% Glyburid 0,6% <0,01 Scirica BM et al. New Engl J Med 2013; 369:1317-1326; Green JB et al. New Engl J Med 737:232-242 White WB et al. New Engl J Med 2013; 369:1327-1335; Kahe SE et al. New Engl J Med 2006; 355:2427-2443
1,3 Veränderung des Körpergewichts in Abhängigkeit von der Diabetestherapie Placebo Empagliflozin Sitagliptin Empagliflozin +Metformin 0,8 0,3 4 mg (n=780) (n=228) 10 mg (n=224) 25 mg (n=224) 100 mg (n=223) 25mg (n=769) Glimepiride +Metformin Mittl. Ausgangskörpergewicht (kg): 78,2 78,4 77,8 79,3 82,5 83,0 Roden M et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013; 1:208-219 Ridderstråle M et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2:691-700 22
Nicht-evidenzbasierter Vorschlag für die Kombinationstherapie mit oralen Antidiabetika Stabile Stoffwechsellage mit guter Hypoglykämiewahrnehmung: Sulfonylharnstoffe Ausschließlich postprandiale BZ-Spitzen: Glinide 2. Stufe/Monotherapie: 1. Wahl: Metformin Hypoglykämiegefahr, psychosoziale Probleme (unsicher Med.-Einnahme, alleinlebender Pat.) oder unsichere Nahrungsaufnahme, Beruf mit besonderer Selbst-/Fremdgefährdung: DPP-4 Hemmer, SGLT2-Inhib. Bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten (Z.n. MI, Z.n. Revaskularisation, KHK, pavk): nach den Daten der EMPA-REG Studie Empagliflozin Gewichtzunahme unter Therapie: DPP-4 Hemmer, SGLT2-Inhibitor Ausgeprägte Adipositas und Versagen der Basistherapie: GLP-1 Agonisten erwägen Versagen der Therapie mit DPP-4 Hemmer/SGLT2-Inhibitor: GLP1-Agonisten Bei Metformin Unverträgl./ Kontraindik. Individuelles HbA1c Ziel nach 3-6 Monaten nicht erreicht 3. Stufe/Zweifachkombination (bevorzugt Kombination mit Metformin) Individuelles HbA1c Ziel nach 3-6 Monaten nicht erreicht 4. Stufe/Insulintherapie A: Kombination mit oralen Antidiabetika (BOT, SIT) B: konventionelle oder intensivierte Insulintherapie
Fazit für die Praxis Sulfonylharnstoffe und Glinide haben eine Reihe von Nachteilen: Hypoglykämierisiko Gewichtszunahme Gefahr eines erhöhten kardiovaskulären Risikos nicht ausgeschlossen (v.a. Pat. mit manifesten Herzerkrankungen) Vorteile der Therapie mit Sulfonylharnstoffen und Glinide Nebenwirkungsprofil gut bekannt Niedriger Preis Gliptine: GLP1 Analoga: Keine Überlegenheit in kardiovask. Sicherheitsstudien Keine Endpunktstudien, Langzeitrisiko unbekannt Keine Überlegenheit in kardiovask. Sicherheitsstudien Keine Endpunktstudien, Langzeitrisiko unbekannt Gliflozine: Positive Ergebnisse bei Hochrisikopersonen nur für Empagliflozin Langzeitrisiko unbekannt