RiliBÄK und Immundiagnostik

RiliBÄK und Immundiagnostik 6. Immundiagnostisches Meeting Dresden 7.10.008 Dr. Christoph M. Niederau Labor Dr. Niederau und Kollegen GbR Medizinisches Versorgungszentrum für Labormedizin, Mikrobiologie und Infektionsepidemiologie Dortmund 1

Richtlinien der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung im medizinischen Laboratorium Richtlinien der Bundesärztekammer zur 1. Richtlinie 1971 Durchführung der statistischen Qualitätskontrolle und von Ringversuchen im Bereich der Heilkunde [1.7.1971] Richtlinien der Bundesärztekammer zur. Richtlinie 1988 Qualitätssicherung in medizinischen Laboratorien [17.3.1988] 3. Richtlinie Richtlinie der Bundesärztekammer zur 001 Qualitätssicherung quantitativer laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen [4.08.001] Richtlinie der Bundesärztekammer zur 4. Richtlinie 008 Qualitätssicherung Laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen [15..008]

Neue Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen A Grundlegende Anforderungen an Qualitätssicherung / Qualitätsmanagement laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen B Spezielle Teile B1 Quantitative laboratoriumsmedizinische Untersuchungen B Qualitative Untersuchungen von B3 Untersuchungen zum Nachweis und zur Charakterisierung von humanpathogenen Krankheitserregern CBeirat D Fachgruppen D1 Fachgruppe Qualitätssicherung quantitativer laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen EGrundsätzliche Anforderungen an Ringversuche (externe Qualitätssicherung) E 1 Spezielle Anforderungen an Ringversuche bei quantitativen laboratoriumsmedizinischen Untersuchungen F Übergangsregelungen G Inkrafttreten 3

B 1 Quantitative laboratoriumsmedizinische Untersuchungen 1 Grundsätze der Qualitätssicherung Durchführung der Qualitätssicherung.1 Interne Qualitätssicherung.1.1 Durchführung der Kontrollprobeneinzelmessung.1. Bewertung der Ergebnisse der Kontrollprobeneinzelmessungen..1.3 Errechnen und Bewerten des quadratischen Mittelwerts der Messabweichung nach Beendigung eines Kontrollzyklus.1.4 Ermittlung der laboratoriumsinternen Fehlergrenzen für Messgrößen, die nicht in Tabelle B 1 aufgeführt sind.1.5 Patientennahe Sofortdiagnostik mit Unit-Use-Reagenzien..1.6 Messgrößen mit geringen Analysenfrequenzen..1.7 Dokumentation. Externe Qualitätssicherung (Ringversuche) 4

Alle vom medizinischen Laboratorium durchgeführten quantitativen laboratoriumsmedizinischen Untersuchungen unterliegen der internen Qualitätskontrolle. Ausnahme: Kammerzählungen, BSG/BKS, ph-harnteststreifen Begrifflichkeiten geklärt (Schicht, POCT, Unit-use etc.) Neue Regelung für Analysen außerhalb des Labors (POCT unit-use) Erweiterte neue Anlage 1 jetzt: Tabelle B1 RiliBÄK 008 Teil B1 Was ist neu? Tabelle B1 nur noch Spalten: Maximal zulässige relative Abweichung des Einzelwertes bzw. des relativen quadratischen Mittelwertes maximal zulässige Abweichung beim Ringversuch Neuer Parameter zur retrospektiven Bewertung des Qualitätskontrolle 5

B1 Quantitative laboratoriumsmedizinische Untersuchungen Quantitative Untersuchung Mit einer quantitativen laboratoriumsmedizinischen Untersuchung wird ein quantitatives Merkmal bestimmt. Ein Merkmal ist dann quantitativ, wenn dessen Werte einer Skala zugeordnet sind, auf der Abstände definiert sind (metrische oder Kardinalskala). Entscheidend für die Zuordnung einer laboratoriumsmedizinischen Untersuchung zum Teil B1 oder B ist, wie das Ergebnis im Bericht angegeben wird (Skalenniveau). B Qualitative Untersuchungen von Qualitative Untersuchung Mit einer qualitativen laboratoriumsmedizinischen Untersuchung wird ein qualitatives Merkmal bestimmt. Ein Merkmal ist dann qualitativ, wenn dessen Werte einer Skala zugeordnet sind, auf der keine Abstände definiert sind (topologische Skala). Nominalmerkmale sind qualitative Merkmale, für deren Werte keine Ordnungsbeziehung besteht (Nominalskala): z. B. nachweisbar, nicht nachweisbar. Ordinalmerkmale sind qualitative Merkmale, für deren Werte eine Ordnungsbeziehung besteht (Ordinalskala): z. B. Titerstufe, + bis +++, Angabe eines Wertebereichs, ph-wert auf Teststreifen. Entscheidend für die Zuordnung einer laboratoriumsmedizinischen Untersuchung zum Teil B1 oder B ist, wie das Ergebnis im Bericht angegeben wird (Skalenniveau). 6

B Spezielle Teile B 1 Quantitative laboratoriumsmedizinische Untersuchungen 1 1 Weitere laboratoriumsmedizinische Untersuchungen werden in gesonderten Teilen B bis B x geregelt. Hierzu gehören qualitative Untersuchungen, Untersuchungen von Krankheitserregern und spermatologische Untersuchungen. Teil B1 regelt die Qualitätssicherung für alle quantitativen laboratoriumsmedizinischen Untersuchungen mit Ausnahmen: Kammerzählung von korpuskulären Bestandteilen in Körperflüssigkeiten Bestimmung der Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit ph-teststreifenuntersuchung wenn die Qualitätssicherung in gesonderten Teilen B bis Bx geregelt wird. Hierzu gehören qualitative Untersuchungen, Untersuchungen von Krankheitserregern und spermatologische Untersuchungen. 7

Durchführung der Qualitätssicherung quantitativer laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen Tabelle B1a Messgrößen in Plasma /Serum/Vollblut n = 67 Tabelle B1b Messgrößen im Liquor n = 7 Tabelle B1c Messgrößen im Urin n = 10 8

RiliBÄK 1971: alle Parameter (Enzyme und Kammerzählungen ausgenommen) RiliBÄK 1988: 47 Parameter (klinische Chemie, Immunologie) RiliBÄK 001: 64 Parameter (Klinische Chemie, Immunologie, Hämatologie, Gerinnung) RiliBÄK 008: 67 Parameter (Klinische Chemie, Immunologie, Hämatologie, Gerinnung) Interne QK: alle* quantitativ resultierten Parameter! 9

Analyte im Plasma / Serum / Vollblut Gestrichen: Aldosteron, Cholinesterase, Eisen, HbA1, Primidon, Proteinfraktionen (Albumin, γ-globulin) 10

POCT-Parameter? nein ja Gesonderte Regelungen Herstellervorgaben ja Tabelle 1-Parameter? nein Mehr als 15 Messungen in 3 Monaten? ja nein mehr als 15 Messungen in 3 Monaten? ja nein Zeitnah: Kontrollprobeneinzelmessung Bewertung: Sp3 Tabelle B1 Zeitnah: Kontrollprobeneinzelmessungen Bewertung: Sp3 Tabelle B1 Zeitnah: Kontrollprobeneinzelmessung Bewertung: Lab.int. BWG Zeitnah: Kontrollprobeneinzelmessungen Bewertung: Lab.int. BWG Retrospektiv: quadratischer Mittelwert der Messabweichung Sp3 Tabelle B1 Unverzüglich nach Beendigung des Kontrollzyklus Retrospektiv: Lab.int. quadratischer Mittelwert der Messabw. Lab.int.BWG 11

Bewertung der KP-Einzelmessung: x i x x r r ε x r.1. Bewertung der Ergebnisse der Kontrollprobeneinzelmessung (1)Die Bewertung der Ergebnisse von Kontrollprobeneinzelmessungen erfolgt an Hand der in Tabelle B1a-c, Spalte 3 festgelegten Fehlergrenzen, ansonsten an Hand laboratoriumsinterner Fehlergrenzen oder den Bereichen der Kontrollmaterialhersteller. ()Überschreitet ein Kontrollprobeneinzelmesswert die vorgegebene Fehlergrenze, ist das Messverfahren vorläufig für weitere Messungen zunächst gesperrt. Es muss nach der Ursache der Abweichung gesucht und diese, sofern möglich, beseitigt werden. Unter Beachtung der medizinischen Relevanz hat die verantwortliche Person zu entscheiden, ob das Untersuchungsverfahren zur Messung wieder freige-geben werden kann oder ob noch weitergehende Maßnahmen getroffen werden müssen, z.b. ob die gesamten der Kontrollprobe vorhergehenden Untersuchungen einschließlich der Kontrollmessung zu wiederholen sind und ob die Einsender hinsichtlich bereits übermittelter Ergebnisse informiert werden müssen. Der gesamte Vorgang ist zu dokumentieren. Verantwortliche Person entscheidet (unter Beachtung der medizinischen Relevanz): ob die Untersuchungsverfahren zur Messung freigegeben werden kann oder ob vorhergehende Untersuchungen / Kontrollen wiederholt werden müssen ob Einsender hinsichtlich übermittelter Ergebnisse informiert werden muss 1

Retrospektive Bewertung: ε 1 n ε s ε = + δ xr xr n xr xr.1.3 Ermittlung und Bewertung des quadratischen Mittelwerts der Messabweichung () Überschreitet der Wert für den quadratischen Mittelwert der Messabweichung für eine Kontrollprobe den in Tabelle B1a-c, Spalte 3 angegebenen Wert, ist das Untersuchungsverfahren für Messungen von Patientenproben zu sperren. Das Messverfahren kann erst dann zur Messung wieder freigegeben werden, wenn die Funktionsfähigkeit des Verfahrens durch geeignete Maßnahmen festgestellt wurde. Der gesamte Vorgang ist zu dokumentieren. harte Konsequenz das Untersuchungsverfahren (ist) für Messungen von Patientenproben zu sperren Das Messverfahren kann erst dann zur Messung wieder freigegeben werden, wenn die Funktionsfähigkeit des Verfahrens durch geeignete Maßnahmen festgestellt wurde. und 13

RiliBÄK 008 Teil B1 Problem der alten Richtlinie: Vorgaben für die retrospektive Bewertung (Spalte 5 und 6) sind nicht mit der Bewertung der Kontrollprobeneinzelmessung konsistent. Wer Spalte 7 einhält kann trotzdem am Ende des Kontrollzyklus Probleme mit Spalte 5 u./o. 6 bekommen. Neuer Parameter zur retrospektiven Bewertung des Qualitätskontrolle Mittlere quadratische Messabweichung = 1 n ( x i x r ) n i= 1 14

Mittlere quadratische Messabweichung = 1 n ( x i x0 ) n i= 1 n n ( xi x0 ) = ( xi x) + n( x x0) i= 1 i= 1 = n 1 s n + δ x = Mittelwert x = Zielwert (Kontrolle) 0 s = 1 n 1 n ( x ) i x i= 1 Standardabweichung δ = x Bias - x 0 15 J Lab Med 006, 30(3): 111-117

s = 1 n 1 n ( x ) i x i= 1 δ = x - x r Beispielrechnung Zielwert 100 Abweichungen Abwquadrat 1 100 0 0 103 3 9 3 105 5 5 4 98-4 5 101 1 1 6 106 6 36 7 97-3 9 8 98-4 9 99-1 1 10 100 0 0 11 10 4 1 103 3 9 13 97-3 9 14 10 4 15 101 1 1 Summe 116 Mittelwert 100,8 QMDM,78 Stdabw,76 untere FG 97, VK,73 obere FG 10,78 k^; k=3 9 WURZEL((14/15)*Stdabw^+s ys. Mes s a bw.^) sys. Messabw. 0,8,78 max 8,31 max * 3 = 8,34 untere FG 91,7 obere FG 108,3 = = 1 n ( x i x r ) n i= 1 n 1 s n +δ QMDM = quadratischer Mittelwert der Messabweichung 16

Beispiele 1 3 4 5 6 7 1 100 105 90 11 11 115 110 103 106 110 11 11 115 110 3 105 88 90 11 11 115 110 4 98 113 110 11 11 115 110 5 101 113 90 11 11 115 110 6 106 11 110 11 11 115 110 7 97 11 90 11 11 100 110 8 98 105 110 90 11 100 110 9 99 103 90 90 11 100 110 10 100 95 110 90 11 100 110 11 10 99 90 90 11 100 110 1 103 101 110 90 11 100 110 13 97 113 90 90 105 100 110 14 10 114 110 90 100 100 110 15 101 116 90 90 100 90 110 Zielwert 100 Mittelwert 100,8 106,3 99,3 100,3 109,9 105,3 110,0 Stdabw,76 8,07 10,3 11,36 4,4 8,55 0,00 VK,73 7,59 10,40 11,33 4,0 8,1 0,00 sys. Messabw. 0,8 6,3-0,7 0,3 9,9 5,3 10,0 QMDM,78 10,04 10,00 10,98 10,81 9,83 10,00 Spalte 3 11 11 11 11 11 11 11 untere FG 89 89 89 89 89 89 89 obere FG 111 111 111 111 111 111 111 Glukose "alte" Spalte 5 5 5 5 5 5 5 5 "alte" Spalte 6 6 6 6 6 6 6 6 "alte" Spalte 7 16 16 16 16 16 16 16 untere FG 84 84 84 84 84 84 84 obere FG 116 116 116 116 116 116 116 Beispiele: 1)Typischer Verlauf )8 Ausreißer 3)Obere / untere Grenzen im Wechsel (Unpräzision) im Bereich 4)Obere / untere Grenzen außerhalb Bereich 5)1 Ausreißer 6)6 deutliche Ausreißer / Rest v.a. Zielwert 7)1 x gleicher Wert, innerhalb Grenzen QMDM immer o.k.! Diverse Verletzungen Spalte 5 und/oder 6! 17

Nicht-Tabelle 1 Parameter.1. Bewertung der Ergebnisse der Kontrollprobeneinzelmessungen (1)Die Bewertung der Ergebnisse von Kontrollprobeneinzelmessungen erfolgt an Hand der in Tabelle B1a-c, Spalte 3 festgelegten Fehlergrenzen, ansonsten an Hand laboratoriumsinterner Fehlergrenzen oder den Bereichen der Kontrollmaterialhersteller..1.3 Ermittlung und Bewertung des quadratischen Mittelwerts der Messabweichung (1)Aus den Ergebnissen aller Kontrollprobeneinzelmessungen, die zur Freigabe des Messverfahrens oder der Patientenergebnisse geführt haben, ist unverzüglich nach Beendigung eines Kontrollzyklus der quadratische Mittelwert der Messabweichung zu errechnen. ()Überschreitet der Wert für den quadratischen Mittelwert der Messabweichung für eine Kontrollprobe den in Tabelle B1a-c, Spalte 3 angegebenen Wert, ist das Untersuchungsverfahren für Messungen von Patientenproben zu sperren. Das Messverfahren kann erst dann zur Messung wieder freigegeben werden, wenn die Funktionsfähigkeit des Verfahrens durch geeignete Maßnahmen festgestellt wurde. Der gesamte Vorgang ist zu dokumentieren. (3)Wird der in Tabelle B1a-c, Spalte 3 angegebene Wert im folgenden Kontrollzyklus für dieselbe Kontrollprobe erneut überschritten und wurden Ursachen, die der Anwender zu vertreten hat, ausgeschlossen, ist neben den zu treffenden Maßnahmen nach Abs.() die zuständige Bundesbehörde zu informieren. (4)Für Analyte, die nicht in Tabelle B1a-c aufgeführt sind, gelten Abs. () und (3) analog. Anstelle der maximal zulässigen Abweichung in Tabelle B1a-c Spalte 3 gilt der gemäß.1.4 selbst ermittelte quadratische Mittelwert der Messabweichung. Das Messverfahren kann erst dann zur Messung wieder freigegeben werden, wenn die Funktionsfähigkeit des Verfahrens durch geeignete Maßnahmen festgestellt wurde. Der gesamte Vorgang ist zu dokumentieren. 18

Ermittlung laboratoriumsinterner Fehlergrenzen vom Hersteller des Kontrollmaterials angegebenen zulässigen Bereiche Sammlung von mind. 15 Kontrollprobenmesswerten an 15 Tagen Berechnung von Mittelwert, Standardabweichung und Variationskoeffizient Berechnung des quadratisches Mittelwertes der Messabweichung sowie der daraus resultierenden Ober- und Untergrenzen max = k s Ep + δ Ep = QMDM n 1 s n +δ n 1 ε + n ( k ) δ, VP ( k ) = s VP VP k = 3, Erweiterungsfaktor entfällt als Vereinfachung s Ep = empirische Standardabweichung (14/15 = 0,93) δ Ep = systematische Messabweichung EP = Ermittlungsperiode (mind. 15 Messwerte) 19

max = k s Ep + δ Ep k = Erweiterungsfaktor Je höher k desto niedriger die Wahrscheinlichkeit für falsche Zurückweisung eines Kontrollprobeneinzelmesswertes aber auch desto niedriger die Fehlerdetektionswahrscheinlichkeit Aus praktischen Erwägungen ist in der kommenden RiliBÄK der Erweiterungsfaktor zu k = 3 festgesetzt worden, um einerseits nicht unnötig viele falsche Zurückweisungen von Kontrollmessungen hinnehmen zu müssen, andererseits aber auch noch eine ausreichende Fehlerdetektionswahrscheinlichkeit zu gewährleisten. Aus: Prof. Macdonald MTA Dialog 7 (007) 514-6 0

Beispielberechnung der Fehlergrenzen max = k sep + δ Ep Nicht-Tabelle1 Parameter Zielwert 100 Abweichungen Abwquadrat 1 100 0 0 103 3 9 3 105 5 5 4 98-4 5 101 1 1 6 106 6 36 7 97-3 9 8 98-4 9 99-1 1 10 100 0 0 11 10 4 1 103 3 9 13 97-3 9 14 10 4 15 101 1 1 Summe 116 Mittelwert 100,8 QMDM,78 Stdabw,76 untere FG 97, VK,73 obere FG 10,78 k^; k=3 9 WURZEL((14/15)*B19^+B^) sys. Messabw. 0,8,78 max 8,31 max * 3 = 8,34 untere FG 91,7 obere FG 108,3 Laborinterne Fehlergrenze aktuelle RiliBÄK: 100,8 ±3 x,76 = 100,8 ±8,8 = 9,5 109,1 1

Besonderheiten.1.4 Ermittlung der laboratoriumsinternen Fehlergrenzen für Messgrößen, die nicht in Tabelle B 1 aufgeführt sind (4) Für Kontrollproben mit einer Chargenlaufzeit von weniger als zwölf Wochen entfällt die Ermittlung von laboratoriumsinternen Fehlergrenzen. Es gelten die vom Hersteller der Kontrollproben angegebenen Bereiche..1.6 Messgrößen mit geringen Analysenfrequenzen (1) Bei Messgrößen, die erwartungsgemäßan weniger als 15 Tagen in drei Monaten bestimmt werden, sind an jedem Tag, an dem Patientenproben untersucht werden, mindestens zwei Kontrollproben mit Zielwerten in unterschiedlichen Konzentrationsbereichen zu analysieren, soweit verfügbar. () Die Bewertung der Kontrollprobeneinzelmessungen und die daraus zu ziehenden Konsequenzen gemäß.1. Abs. () erfolgen für beide Kontrollproben. Für Messgrößen, die nicht in Tabelle B1a-c aufgeführt sind, gilt Satz 1 entsprechend. Als Fehlergrenzen gelten die vom Hersteller der Kontrollproben angegebenen Bereiche. (3) Die Ermittlung und Bewertung des quadratischen Mittelwertes der Messabweichung gemäß.1.3 entfällt.

Besonderheiten in der Immundiagnostik Zahlreiche Untersuchungsverfahren / Methoden ergeben keine quantitativen Resultate (im Sinne der RiliBÄK Teil B1) Nicht für alle Kontrollen gibt es Zielwerte Nicht für alle Assays gibt es Kontrollen in unterschiedlichen Konzentrationsbereichen Häufige Chargenwechsel / Wechsel der Assaycharakteristika (z.b. Festphasenwechsel) während eines Kontrollzyklus Kaum ein immundiagnostischer Parameter findet sich in der Tabelle B1 Akzeptable Unpräzision und Unrichtigkeit immundiagnostischer Parameter sind oft größer als für Parameter der Klinischen Chemie, Hämatologie und Gerinnung. 1 Grundsätze der Qualitätssicherung Alle vom medizinischen Laboratorium durchgeführten quantitativen laboratoriumsmedizinischen Untersuchungen unterliegen der internen Qualitätssicherung. Entscheidend für die Zuordnung einer laboratoriumsmedizinischen Untersuchung zum Teil B1 oder B ist, wie das Ergebnis im Bericht angegeben wird (Skalenniveau). z.b. Titer in der Autoimmundiagnostik.1.1 (5) Es sind Kontrollproben mit bekannten Zielwerten zu verwenden, welche in den für ärztliche Entscheidungen relevanten Messbereichen liegen..1.1 (6) Es sind Kontrollproben mit Zielwerten in mindestens zwei unterschiedlichen Konzentrationsbereichen im Wechsel einzusetzen, soweit verfügbar. Ein relevanter Eingriff in das Meßsystem muss zu einer erneuten Ermittlung der laboratoriumsinternen Fehlergrenzen führen..1.4 Ermittlung der laboratoriumsinternen Fehlergrenzen für Messgrößen, die nicht in Tabelle B 1 aufgeführt sind.1.4 Ermittlung der laboratoriumsinternen Fehlergrenzen für Messgrößen, die nicht in Tabelle B 1 aufgeführt sind k = 3, Erweiterungfaktor für die Berechnung der laboratoriumsinternen Fehlergrenze 3

RiliBÄK und Immundiagnostik Zusammenfassung Die RiliBÄK 008 ist führt ein Qualitätsmangement auf Basis der DIN EN 15189 in das Labor ein. Der Teil B1 führt die älteren RiliBÄK Labor fort und vereinfacht die statistische Qualitätskontrolle Alle quantitativen laboratoriumsmedizinischen Untersuchungen (wenige Ausnahmen), also auch immundiagnostische Parameter unterliegen der internen Qualitätskontrolle nach Teil B1. Ob ein quantitativ gemessener Parameter unter Teil B1 fällt entscheidet die Darstellung auf dem Befund. Die meisten Parameter der Immundiagnostik sind nicht in der Tabelle B1 enthalten. Falls die statistischen Methoden der Qualitätssicherung aus Teil B1 vernünftigerweise nicht auf quantitativ reportete Parameter der Immundiagnostik anwendbar sind, sollte eine Regelung in einem Teil Bx der RiliBÄK angestrebt werden 4