9. Ulmer Gyn-Update 02.02.2013 Wolfgang Janni Universitätsfrauenklinik Universität Ulm

Das Leben nach der Brustkrebsoperation Von der adjuvanten Therapie bis zur krebsheilenden Lebensführung 9. Ulmer Gyn-Update 02.02.2013 Wolfgang Janni Universitätsfrauenklinik Universität Ulm

Das Leben nach der Brustkrebsoperation Von der adjuvanten Therapie bis zur krebsheilenden Lebensführung Adjuvante Therapie was bringt sie? Zytostatische Therapie Endokrine Therapie HER2-zielgerichtete Therapie Innovationen in der adjuvanten Therapie was kommt als nächstes? Lebensführung nach Brustkrebs nur Life Style oder wirklich Medizin? Entwicklung der Heilungschancen beim Brustkrebs

Peto et al., EBCTCG, Lancet 2012: 379

Verbesserung des rezidivfreien Überlebens durch Chemotherapie Peto et al., EBCTCG, Lancet 2012: 379

Verbesserung des brustkrebss. Überlebens durch Chemotherapie Peto et al., EBCTCG, Lancet 2012: 379

Verbesserung des Gesamtüberlebens durch Chemotherapie Peto et al., EBCTCG, Lancet 2012: 379

Peto et al., EBCTCG, Lancet 2012: 379 Wirksamkeit der Chemotherapie nach Alter

Wirksamkeit der Chemotherapie nach HR-Status Peto et al., EBCTCG, Lancet 2012: 379

Wirksamkeit der Chemotherapie nach Substanzen Peto et al., EBCTCG, Lancet 2012: 379

AC TH % AC T 87% 75% 85% 67% N Events AC T 1679 261 AC TH 1672 134 HR=0.48, 2P=3x10-12 Years From Randomization B31/N9831

SABCS 2012

Innovationen in der adjuvanten Therapie was kommt als nächstes? Weitere Etablierung der Teilbrustbestrahlung Kürzere Strahlentherapien Optimierung der prädiktiven Marker für eine adjuvante Systemtherapie Mehrfach zielgerichtete Therapien

Persönliches Fazit SABCS 2012 Alleinige IORT bei Brusterhaltung? Im unselektiertem Patientenkollektiv führt die alleinige IORT zu 2% mehr Lokalrezidiven Bei hormonrezeptor-positiven Tumoren kein Unterschied (0,2%) Kein Unterschied im brustspezifischen Überleben Signifikanter Unterschied zugunsten der IORT bei anderen Todesursachen In Deutschland derzeit nicht zugelassen Praxis: umsetzen abwarten nicht umsetzen

Ulmer Situation: Indikationen für IORT (Boost) Low Risk Intermediate Risk High Risk T1/2 (< 3cm) G1/2 > 40 j Kein DCIS T2 (> 3cm) > 40 j und G3 HR negativ Low Risk DCIS < 40j und G3 oder T3 Ausgedehnte DCIS- Komponente Perkutaner Boost

Studiendesign der TARGIT-E Ältere Patientin (> 70 Jahre) Mammo-/Sonographie/Stanze 2 cm, ct1 cn0 cm0 Duktal-invasiv keine Risikofaktoren: keine Multifokalität/-zentrizität keine EIC (Stanze) keine L1 (Stanze) Keine Risikofaktoren BET und SLNB IORT mit 20 Gy Risikofaktoren Tumor > 2cm Andere Histologie Freier Schnittrand < 1cm L1, Multifokalität, EIC Keine weitere Bestrahlung Perkutane Bestrahlung (WBRT 46 Gy)

Persönliches Fazit SABCS 2012 START-Trial: ist Hypofraktionierung sicher? Moderate Hypofraktionierung mit etwas geringerer Dosis auch in der Langzeitanalyse ohne Nachteile Keine Subgruppenunterschiede In UK 40 Gy in 15 Fraktionen inzwischen Standard (NICE-Guidelines) Kontroverse Diskussion in Deutschland zu erwarten Praxis: umsetzen abwarten nicht umsetzen

Therapieselektion in der Adjuvanz Wer braucht Therapie? Welche Therapie ist effektiv? Prognostische Marker Über vs. Unterbehandlung Prädiktive Marker Wirksame vs. unwirksame Behandlung Individualisierte Therapiekonzept ( Tailored therapy )

Genetische Subtypen des Mammakarzinoms Sorlie et al., PNAS, 2003, 100(14)

Intrinsische Subtypen und klinischer Verlauf Sorlie et al, Proc Natl Acad Sci USA 98: 10869-10874, 2001

St. Gallen 2011 Strategies for subtypes Subtype Luminal A Luminal B (HER2 negative) Luminal B (HER2 positive) HER2 positive (non-luminal) Triple-negative Therapy ET ET +/- CT ( perceived risk ) CT + Anti-HER2 + ET CT + Anti-HER2 CT Goldhirsch et al, Ann Oncol 22: 1736-1747, 2011

Konzepte der Wissensschaffung in den letzen Jahrzehnten die Gruppenerfahrung Therapie A Therapie B Therapie A muss besser sein!

5-Jahres Rückfall Wahrscheinlichkeit 0% Erfolge mit dieser Methode der Wissensschaffung Beispiel Chemotherapie 10% 20% 30% 40% No Chemo (35-38%) Aber: Zehntausende von individuellen Frauen wurden umsonst behandelt, um jeweils Fortschritte von 3-6% herauszufinden. CMF (ca. 30-35 %) FEC/FAC (ca. 27-32 %) Anthracyclines+ Taxanes (ca. 21,7-25 %) Steigerung durch individualisierte Medizin Mehrere Studien laufen noch (?????????) 1970 1980 1990 2000 2010

Problem bei dieser Art der Forschung Wird die Therapie dieser Frau helfen? Therapie A Ja, die Therapie hat geholfen sie hat keinen Rückfall bekommen. oder Nein, sie hätte sowieso keinen Rückfall bekommen.

Zukunfts-Prinzip A priori Identifikation von Patientinnen, bei denen eine Therapie wirkt oder nicht. Test Therapie wird wirken Therapie wird nicht wirken

Strategien zur Signaturerstellung Sotiriou & Pusztai, N Eng J Med 360:790-800, 2009

21-Gene-Recurrence Assay (Oncotype DX) RT-PCR basierte Methode Formalinfixiertes, in paraffineingebettetes Gewebe 16 karzinomassoziierte Gene und 5 Referenzgene Unterteilung in niedriges, mittleres und hohes Rezidivrisiko

RS-Score bei N0 Patientinnen unter Tamoxifen (NSABP B14) 51% der Pat. mit niedrigem Risiko, 22% mittleres Risiko, 27% hohes Risiko Fernmetastasen bei 7%, 14% und 31% der Subgruppen Unabhängiger Prognosefaktor auch bzgl. des OAS (p<0.001) P<0.001 Paik et al., NEJM 2004

Prädiktiver Wert des RS-Scores für eine CMF-Chemotherapie (NSABP B20) Niedriges Risiko Mittleres Risiko Hohes Risiko 651 Patientinnen N0 HR positive Paik et al., JCO 2006

KLINIK UND POLIKLINIK FÜR FRAUENHEILKUNDE UND GEBURTSHILFE KLINIKUM INNENSTADT

Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. 70 Pathology Multi-gene Signatures Panelists Answers % Yes No Abstain May Oncotype Dx be used to predict Chemotherapy response in an endocrineresponsive cohort? May Mammaprint be used to predict Chemotherapy responsiveness? 84,4 11,1 4,4 29,8 63,8 6,4 Breast Cancer Experts' Panel, St. Gallen 2011

NCCN Clinical Practice Guidelines Hormone Receptor Positive, HER2 Negative Disease pt1, pt2, or pt3 and pn0 or pn1mi Tumor 0.5 cm or Microinvasive Tumor > 0.5 cm Consider Oncotype DX pn0 (no adjuvant therapy) pn1mi (consider adjuvant endocrine therapy) No test RS <18 RS 18-30 Adjuvant endocrine therapy ± adjuvant chemotherapy Adjuvant endocrine therapy Adjuvant endocrine therapy ± adjuvant chemotherapy RS 31 Adjuvant endocrine therapy + adjuvant chemotherapy Node Positive (one or more metastases >2mm to one or more ipsilateral axillary lymph nodes Adjuvant endocrine therapy + adjuvant chemotherapy Adapted from NCCN Practice Guidelines in Oncology v.1.2011

Fazit Molekulare Marker Nationale und internationale Fachgesellschaften bewerten die Anwendung von molekularen Markern in ihren Therapieleitlinien Die dünne Datenlage für die molekularen Marker resultiert in verschiedene Leitlinien in unterschiedlichen Empfehlungsgraden Genexpressionstests, wie Oncotype DX werden als prognostische und prädiktive Marker für eine adjuvante Chemotherapie zunehmend akzeptiert In der klinischen Praxis können sie in einzelnen Fällen hilfreich sein, derzeit benötigen wir sie eher selten

Reevaluierung des HER2 Status auf CTC im Blut AGO Zirkulierende Tumorzellen (CTC) - für die Patientin gut tolerabel - reflektiert den Phänotyp der Metastasen - wiederholbar

Detect III Studie beim MBC: erste Studie zur zielgerichteten Therapie von CTC im peripheren Blut

Optionen nach Trastuzumab-Versagen Pertuzumab Trastuzumab Pertuzumab HER2 HER3 Subdomäne IV Dimerisierungsdomäne Lapatinib Pertuzumab: AK, bindet an ein anderes Epitop des HER2 Rezeptors (150 000 Da) Inhibiert die liganden-aktivierte HER2 dimerisation mit HER3 zeigt komplementäre Aktivität zu Trastuzumab Wirksamkeit bei Trastuzumabresistenz

Study design - Cleopatra n=406 Placebo + trastuzumab PD Patients with HER2-positive MBC centrally confirmed (N = 808) 1:1 Docetaxel* 6 cycles recommended Pertuzumab + trastuzumab PD n=402 Docetaxel* 6 cycles recommended Study dosing q3w: Pertuzumab/Placebo: 840 mg loading dose, 420 mg maintenance Trastuzumab: Docetaxel: 8 mg/kg loading dose, 6 mg/kg maintenance 75 mg/m 2, escalating to 100 mg/m 2 if tolerated * <6 cycles allowed for unacceptable toxicity or PD; >6 cycles allowed at investigator discretion

Swain et al. abstract P5-18-26

267 Todesfälle, 69% der Ereignisse für finale Analyse Swain et al. abstract P5-18-26

APHINITY STUDIE (ADJUVANT PERTUZUMAB AND HERCEPTIN IN INITIAL THERAPY OF BREAST CANCER; BIG 4-11/BO25126/TOC4939G): PIs: G. v. Minckwitz, J. Baselga LKP: C. Thomssen

Adipositas ist assoziiert mit Kardiovaskulären Erkrankungen Diabetes Fettstoffwechselstörungen Gicht Cholezystolithiasis Degenerativen Skeletterkrankungen Krebserkrankungen (Mamma-, Kolon-, Endometrium-, Ösophagus- und Nierenzellkarzinom)

Krebsneuerkrankungen durch erhöhtes Körpergewicht in 30 europäischen Ländern Renehan, Int J Cancer 2009

Mögliche Mechanismen der Karzinogenese bei Adipositas Hauner et al, DMW 2008

Lifestyle und Brustkrebs Möglicherweise Vorteil durch Sportliche Aktivität Fettreduzierte Ernährung

Nurses Health Study 6% Mortalitätsreduktion für Patientinnen mit 3h bis 5h körperlicher Aktivität pro Woche Größter Vorteil bei und adipösen Patientinnen

Mögliche Wirkmechanismen Verringerung des Östrogenspiegels Veränderung des Insulinmetabolismus Modulation der Wirkung von Hormonen und Wachstumsfaktoren (IGF-1, IGFBP-3) Immunmodulation (erhöhte Anzahl von NK-Zellen, gesteigerte T-Zell-Aktivität, erhöhtes IL-6) Gesteigerte Apoptose durch oxidativen Stress

Lifestyle und Brustkrebs Möglicherweise Vorteil durch Sportliche Aktivität Fettreduzierte Ernährung

Women s Intervention Nutrition Study

Studiendesign Randomisierung 40:60 innerhalb von 365 Tagen nach Primäroperation (n= 2437) Diätetische Intervention zur Reduzierung der Fettzufuhr (n= 975) Kontrollgruppe (n= 1462)

Interventionen Experimenteller Arm: - Ernährung anhand eines festgelegten Diätplans - Regelmäßige Kontrollanrufe Kontrollarm: - Dreimonatliche minimale Ernährungsberatung - Aushändigung von Informationsmaterial Jährliche Gewichtskontrollen in beiden Gruppen

Studienziele Primärer Endpunkt: Rezidivfreies Überleben Sekundärer Endpunkt: Gesamtüberleben Interventionelle Ziele: - Senkung des Fettanteils der Nahrung 20% 15% - Keine Unterschreitung der täglich benötigten Kalorienzahl!

Ergebnisse (nach 1, 3 und 5 Jahren) Im experimentellen Arm nach 5 Jahren Fettzufuhr um 19 Gramm niedriger als in Kontrollgruppe Vorteil im rezidivfreien Überleben von 2,9% (HR = 0,81, p-wert = 0,078) Kein Vorteil im Gesamtüberleben (HR = 0,89, p-wert = 0,56) Gewichtsverlust in der Interventionsgruppe von durchschnittlich 2,3kg!

Zusammenhang von rezidivfreiem Überleben und Hormonrezeptorstatus Hormonrezeptorstatus positiv Hormonrezeptorstatus negativ

12, 2010 Universitätsklinikum Düsseldorf Multivariate Analysis of Obesity and Disease Free Survival in Patients with Node Positive Primary Breast Cancer Hepp Philip, Rack Brigitte, Annecke Katja, Wischnik Arthur, Wolfgang Simon, Thomas Zwingers, Harbeck Nadia, Sommer Harald, Friese Klaus, Kiechle Marion, Janni Wolfgang Multivariate analysis of Obesity and disease free survival in patients with nodal positive primary breast 09.12.2010 cancer The ADEBAR Trial Slide 105

12, 2010 Universitätsklinikum Düsseldorf ADEBAR Trial Design - Recruitment from Nov 2001 through May 2005 - Median follow up 47 months (range 2-83) - 1502 patients enrolled - 216 study centres nationwide Multivariate analysis of Obesity and disease free survival in patients with nodal positive primary breast 09.12.2010 cancer The ADEBAR Trial Slide 106

12, 2010 Universitätsklinikum Düsseldorf Distribution of BMI within enrolled patients 13 (1.0%) underweight (BMI < 18,5 kg/m²) 557 (40.9%) normal weight (BMI 18,5 25 kg/m²) 491 (36.1%) overweight (25kg/m²<BMI<30kg/m² 300 (22.0%) obese (BMI>30) Multivariate analysis of Obesity and disease free survival in patients with nodal positive primary breast 09.12.2010 cancer The ADEBAR Trial Slide 107

12, 2010 Universitätsklinikum Düsseldorf Disease free survival Normal BMI vs. Overweight Overweight vs. Obesity p=0.7857 p=0.0075 Normal BMI (BMI<=25) Overweight (25 < BMI < 30) Obesity (BMI >= 30) Multivariate analysis of Obesity and disease free survival in patients with nodal positive primary breast 09.12.2010 cancer The ADEBAR Trial Slide 108

12, 2010 Universitätsklinikum Düsseldorf Overall survival Normal BMI vs. Overweight Overweight vs. Obesity p=0.4517 p=0.0138 Normal BMI (BMI<=25) Overweight (25 < BMI < 30) Obesity (BMI >= 30) Multivariate analysis of Obesity and disease free survival in patients with nodal positive primary breast 09.12.2010 cancer The ADEBAR Trial Slide 109

12, 2010 Universitätsklinikum Düsseldorf Multivariate Analysis Overall Survival Multivariable hazards ratios for overall survival Age group: categories of 20-35 years, 36-50 years, 51-65 years, 66+ years Multivariate analysis of Obesity and disease free survival in patients with nodal positive primary breast 09.12.2010 cancer The ADEBAR Trial Slide 110

Take Home Message Lebensführung Gesunde Lebensweise führt nachweislich zu einer Reduktion internistischer Erkrankungen Körperliche Aktivität und Normalisierung des BMI können den Insulinstoffwechsel positiv beeinflussen Verringerung des Rezidivrisikos beim Mammakarzinom im Effektivitätsbereich einer adjuvanten zytostatischen und endokrinen Therapie Verbesserung der Lebensqualität (soziale Kontakte, Wohlbefinden) Umsetzung der Lifestyle-Intervention Gegenstand aktueller Studien

The worldwide overview: updated meta-analyses of trial results Richard Peto for the Early Breast Cancer Trialists` Collaborative Group (EBCTCG)

Taxane vs. keine Chemotherapie Alter < 50 Jahre CMF vs. keine CT Anthrazyklin vs. CMF Taxan vs. Anthrazyklin Taxane vs. keine CT (Multiplikation 3 RRs) der Quotient der REZIDIVRATEN (SE) nur Jahre 0-4 Quotient der Mamma-Ca-MORTALITÄT (SE) 0,56 (0,05) 0,68 (0,05) 0,84 (0,05) 0,81 (0,05) 0,84 (0,04) 0,86 (0,05) 0,38 (0,07) 2p < 0,00001 0,46 (0,08) 2p < 0,00001

Deutlicher Abfall der Brustkrebsmortalität! 80 Sterberate/100.000 Frauen, altersnormiert* 70 60 50 40 30 20 UK USA Auswirkungen auf die Brustkrebssterblichkeit in UK/USA durch Kombination mehrerer moderater Effekte. Screeninguntersuchungen führen zu frühzeitiger Diagnosestellung Neue Therapeutika 10 0 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 Jahre *Mittelwert der jährlichen Raten in den sieben 5-Jahres-Alterskategorien Quelle: WHO mortality & UN population estimates Peto R, SABCS 2007, plenary lecture 1

Take Home Messages Adjuvante Chemotherapien heilen etwa 5 von 100 Brustkrebspatientinnen zusätzlich die Indikationsstellung ist entscheidend Adjuvante endokrine Therapie hat das Potential, die Brustkrebsmortalität insgesamt bei HR+ Tumore fast zu halbieren Verringerung des Rezidivrisikos durch Trastuzumab bei HER2+ Tumoren um 40% - Standard bleibt ein Jahr Die adjuvante Therapie der Zukunft: kürzere Strahlentherapien, bessere Prädiktion, mehrfach zielgerichtet Verringerung des Rezidivrisikos beim Mammakarzinom durch körperliche Aktivität und Normalisierung des BMI im Effektivitätsbereich einer adjuvanten zytostatischen und endokrinen Therapie Viele kleine Therapieverbesserungen führen zum Abfall der Gesamtmortalität von Brustkrebs heute mehrheitlich heilbar!

Wo Leben ist, ist Glück! Anselm Grün dt. Benediktinerpater, geb. 1945