Qualifizierungsanforderungen für Maschinen- und Anlagenbauer in der Pharmaindustrie Bernd Stäudle und René Stark. HEITEC AG, Crailsheim Korrespondenz: Bernd Stäudle, HEITEC AG, Brunnenstraße 36, 74564 Crailsheim; e-mail: Bernd.Staeudle@heitec.de Zusammenfassung Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Arzneimitteln muss jederzeit gewährleistet sein dafür sorgen gesetzliche Vorgaben. Patienten verlassen sich darauf, dass die Produkte ausschließlich den gewünschten Effekt haben bzw. lediglich wirkstoffspezifische Nebenwirkungen, nicht jedoch produktbedingte auftreten. Mit den rechtlichen Regelungen soll die Eignung von pharmazeutischen Betriebseinrichtungen zur Produktion von Arzneimitteln und Wirkstoffen sichergestellt werden. Die hierfür notwendige Beweisführung in Form einer geplanten und dokumentierten Prüfung wird Qualifizierung genannt. Die Anforderungen an eine Qualifizierung sind in Europa im EU GMP-Leitfaden (Good Manufacturing Practice, deutsch: Gute Herstellungspraxis) gesetzlich festgelegt. Er ist für alle Hersteller von Arzneimitteln rechtlich bindend. Lieferanten der pharmazeutischen Industrie wie Maschinen- und Anlagenbauer müssen sich den Bestimmungen des GMP- Leitfadens indirekt stellen, da die Vorschriften über die Kundenanforderungen an sie weitergereicht werden. Dies gilt sowohl für die technische Ausführung als auch für den zu leistenden Dokumentations- und Prüfaufwand. Basis aller Qualifizierungsaktivitäten ist eine Risikobetrachtung. Um möglichst alle Aspekte des zu qualifizierenden Gegenstands zu beleuchten, ist neben der umfassenden Produktkenntnis des Arzneimittelherstellers auch das detaillierte Wissen des Maschinen- und Anlagenbauers notwendig. Bernd Stäudle Autoren Bernd Stäudle, Dipl.-Ing. (FH) Elektrotechnik, ist seit zehn Jahren bei der HEITEC AG im Bereich der Validierung und Qualifizierung tätig. Zu seinen Aufgabengebieten zählen die Konzeptentwicklung und Beratung, insbesondere im Umfeld der Validierung und Qualifizierung von computergestützten Systemen sowie von Maschinen und Anlagen. René Stark René Stark, Dipl.-Ing. (FH) Pharmatechnik, hat an der FH Lippe und Höxter (heute Hochschule Ostwestfalen-Lippe) studiert und ist seit vier Jahren bei der HEITEC AG tätig. Zu seinen Aufgaben gehört die Planung, Durchführung und Dokumentation von Qualifizierungen bei Arzneimittelherstellern sowie Anlagen- und Maschinenbauern. Geschichte der Arzneimittelregulierung Die industrielle Fertigung von Arzneimitteln begann Ende des 19. Jahrhunderts. Durch die großtechnische Produktion stieg auch das Risiko der Schädigung einer größeren Zahl von Menschen. Der erste folgenreiche Vorfall war 1937 die so genannte Sulfanilamid-Katastrophe in den USA: Durch die falsche Mischung von Zutaten für einen Hustensaft kamen mehr als 100 Menschen zu Tode, darunter viele Kinder. Dies war der Auslöser für die staatliche Überwachung und Zulassung von Arzneimitteln in den USA. [1] In Deutschland wurde 1961 das erste Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz, kurz AMG) ausgefertigt. Im gleichen Zeitraum wurde bekannt, dass das Schlafmittel Contergan Embryos im Mutterleib schädigt und dadurch tausende von Kindern mit Missbildungen geboren wurden. In der Folge wurden die Zulassungskriterien für 118 Stäudle und Stark. Qualifizierungsanforderungen
neue Arzneimittel verschärft: Unternehmen mussten vor der Markteinführung beweisen, dass neue Arzneimittel unbedenklich, wirksam und sicher sind. [2] 1968 wurde der erste GMP-Leitfaden (Good Manufacturing Practice, deutsch: Leitfaden der guten Herstellungspraxis) der World Health Organisation (WHO) veröffentlicht: Dieser Leitfaden gab vor, welche Regeln bei der Produktion zu beachten seien. Gesetzlicher Hintergrund Die Durchführung einer Qualifizierung ist in Europa gesetzlich verpflichtend. Grundlage hierfür ist die Richtlinie 2003/94/EG vom 8. Oktober 2003. Sie legt die [ ] Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis für Humanarzneimittel [ ] fest. In Artikel 8, Absatz 3 heißt es dort: Räumlichkeiten und Ausrüstung zur Verwendung für hinsichtlich der Produktqualität kritische Herstellungsvorgänge werden auf ihre Eignung hin überprüft (Qualifizierung) und validiert. [3] Diese Richtlinie wurde in Deutschland über die Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) auf Grundlage des Arzneimittelgesetzes (AMG) umgesetzt. In 5 Abs. 2 der AMWHV [4] wird gefordert: Soweit die Betriebsräume und ihre Ausrüstungen für Herstellungsvorgänge [ ] verwendet werden, die für die Produktqualität von entscheidender Bedeutung sind, müssen sie auf ihre Eignung überprüft werden (Qualifizierung). [5] In der AMWHV findet sich ebenfalls der direkte Verweis auf den EU GMP- Leitfaden, der dadurch in Deutschland rechtlich bindend wird ( 3 Abs. 2 AMWHV). Sie bezieht sich nicht nur auf Arzneimittel, sondern auch auf Wirkstoffe, sofern sie als Ausgangsstoffe für pharmazeutische Produkte dienen. Für sie müssen ebenfalls die GMP-Grundsätze angewandt werden (gemäß Richtlinie 2001/83/EG). [6] Im Zusammenhang mit den europäischen rechtlichen Grundlagen sind die Regularien der US-amerikanischen FDA (Food and Drug Administration) erwähnenswert. Sie sind zwar in Deutschland bzw. in Europa ohne rechtlich bindende Wirkung, finden allerdings häufig bei Arzneimittelherstellern Anwendung, sofern diese für den US-Markt produzieren. Neben den Richtlinien der EU und der FDA gibt es noch weitere, nicht bindende Richtlinien, z. B. den PIC/S- Leitfaden [7], auf dem der EU GMP basiert, oder die ICH-Richtlinie Q7 [8]. Begriffsabgrenzung Validierung/Qualifizierung Die Begriffe Validierung und Qualifizierung werden oft synonym verwendet, obwohl sie sich inhaltlich unterscheiden. Im Glossar des EU GMP-Leitfadens sind die Begriffe Qualifizierung und Validierung wie folgt definiert [9]: Qualifizierung: Beweisführung, dass Ausrüstungsgegenstände einwandfrei arbeiten und tatsächlich zu den erwarteten Ergebnissen führen. Der Begriff Validierung wird manchmal um das Konzept der Qualifizierung erweitert. Validierung: Beweisführung in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Guten Herstellungspraxis, dass Verfahren, Prozesse, Ausrüstungsgegenstände, Materialien, Arbeitsgänge oder Systeme tatsächlich zu den erwarteten Ergebnissen führen (siehe auch Qualifizierung). Die Qualifizierung bezieht sich somit rein auf die Prüfung von Ausrüstungsgegenständen und ist Bestandteil der Validierung. Die Validierung selbst ist eine übergeordnete Aktivität und beinhaltet zusätzlich die Prozessund Reinigungsvalidierung. (s. Abb. 1) Aufbau EU GMP Das Ziel des EU GMP-Leitfadens ist es, die Sicherheit, Qualität und Wirksamkeit von Arzneimitteln und Wirkstoffen sicherzustellen. [10] Er besteht aus drei Teilen und mehreren Anhängen. [11] In der Richtlinie werden die grundlegenden Anforderungen an Arzneimittel (Teil I) sowie Wirkstoffe (Teil II) dargelegt. Für Maschinen- und Anlagenbauer sind u. a. die Themen Qualitätsmanagement, Räume und Ausrüstung sowie Dokumentation von großer Bedeutung. Die einzelnen Anhänge beschreiben Anforderungen, die die in den Teilen I und II gemachten Angaben ergänzen. Für die Qualifizierung von Maschinen und Anlagen sind insbesondere die Anhänge 11 und 15 zu berücksichtigen. Der Anhang 11 beinhaltet die Anforderungen an computergestützte Systeme. Allgemeine Angaben zur Qualifizierung und Validierung finden sich im Anhang 15. Im Gegensatz zu den ersten beiden Teilen und den Anhängen hat Teil III Abb. 1: Die Validierung einer Arzneimittelproduktion schließt eine Reihe von Maßnahmen mit ein, die Qualifizierung ist ein Teil davon. Stäudle und Stark. Qualifizierungsanforderungen 119
Abb. 2: Das V-Modell, wie es üblicherweise aus dem EU GMP-Leitfaden abgeleitet wird. Es legt die einzelnen Validierungs- und Qualifizierungsschritte fest. keinen rechtlich bindenden Charakter. Er ist eine Sammlung von GMP-bezogenen Dokumenten, die als ergänzende Informationen zur Darlegung der behördlichen Erwartungen dienen. Qualifizierungsplanung/ Durchführung Gemäß Anhang 15 des EU GMP-Leitfadens, gliedert sich die Qualifizierung in mehrere Teilschritte: Designqualifizierung (DQ), Installationsqualifizierung (IQ), Funktionsqualifizierung (OQ, von engl. Operational Qualification) und Leistungsqualifizierung (PQ, von engl. Performance Qualification) (s. Tab. 1). Häufig werden diese in Form eines V-Modells dargestellt (s. Abb. 2). Sie bauen aufeinander auf und sollen daher auch nacheinander ablaufen. Deshalb ist nach Durchführung jedes Qualifizierungsschritts eine formale Freigabe für die jeweils nachfolgende Phase vorgesehen. Ein Maschinen- und Anlagenbauer wird hauptsächlich in den ersten drei Qualifizierungsphasen DQ, IQ und OQ involviert sein. In der DQ als Lieferant der Designdokumente, in der IQ und OQ unterstützend bei der Erstellung von Qualifizierungsdokumenten sowie der Durchführung von Prüfungen. Die DQ kann der erste Schritt der Qualifizierung sein d. h. sie ist im Gegensatz zu den anderen Phasen von Seiten des EU GMP-Leitfadens nicht verpflichtend. Allerdings ist es sinnvoll, dass mögliche Mängel in der Konstruktion schon in der Entwurfsphase aufgedeckt und behoben werden. Die nachträgliche Änderung eines bereits gebauten Anlagenmoduls aufgrund nicht eingehaltener GMP- Anforderungen kann zum Teil erhebliche Kosten und Terminverzögerungen mit sich bringen. Auch wenn keine DQ durchgeführt wird, ist die Erfüllung der GMP-Anforderungen in jedem Fall in den darauffolgenden Qualifizierungsphasen nachzuweisen. Der Prüfumfang einer Qualifizierung ist im Leitfaden nur als Mindestanforderung festgelegt: Dies ist sinnvoll, da bei jedem Arzneimittelhersteller unterschiedlichste Ausrüstungsgegenstände zum Einsatz kommen können. Je nach Einsatzgebiet unterscheidet sich auch deren Einfluss auf die Produktqualität. Dementsprechend sind die Mindestanforderungen um weitere Inhalte zu ergänzen. Der Arzneimittelhersteller muss erkennen, welche Validierungsaktivitäten notwendig sind, um den kontrollierten und sicheren Ablauf seiner qualitätsbeeinflussenden Prozesse zu gewährleisten. Zu einer Validierung bzw. Qualifizierung gehören zwei Prinzipien: Zum einen müssen alle Aktivitäten geplant sein vor Beginn der Tests müssen sowohl der Prüfungsumfang als auch die Akzeptanzkriterien festgelegt werden. Zum anderen sind die Prüfungsergebnisse nachvollziehbar zu dokumentieren. Da der Annex 15 für die Validierung einen risikobasierten Ansatz fordert, ist zunächst die Durchführung einer Risikoanalyse erforderlich. Bei der Qualifizierung von Maschinen und Anlagen wird häufig die Methode der FMEA (Failure Mode and Effect Analysis) angewandt. Für individuelle Funktionen und Komponenten wird ermittelt, welchen potenziellen Einfluss sie auf die Produktqualität haben. Gerade hier ist die enge Zusammenarbeit von Anwender und Maschinenbauer wichtig, da nur durch diese Kooperation bestimmte Risiken identifiziert und bewertet werden können. Auf Basis der Risikoanalyse werden Tests formuliert, die in Form eines Qualifizierungsplans zusammengefasst werden. Bei der Formulierung der Tests ist darauf zu achten, dass die Anweisungen zur Durchführung sowie die Akzeptanzkriterien klar und eindeutig formuliert sind. Der Qualifizierungsplan wird durch den Arzneimittelhersteller geprüft und freigegeben. Nach Freigabe des Plans werden die Qualifizierungstests durchgeführt. Sie werden üblicherweise von zwei Personen (Vier- Augen-Prinzip) vorgenommen und sind nachvollziehbar zu dokumentieren. Nachweise wie z. B. Kopien von Zertifikaten, Ausdrucke von Protokollen oder Trends, sowie Screenshots sind der Testdokumentation beizufügen und eindeutig zuzuordnen. Sollten die Prüfer vom Qualifizierungsplan abgewichen sein, müssen sie die Änderungen präzise dokumentieren und begründen. Wenn aufgrund der Tests festgestellt wurde, dass an einem Ausrüstungsgegenstand oder einem Prozess Änderungen notwendig sind, müssen sie ebenfalls in einem geplanten und dokumentierten Verfah- 120 Stäudle und Stark. Qualifizierungsanforderungen
Tabelle 1 Beschreibung der Qualifizierungsschritte. Qualifizierungsschritt Inhalte entsprechend Anhang 15 des EU GMP-Leitfadens Typische (weitere) Prüfungsinhalte Designqualifizierung (DQ) Prüfung des Designs eines Ausrüstungsgegenstands gegen die GMP-Anforderungen Prüfung Lastenheft (URS) gegen Pflichtenheft (Design Spezifikationen) Mit Abschluss der DQ erfolgt häufig die Freigabe des Designs Identifikation der Ausrüstung. Typenschild. Inventarisierung Herstellerdokumentation. Designdokumente. Bedienungsanleitung. Wartungsanweisung. Kalibrier- und Materialzertifikate. Schweißdokumentation Dokumentation des Betreibers. Logbücher. Kalibrierprotokolle Mechanische Konstruktion und Installation. Aufstellung der Anlage. Layout. Beschädigungsfreiheit. Vollständigkeit. Baugruppen. Verrohrung. Kennzeichnung der Einzelkomponenten. Anschlüsse an Versorgungsleitungen Elektrische Konstruktion und Installation (inkl. Pneumatik). Verkabelung und Kennzeichnung. Spannungs- und Druckluftversorgung. Identifikation Mess- und Prüfeinrichtungen (EMSR). Loop-Tests (Ein-/Ausgänge, Sensoren/Aktoren). Identifikation der installierten Software. Prüfung der Softwarelizenzen. Parametrierung von Hard- und Softwarekomponenten Installationsqualifizierung (IQ) Prüfung der Installation gegen Zeichnungen und Spezifikationen Prüfung der Vollständigkeit der Herstellerdokumentation Prüfung der Kalibrieranforderungen Prüfung der verwendeten Materialien weitere Anforderungen ren genehmigt, geprüft und freigegeben werden (Change Control). Fazit Die Anforderungen für die Qualifizierung von Maschinen und Anlagen tragen zur Sicherheit, Qualität und Wirksamkeit der Arzneimittel bei und schützen dadurch die Patienten. Obwohl die Verantwortung für die Produktqualität ausschließlich bei den Arzneimittelherstellern liegt, kann das gewünschte hohe Niveau nur durch die Zusammenarbeit mit allen Beteiligten erreicht werden. Hier können Maschinen- und Anlagenbauer einen wesentlichen Beitrag einbringen, denn die Integration ihres Wissens und ihrer Erfahrung erhöht die Qualität von Validierungs- und Qualifizierungsaktivitäten. Wenn bereits in der Planungsphase der Umfang und das Format von vorzulegenden Dokumenten sowie die vorgesehenen Aktivitäten abgestimmt werden, führt die Lieferantenbeteiligung zu einer Effizienz- und Qualitätssteigerung in Validierungsprojekten. Fachliteratur (alle Links geprüft am 27. Januar 2012) [1] http://www.fda.gov/aboutfda/whatwe Do/History/ProductRegulation/ SulfanilamideDisaster/default.htm, abgerufen am [2] E. Deutsch, H.-D. Lippert (Hrsg.): Kommentar zum Arzneimittelgesetz (AMG); dritte Auflage; Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011 Stäudle und Stark. Qualifizierungsanforderungen 121
Tabelle 1 Fortsetzung Beschreibung der Qualifizierungsschritte. Qualifizierungsschritt Inhalte entsprechend Anhang 15 des EU GMP-Leitfadens Typische (weitere) Prüfungsinhalte Funktionsqualifizierung (OQ) Leistungsqualifizierung (PQ) wird nach Abschluss der IQ durchgeführt Prüfung der korrekten Funktion Prüfung der oberen und unteren Betriebsgrenzen Weitere Anforderungen Grundlage zum Abschluss der Kalibrierungen, der Ausarbeitung von Bedienungs-, Reinigungs- und Wartungsprozeduren, sowie der Durchführung von Schulungen Wird nach Abschluss der IQ und der OQ durchgeführt (Die Abgrenzung zu OQ und nachfolgender Prozessvalidierung sind oft fließend) Prüfungen mit Produkt bzw. mit Stoffen ähnlicher Eigenschaften zur Simulation Prüfung der oberen und unteren Betriebsgrenzen. Weitere Anforderungen Sicherheitsfunktionen. Not-Aus. Schutztüren. Verriegelungen Zugangsfunktionen. Zugang zu Räumen. Benutzerzugangsverwaltung. Schlüsselschalter Betriebsarten (Hand-/Automatikbetrieb). Wartung. Einrichtung. Produktion. Reinigung. Sterilisation Überwachungsfunktionen. Meldungen und Alarme. Verhalten bei Grenzwertüber- oder -unterschreitungen. Regelverhalten (z. B. Temperatur, Druck, Dosiermenge) Rezeptur- und Chargenfunktionen. Rezepterstellung und -abarbeitung. Herstellungsprotokolle/Chargendokumentation Schnittstellen. Übergeordnete Systeme. Signalaustausch mit Versorgungssystemen oder nachgeordneten Anlagen Personal. Arbeitsanweisungen. Schulungen Herstellung von Placebochargen nach Herstellungsanweisung Prüfung, wie unterschiedliche Bedingungen die Produktqualität beeinflussen (z. B. Druck, Temperatur) Betriebswirtschaftliche Kenngrößen. Kapazität. Ausschuss. Prozessfähigkeit [3] http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/dir_2003_94/dir_2003_94_de. pdf; abgerufen am 20. Dezember 2011 [4] http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/ vol-1/dir_2001_83_cons2009/ 2001_83_cons2009_de.pdf, abgerufen am [5] http://www.gesetze-im-internet.de/ amwhv/ 5.html; abgerufen am 20. Dezember 2011 [6] http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/dir_2001_83_cons2009/ 2001_83_cons2009_de.pdf, abgerufen am [7] Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme [8] International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use [9] Der Originaltext ist in Englisch: http://ec. europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/ pdfs-en/glos4en200408_en.pdf; abgerufen 19. Dezember 2011. Die deutsche Übersetzung stammt von der Seite des Bundesministeriums für Gesundheit (BMG): http://www.bmg.bund. de/fileadmin/redaktion/pdf_gesetze/ bekanntmachungen/gmp-leitfaden-1.pdf; abgerufen am 2. Januar 2012. [10] http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/2011_intro_en.pdf, abgerufen am 10. Januar 2012 [11] http://ec.europa.eu/health/documents/ eudralex/vol-4/index_en.htm, abgerufen am 10. Januar 2012 122 Stäudle und Stark. Qualifizierungsanforderungen