WAS GIBT S ES NEUES ZU HCV? 10.05.2014 Armin Finkenstedt Innere Medizin II Medizinische Universität Innsbruck armin.finkenstedt@uki.at
EPIDEMIOLOGIE DER HEPATITIS C IN ÖSTERREICH
Epidemiologie Österreich Prävalenz antihcv Antikörper positiv 0.5% = 38 000 Prävalenz HCV RNA positiv 0.3% = 28 000 2012: ca. 9700 bekannte HCV RNA positive Patienten 75% der HCV+ Patienten zwischen 1945 und 1965 geboren CDC Empfehlung: HCV Sreening bei allen Baby-boomern (*1945-1965) http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr6104a1.htm Bruggmann et al, Journal of Viral Hepatitis, 2014, 21, (Suppl. 1), 5 33
Epidemiologie Tirol HCV Meldungen Tirol 2003 2013 Eigene Daten, Innere Medizin II, Innsbruck
Übertragung Land n Zeit IDU (%) BT (%) Nosokomial (%) Unbekannt (%) Andere (%) FRA 1769 00-01 38 27 10 25 0 FRA 1145 90-00 45 27 0 10 16 GER 747 00-01 23 12 0 54 9 BEL 1726 92-02 26 39 9 21 5 AUT 250 99-00 30 22 0 45 4 GRE 1229 87-02 30 25 5 37 3 SWE 312 69-96 53 21 0 27 9 ITA 214 99-04 39 0 32 13 18 36% 22% 7% 29% 8% Bis 1990/92 vor allem Bluttransfusion Risiko Transfusion heute < 1:100.000 Heute vor allem iv. Drogengebrauch Infektionsrisiko Nadelstich: 0-10% Esteban et al.; Journal of Hepatology 48 (2008) 148 162
HCV Genotypenverteilung Genotypenverteilung in Europa 4% 19% 20% 5% 52% Esteban et a., J Hepatology, Volume 48, Issue 1, 2008, 148 162 KEIN Einfluss: Spontanverlauf + Schwere der Lebererkrankung Einfluss auf: Ansprechen auf Therapie und Therapiedauer
NATÜRLICHE VERLAUF DER HEPATITIS C
Natürliche Verlauf der HCV Verlauf der HCV Infektion Ca. 20% Zirrhose nach 20 Jahren Lauer et al.; N Engl J Med, Vol. 345, No. 1, 2001
Hepatitis C Zirrhose als Indikation zur LTx Lebertransplantationen bei Patienten 18a Innsbruck 2003 2012 70 60 50 40 30 20 10 16 2 13 8 2 11 22 20 16 3 2 9 15 13 15 12 1 7 13 11 22 21 12 4 1 12 13 15 9 1 13 17 10 3 2 10 14 31 30 26 14 2 3 11 33 6% 4% 25% 22% 43% 0 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 537 Transplantationen, ca. ¼ wegen Hepatitis C! Eigene Daten, Innere Medizin II, Innsbruck
Davis et al., Gastroenterology, Volume 138, Issue 2, 2010, 513 521 Verlauf der Hepatitis C
Therapie und Langzeitprognose German HCV-contaminated Anti-D Cohort 18 16 14 12 F3 Fibrose Zirrhose HCC 15,3 14,2 718 junge Frauen 1978/79 iatrogen infiziert mit HCV GT 1b 10 9,3 Spontanheilung 26% 8 6 6,0 Therapie: SVR 45% 4 2 0 3,3 2,5 1,9 1,5 1,1 1,1 0,7 0,3 Gesamtkohorte Spontanheilung SVR kein SVR Unbehandelt n = 718 n = 189 n = 149 n = 183 n = 197 Wiese et al., Hepatology, January 2014 HCV Untersuchung bei - Erhöhten Transaminasen - Risikogruppen (Bluttransfusionen vor 1992, IVDU,...) - Jedem der es wünscht
THERAPIE DER HCV GESTERN, HEUTE UND MORGEN
HCV Therapie Historische Perpektive 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 100% 90% 84% Anteil Therapieversager 75% 61% 59% 50% 46% 44% 39% 37% 29% 0% IFN-α 3MU tiw 24 Weeks IFN-α 3MU tiw 48 Weeks Peg-IFN-α2b 1.0 µg/kg qw 48 Weeks Nach Pawlotsky, Antiviral Research, 59, 2003, 1-11 Peg-IFN-α2a 180 µg qw 48 Weeks IFN-α 3MU tiw + Ribavirin 1-1.2 mg qd 48 weeks Peg-IFN-α2b 1.5 µg/kg qw + Ribavirin 0.8 mg qd 48 weeks Peg-IFN-α2a 180 µg qw + Ribavirin 1-1.2 mg qd 48 weeks Peg-IFN-α2a 180 µg qw + Ribavirin 1-1.2 mg qd 48 weeks Peg-IFN-α2b 1.5 µg/kg qw + Ribavirin 0.8 mg qd 48 weeks Fully adherent Peg-IFN-α2b 1.5 µg/kg qw + Ribavirin > 10.6 µg/kg qd 48 weeks Fully adherent
Bisherige Therapie Therapieempfehlung Österreich 11/2013 Genotyp 1: Boceprevir (Victrelis ) + PEG-IFN/RBV für 24 oder 48 Wochen Telaprevir (Incivo ) + PEG-IFN/RBV für 24 oder 48 Wochen Genotyp 2,3: PEG-IFN/RBV für 24-48 Wochen Genotyp 4-6 PEG-IFN/RBV für 48 Wochen
RGT Victrelis (Boceprevir) therapienaiv GT 1 Response Guided Therapy - Genotyp 1 SVR: 70%? DGVS Expertenempfehlungen zur Tripletherapie
RGT mit pegifn/rbv bei GT 2/3 Response Guided Therapy - Genotyp 2/3 DGVS Leitlinien HCV SVR: 75-80%
Nachteile bisherige (Triple-)Therapie Nachteile Therapie peg IFN + RBV ± Erst-Generations Proteaseinhibitoren Lange Therapiedauer Komplizierte Therapiealgorithmen Pillenlast Häufige und schwere Nebenwirkungen! Kritische Drug-Drug- Interactions! Incivo : 12 Tabletten/Tag Victrelis : 18 Tabletten/Tag Incivo: 3x2 täglich alle 8 (12) Stunden mit Nahrung mit ca. 20g Fett
Sicherheitsprofil der klassischen Tripletherapie Erfahrungen mit Boceprevir / Telaprevir + PEG Interferon & Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C real life cohort Boceprevir (US n = 262) / (EU n = 190) Telaprevir (US n = 838) /(EU n = 295) männlich 60.3 % 60.7 % Alter 56 (20-76) 56 (18-75) Zirrhose 29.8 % 45 % SVR (bei Behandlungsnaiven) 58 % 61 % Therapieabbruch 41.6 % 47.1 % 34.7 % 42.1 % Erythropoietin 41 % 38 % Bluttransfusion 10 % 18 % 10 % 13.7 % Hautausschlag 32 % 63 % SAE (Todesfälle) 15 % 51 % (1.7 %) 11 % 54.2 % (2.4 %) Di Bischeglie AM, The Liver Meeting Abstract #41
HCV Therapie von morgen Ansprüche an neue Therapien Höhere Heilungsrate Kürzere Therapiedauer Weniger Nebenwirkungen Pangenotypische Wirkung Einfacher in der Handhabung für Patient und Arzt
HCV LEBENSZYKLUS ANSATZPUNKTE FÜR NEUE THERAPIEOPTIONEN
Pereira, 2009, Nat Rev Gastroenterol Hepatol
Translation und Polyproteinprocessing Polyprotein 3011 AA C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B Host Proteasen NS2/3 Protease NS3 Serin-Protease + Kofaktor 4A Lange, 2012, Textbook Hepatology
NS3/4A Serinprotease NS3/4A Proteaseinhibitoren Lineare Makrozyklische Telaprevir Simeprevir potente antivirale Wirkung genotypenspezifisch (v. a. GT 1, 2 nd Gen. auch GT 4) niedrige genetische Barriere
NS3/4A Serinprotease NS3/4A Proteaseinhibitoren Substanz Firma Klasse Phase Simeprevir (Olysio) Janssen Makrozyklisch USA Asunaprevir Bristol-Myers Squibb Makrozyklisch USA/JPN ABT450/r Abbvie Makrozyklisch III Faldaprevir Boehringer Ingelheim Linear III potente antivirale Wirkung genotypenspezifisch (v. a. GT 1, 2 nd Gen. auch GT 4) niedrige genetische Barriere
Pereira, 2009, Nat Rev Gastroenterol Hepatol
NS5B Polymerase NS5B Polymeraseinhibitoren Sarrazin, 2010, Gastroenterology Nukleosid Inhibitoren (NI) pangenetisch wirksam hohe Resistenzbarriere Nicht-Nukleosid Inhibitoren (NNI) genotypenspezifisch (GT 1) geringe Resistenzbarriere
NS5B Polymerase NS5B Polymeraseinhibitoren Substanz Firma Klasse Phase Sofosbuvir (Sovaldi) Gilead nuc USA/EU Dasabuvir Abbvie non-nuc III BMS-791325 Bristol-Myers Squibb non-nuc III GS-9669 Gilead non-nuc II TMC647055 Janssen non-nuc II Filibuvir (PF-00868554) Pfizer non-nuc II VX-135 Vertex nuc II Nukleosid Inhibitoren (NI) pangenetisch wirksam hohe Resistenzbarriere Nicht-Nukleosid Inhibitoren (NNI) genotypenspezifisch (GT 1) geringe Resistenzbarriere
Pereira, 2009, Nat Rev Gastroenterol Hepatol
NS5A NS5A Inhibitoren potente antivirale Wirkung pangenetisch wirksam (GT 3 schlechter) niedrige genetische Barriere Murray, Nature, 2010
NS5A NS5A Inhibitoren potente antivirale Wirkung pangenetisch wirksam (GT 3 schlechter) niedrige genetische Barriere Substanz Firma Klasse Phase Daclatasvir Bristol-Myers Squibb NS5A III Ledipasvir Gilead NS5A III Murray, Nature, 2010 Ombitasvir Abbvie NS5A III
HCV - neue Therapien Die ideale Kombination? Ziele 1 2 Umfassende Suppression möglichst vieler, auch präexistierender viraler Varianten Verhinderung der Selektion resistenter Varianten (de novo oder bestehend) Ideale Kombinationspartner A B C Hohe Resistenzbarriere Hohe antivirale Potenz Unterschiedliches Resistenzprofil
WELCHE KOMBINATIONEN KOMMEN AUF DEN MARKT?
Simeprevir Genotyp 1 PegIFN + RBV + NS3/4A Proteaseinhibitor QUEST 1+2: Phase III, therapienaiv, Simeprevir (Olysio) 150 mg 1x/d für 12 Wochen + pegifn/rbv für 24-48 Wochen Manns M et al., J Hepatol 2013;58:S568. Jacobson I et al., J Hepatol 2013;58:S574.
Sofosbuvir Genotyp 1-4 PegIFN + RBV + nuc-polymeraseinhibitor NEUTRINO: Phase III, Therapienaiv, Sofosbuvir (Sovaldi) 400 mg 1x/d für 12 Wochen + pegifn/rbv SVR12 bei Zirrhose SVR12 Overall Lawitz et al., N Engl J Med 2013;368:1878-87.
Interferonfrei all oral Die (nahe) Zukunft: Interferonfreie Therapie I Nuc-Polymeraseinhibitor + NS3/4A Inhibitor: Genotyp 1 + 4 Gilead/Janssen: Sofosbuvir 400 mg 1x/d + 150 mg Simeprevir, 1x/d, 12 Wochen Nuc-Polymeraseinhibitor + NS5A Inhibitor: Genotyp 1 + 4 Gilead: Sofosbuvir 400 mg + 90 mg Ledipasvir fixed dose - single pill, 8-12 Wochen Nuc-Polymeraseinhibitor + NS5A Inhibitor: Genotyp 1 4 Gilead/BMS: Sofosbuvir 400 mg 1x/d + Daclatasvir 60 mg, 1x/d, 12 (-24) Wochen Nuc-Polymeraseinhibitor + Ribavirin: Genotyp 2 (+3) Gilead: Sofosbuvir 400 mg 1x/d + Ribavirin, 12 (24) Wochen Jacobson, Hepatology, 2013;58(Suppl 1):1379A. Afdhal, NEJM, epub 2014; Kowdley, NEJM, epub, 2014 Sulkowski, N Engl J Med 2014;370:211-21. Zeuzem et al. NEJM, May 2014
Interferonfrei all oral Interferonfreie Therapie I NS3/4A Proteaseinhibitor + NS5A Inhibitor: Genotyp 1b BMS: Daclatasvir 60 mg 1x/d + Asunaprevir 100 mg 2x/d, 24 Wochen NS3/4A Proteaseinhibitor + NS5A Inhibitor + nonnuc-polymeraseinhibitor: Genotyp 1a + 1b BMS: Daclatasvir 60 mg 1x/d + Asunaprevir 100 mg 2x/d + BMS-791325, 12 Wochen NS3/4A Inhibitor + NS5A Inhibitor + nonnuc-polymeraseinhibitor: Genotyp 1 Abbvie 3D : ABT 450/r 150/100 mg 1x/d + Ombitasvir 25 mg 1x/d + Dasabuvir 250 mg 2x/d, 12 Wochen Kumada, Hepatology, 2014 Mar 6, epub Everson, Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. March 3-6, 2014 Feld, N Engl J Med 2014;370:1594-603.
Interferonfrei all oral Heilungsraten IFN-frei SVR12: > 90% - 100% Für alle Genotypen Auch für frühere Therapieversager Auch für Zirrhotiker Cave: Warten auf Real Life Erfahrungen - echte Zirrhotiker? - Resistenzentwicklung bei breitem Einsatz?
Neue DAAs Nebenwirkungen Häufigste Nebenwirkungen von IFN freien Therapien Fatigue bis 40% Kopfschmerzen bis 30% Nausea bis 20% Pruritus bis 20% Rash bis 11% Diarrhoe bis 15% Therapieabbruch wegen AE 0%, 0%, 0%, 0%, 0.5%, 0.6%, 1%, 1%, 1%, 1%, 2%, 5% Hyperbilirubinämie bis 10% Transaminasenerhöhung 2-16% Hypophosphatämie bis 2% Anämie: bei RBV-frei kein wesentliches Problem Bei RBV-Regimen geringer ausgeprägt; RBV Dosisreduktion
Drug-Drug Interactions Medikamenteninteraktionen Sofosbuvir: - nicht über CYP450 oder UGT metabolisiert - keine Induktion/Hemmung von CYP450 und UTG Daclatasvir, Simeprevir: - über CYP34A metabolisiert - keine Induktion/Hemmung von CYP34A
Kosten Bisher: peg-ifn + RBV Pegasys 180 µg 4 Stück ~1.150 Copgeus 200 mg 168 Stück ~1.000 Therapiekosten: GT1, > 75 Kg, 48 Wochen ~26.000 Zukunft: Kombination mehrerer DAAs Olysio 150 mg 28 Stück 22.120$ Sovaldi 400 mg 28 Stück 28.000$ Therapiekosten: GT1, 12 Wochen 150.360$ Therapie aller betroffenen Österreicher: 4.210.080.000$
Neue HCV Therapien CONCLUSIO Hepatitis C betrifft mehrere zehntausend Personen in Ö. Viele Infizierte entwickelt Leberzirrhose und/oder HCC Bisherige, IFN-hältige Therapie nebenwirkungsreich mit mäßigen Heilungschancen Mit neuen DAAs sind ohne Interferon Heilungsraten > 90% möglich Gutes Nebenwirkungsprofil, einfache Handhabung Enorme Kosten machen die neuen Therapien für den Großteil der Betroffenen unerreichbar