Differenzialdiagnostik des Parkinson-Syndroms mit nuklearmedizinischen Verfahren

Nervenarzt 2014 DOI 10.1007/s00115-013-3995-1 Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 P.T. Meyer 1 F. Amtage 2 S. Hellwig 2, 3 1 Klinik für Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Freiburg, Freiburg 2 Klinik für Neurologie und Neurophysiologie, Universitätsklinikum Freiburg, Freiburg 3 Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universitätsklinikum Freiburg, Freiburg Differenzialdiagnostik des Parkinson-Syndroms mit nuklearmedizinischen Verfahren Die Diagnose und Differenzialdiagnose eines neurodegenerativen Parkinson- Syndroms (PS) wird in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle klinisch-neurologisch gestellt. Insbesondere in den Frühstadien der Erkrankungen kann die klinische Eingrenzung jedoch erschwert sein, sodass nuklearmedizinische Untersuchungen vor allem bei zwei Fragestellungen eingesetzt werden: 1. Sicherung der neurodegenerativen Genese eines PS in Abgrenzung gegenüber nichtneurodegenerativen PS (z. B. vaskulär, medikamentös, psychogen) oder Tremorerkrankungen (v. a. essenzieller Tremor, ET). 2. Differenzialdiagnose des neurodegenerativen PS: Dieses betrifft vorrangig die Trennung des Morbus Parkinson (Parkinson s disease, PD) von den atypischen Parkinson-Syndromen (APS), aber auch die Differenzierung der APS-Subgruppen Multisystematrophie (MSA), progressive supranukleäre Blickparese (PSP) und kortikobasale Degeneration (CBD). Die vorliegende Übersichtsarbeit stellt den Einsatz und Nutzen nuklearmedizinischer Verfahren für diese Fragestellungen vor. Der Schwerpunkt liegt hierbei auf der zweiten Fragestellung, da die sehr hohe diagnostische Wertigkeit der Dopamintransporter(DAT)-Bildgebung für die erstgenannte Fragestellung etabliert ist, hingegen der Nutzen der verschiedenen Verfahren für die zweite Fragestellung teils noch kritisch diskutiert wird. Bezüglich anderer bildgebender Verfahren verweisen wir auf weiterführende Übersichtsarbeiten [1, 2]. Die korrekte Trennung zwischen PD und den APS ist aufgrund der deutlich besseren L-Dopa-Response, der späteren Pflegebedürftigkeit und des längeren Gesamtüberlebens im Falle der PD von herausragender therapeutischer und prognostischer Bedeutung. Post-mortem- Studien zeigen, dass 10 30% der Patienten mit der klinischen Diagnose PD an einer anderen Erkrankung (überwiegend APS) litten (Übersicht in [1]). Die Sensitivität der klinischen Diagnose APS war hingegen teils erheblich geringer (ca. 70% für MSA und PSP, nur 26% für CBD) bei hoher Spezifität (>95%; [3]). Da sich typische Erkrankungsmerkmale erst im Verlauf entwickeln, ist die Sensitivität der initialen Diagnose noch geringer [1]. Vor diesem Hintergrund dient die nuklearmedizinische Diagnostik nicht nur als wertvoller Bestätigungstest der klinischen Verdachtsdiagnose, sondern trägt maßgeblich zur korrekten Diagnosefindung bei. Nuklearmedizinische Verfahren, Radiopharmaka und ihre Zielstrukturen Zur nuklearmedizinischen Bildgebung des PS werden vorrangig die singlephoton emission computed tomography (SPECT bzw. SPECT/CT) und Positronenemissionstomographie (PET bzw. PET/CT) eingesetzt. Anwendung findet auch die planare Szintigraphie des Herzens mit [ 123 I]Meta-Iodobenzylguanidin ([ 123 I]MIBG) zur Darstellung der sympathischen myokardialen Innervation. Zur Abbildung der regionalen neuronalen Aktivität und somit Neurodegeneration kortikaler und subkortikaler Strukturen kommen die PET mit [ 18 F]Fluordesoxyglukose ([ 18 F]FDG) als Marker des zerebralen Glukosemetabolismus und die SPECT mit den Perfusionsmarkern ([ 99m Tc]HMPAO bzw. [ 99m Tc]ECD) zum Einsatz. Zur SPECT- Bildgebung der Integrität von Projektionen der Substantia nigra pars compacta zum Striatum werden Dopamintransporter (DAT)-Liganden wie [ 123 I]N-(3- fluoropropyl)-2β-carbomethoxy-3β- (4-iodophenyl)nortropane ([ 123 I]FP- CIT) eingesetzt (präsynaptische Seite), zum Nachweis einer Degeneration striataler Neurone hingegen Liganden des Dopamin-D2/D3-Rezeptors (D2R) wie [ 123 I]Iodobenzamid ([ 123 I]IBZM; postsynaptische Seite). Neben diesen allgemein bzw. kommerziell verfügbaren Radiopharmaka existieren weitere gut validierte Radiopharmaka (z. B. der dopaminergen Neurotransmission), die aber nur begrenzt verfügbar sind und somit in der vorliegenden Übersicht nicht betrachtet werden. Für eine Darstellung der Zusammenhänge zwischen den erkrankungsspezifischen Pathologien und den daraus resultierenden Veränderungen in der nuklearmedizinischen Bildgebung verweisen wie auf eine aktuelle Übersichtarbeit [4]. Dopamintransporter-Bildgebung Sicherung der neurodegenerativen Genese eines PS Die [ 123 I]FP-CIT-SPECT ist eine etablierte Methode zur Sicherung der nigrostriatalen Degeneration, welche bei allen neuro- Der Nervenarzt 2014 1

wurde schließlich bei 72% der Fälle die Therapie geändert [13]. Differenzialdiagnose des neurodegenerativen PS Abb. 1 8 Typische [ 123 I]FP-CIT-SPECT-Befunde bei nichtneurodegenerativem PS, PD und PSP. [ 123 I]FP- CIT-SPECT-Untersuchungen bei Patienten mit nichtneurodegenerativem PS (links; Normalbefund), PD (Mitte) und PSP (rechts). Bei vergleichbarer Erkrankungsdauer (PD ca. 3 Jahre, PSP ca. 2,5 Jahre) zeigt der Patient mit PSP eine deutlicher ausgeprägte und zudem weitgehend symmetrische Erniedrigung der DAT-Verfügbarkeit sowohl im Putamen als auch Ncl. caudatus beidseits. (Parametrische Bilder der sog. distribution volume ratio (DVR) als quantitatives Maß der DAT-Verfügbarkeit.) DAT Dopamintransporter, PS Parkinson-Syndrom, PD Parkinson s disease, PSP progressive supranukleäre Blickparese degenerativen PS zu beobachten ist (o. g. 1. Fragestellung;. Abb. 1,. Tab. 1). In der europäischen Multicenterstudie, die zur Zulassung des Verfahrens führte, wurde eine diagnostische Sensitivität bzw. Spezifität von 97 bzw. 100% für die Differenzierung zwischen Patienten mit klinisch eindeutigem neurodegenerativem PS und ET ermittelt [5]. In einer weiteren Multicenterstudie mit Follow-up über 3 Jahre, welche im Gegensatz zur o. g. Studie Patienten mit klinisch unsicherer Ausgangsdiagnose (neurodegeneratives PS vs. nichtneurodegenerative Tremorerkrankung) rekrutierte, wurde ebenfalls eines exzellente Spezifität (97%) gefunden. Die Sensitivität war mit 78% merklich geringer, da 15 Patienten mit der finalen klinischen Diagnose eines neurodegenerativen PS einen unauffälligen SPECT-Befund zeigten [6]. Die Autoren diskutierten aber, dass der im Wesentlichen klinisch wie bildgebend stabile Verlauf dieser sog. SWEEDs ( subjects with scans without evidence of dopaminergic deficit ) gegen eine neurodegenerative Genese des PS spricht. In vorangegangenen klinischen Therapiestudien mit Bildgebung wurden ebenfalls SWEEDs beobachtet, auch wenn die Rate mit durchschnittlich 11% (Übersicht in [7]) vermutlich aufgrund des Einschlusses klinisch sicherer Fälle etwas geringer war.» SWEEDs weisen überwiegend kein neurodegeneratives PS auf Passend zu diversen Beobachtungen, die nahelegen, dass SWEEDs überwiegend kein neurodegeneratives PS aufweisen (Übersichten in [7, 8]), fand auch eine MIBG-szintigraphische Studie bei 18 von 20 SWEED- bzw. 0 von 30 PD-Patienten einen normalen Befund der myokardialen sympathischen Innervation [9]. Hervorzuheben ist ferner, dass die [ 123 I]FP- CIT-SPECT bereits bei PD-Patienten im Hoehn-und-Yahr-Stadium I (Hemi-Parkinson) eine erniedrigte striatale DAT- Bindung beidseits zeigt (kontralateral zur klinisch betroffenen Seite betont; z. B. [10]). Diese Beobachtung wie auch der Nachweis einer erniedrigten DAT-Bindung bei Patienten mit typischen prämotorischen PD-Symptomen wie Hyposmie und REM ( rapid eye movement )-Schlaf- Auffälligkeiten [11] unterstreicht die Eignung der [ 123 I]FP-CIT-SPECT, sehr frühe Erkrankungsstadien zu erfassen. Dementsprechend beträgt laut einer Metaanalyse die gepoolte Odds Ratio der [ 123 I]FP-CIT- SPECT für die Differenzierung zwischen einer frühen PD und einer nichtneurodegenerativen Genese 105 für ein vaskuläres PS bzw. 210 für den ET [12]. Abschließend sei auf den großen klinischen Nutzen der [ 123 I]FP-CIT-SPECT hingewiesen: In einer Multicenterstudie, die ausschließlich Patienten mit klinisch unklarem PS (hinsichtlich dem Vorhandensein einer nigrostriatalen Degeneration) untersuchte, wiesen rund 36 bzw. 54% aller Patienten mit klinisch vermuteter bzw. nichtvermuteter Neurodegeneration einen normalen bzw. pathologischen [ 123 I]FP-CIT-SPECT-Befund auf. Infolge der resultierenden Diagnoseänderung und Zunahme diagnostischer Konfidenz Im Gegensatz zum Nutzen der [ 123 I]FP- CIT-SPECT zur Diagnostik eines neurodegenerativen PS ist ihre diagnostische Wertigkeit für die Trennung zwischen PD und APS (Gesamtgruppe) sowie für die Differenzierung der APS untereinander begrenzt (o. g. 2. Fragestellung). Bei allen neurodegenerativen PS kommt es zur nigrostriatalen Degeneration und damit pathologischem Befund in der [ 123 I] FP-CIT-SPECT, wobei die APS aufgrund ihres rascheren Verlaufs bei vergleichbarer Erkrankungsdauer häufig einen ausgeprägteren Befund zeigen (z. B. [14, 15, 16],. Abb. 1,. Tab. 1). Eine relative Ausnahme scheint hier die MSA-C (mit betont zerebellärer Symptomatik bei überwiegend olivopontozerebellärer Degeneration) im Gegensatz zur MSA-P (mit prominentem PS bei überwiegend nigrostriataler Degeneration) zu sein, da sich bei der MSA-C meist weniger ausgeprägt pathologische DAT-SPECT-Befunde im Vergleich zu den anderen PS ergeben [17]. Aufgrund der relativ homogenen Degeneration der Substantia nigra bei der PSP und CBD findet sich bei diesen häufig eine homogene Erniedrigung der DAT- Bindung im Putamen und Ncl. caudatus, während sich bei PD eine klare putaminale Betonung und bei der MSA ein eher gemischtes Bild (MSA-C eher homogen, hingegen MSA-P eher putaminal betont) zeigt [14, 17, 18]. Übereinstimmend mit der charakteristischen Seitenbetonung von klinischer Symptomatik und Neuropathologie finden sich bei PD und CBD typischerweise deutlich asymmetrische Befunde in der DAT-SPECT, während PSP- und MSA-Patienten meist weitgehend symmetrische Befunde (Asymmetrieindex <15%) zeigen [15, 18]. In mehreren größeren Patientenserien wurden die o. g. Parameter zur Differenzierung zwischen PD und APS untersucht, doch fanden sich entweder keine signifikanten Gruppenunterschiede oder die diagnostische Genauigkeit war gering (d. h. <75% für PD vs. APS; z. B. [16, 18, 19, 20]). 2 Der Nervenarzt 2014

Zusammenfassung Summary Dopaminrezeptor-Bildgebung Anders als die [ 123 I]FP-CIT-SPECT wird die [ 123 I]IBZM-SPECT zur Differenzierung zwischen PD und APS (Gesamtgruppe) von den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin bzw. der Deutschen Gesellschaft für Neurologie empfohlen. Dies ist begründet in diversen, überwiegend frühen Arbeiten, die eine diagnostische Genauigkeit der [ 123 I] IBZM-SPECT für diese Fragestellung von >85% beschrieben (z. B. [21, 22]). Hierbei zeigen PD-Patienten in der Regel eine normale bis erhöhte (s. u.) striatale D2R- Bindung, während sich bei APS-Patienten typischerweise eine Bindungsabnahme findet (. Tab. 1). Da ein unauffälliger D2R-Status ein APS aber nicht ausschließt (analog zum Ansprechen auf L-Dopa) und eine pathologisch verminderte D2R- Verfügbarkeit hingegen kaum bei PD beobachtet wurde, ergab sich meist eine sehr hohe Spezifität (>90%) bei moderater Sensitivität. In mehreren, teils prospektiven und relativ großen Studien jüngeren Datums wurden hingegen eine niedrigere diagnostische Genauigkeit (75 80%) bzw. teils fehlende signifikante Gruppenunterschiede der D2R-Verfügbarkeit zwischen PD- und APS-Patienten beschrieben (z. B. [16, 19, 20, 23]). Dementsprechend kommt eine jüngere Metaanalyse zu dem Schluss, dass die diagnostische Genauigkeit der D2R-SPECT zur Trennung zwischen PD und APS (MSA und PSP) relativ niedrig ist [12]. Die gepoolte Odds Ratio betrug lediglich 21. Schließlich konnte auch gezeigt werden, dass die [ 123 I]IBZM- SPECT keine unabhängige Prädiktion der L-Dopa-Response jenseits der finalen klinischen PS-Diagnose und anderer klinischer Variablen erlaubt [24].» Das APS gibt es nicht Mögliche Ursachen dieser Ergebnisdiskrepanz sind vielfältig: Initiale Studien erfolgen oft an gut charakterisierten, klinisch eindeutigen Patientenkollektiven. Dem gegenüber stehen Studien an tatsächlichen klinischen Patientenkollektiven mit frühen, noch unklaren Befunden. Auch die Zusammensetzung der APS-Gruppe ist relevant: So ist der D2R- Nervenarzt 2014 [jvn]:[afp] [alp] DOI 10.1007/s00115-013-3995-1 Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 P.T. Meyer F. Amtage S. Hellwig Differenzialdiagnostik des Parkinson-Syndroms mit nuklearmedizinischen Verfahren Zusammenfassung Die frühe Differenzialdiagnose des Parkinson- Syndroms ist von herausragender therapeutischer und prognostischer Bedeutung. In der vorliegenden Übersichtsarbeit wird die diagnostische Wertigkeit der in der klinischen Routine eingesetzten nuklearmedizinischen Verfahren erörtert und kritisch bewertet. Für die Diagnostik eines neurodegenerativen Parkinson-Syndroms in Abgrenzung gegenüber nichtneurodegenerativen Formen ist die [ 123 I] FP-CIT single-photon emission computed tomography (SPECT) die Methode der Wahl. Die [ 18 F]Fluordesoxyglukose-Positronenemissionstomographie ([ 18 F]FDG-PET) erlaubt eine sehr genaue differenzialdiagnostische Trennung zwischen dem Morbus Parkinson (Parkinson s disease, PD) und den atypischen Parkinson-Syndromen (APS) und ist hierbei Differential diagnostics of Parkinson s disease with nuclear medicine procedures Summary Early differential diagnosis of parkinsonism is of paramount therapeutic and prognostic importance. In the present review, the diagnostic value of routinely used nuclear medicine procedures is presented and critically discussed. The [ 123 I]FP-CIT single-photon emission computed tomography (SPECT) is the method of choice for differentiation between neurodegenerative and non-neurodegenerative parkinsonism. The [ 18 F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography ([ 18 F] FDG-PET) method provides a very high diagnostic accuracy for differentiating between Parkinson s disease (PD) and atypical Parkinsonian syndromes (APS), which is clearly superior to the accuracy of [ 123 I]FP-CIT SPECT, der [ 123 I]FP-CIT- und [ 123 I]IBZM-SPECT sowie [ 123 I]MIBG-Szintigraphie deutlich überlegen. Zudem ermöglicht die [ 18 F]FDG-PET als einziges der vorgenannten Verfahren eine zuverlässige Differenzierung zwischen den APS- Subgruppen (Multisystematrophie; progressive supranukleäre Blickparese; kortikobasale Degeneration). Aktuelle Studien untersuchen zudem den wahrscheinlichen Nutzen der [ 18 F]FDG-PET für die Risikostratifizierung hinsichtlich Demenz bei PD-Patienten. Schlüsselwörter Parkinson-Syndrom Single-photon emission computed tomography Positronenemissionstomographie Dopamintransporter Zerebraler Glukosemetabolismus [ 123 I]IBZM SPECT and [ 123 I]MIBG scintigraphy. Furthermore, [ 18 F]FDG-PET is the only of the aforementioned techniques that also allows a reliable differentiation between APS subgroups (e.g., multiple system atrophy, progressive supranuclear palsy and corticobasal degeneration). Current studies are investigating the probable value of [ 18 F]FDG-PET for risk stratification of dementia in PD. Keywords Parkinsonism Single-photon emission computed tomography Positron emission tomography Dopamine transporter Cerebral glucose metabolism Verlust bei CBD und PSP eher geringer ausgeprägt (häufig Normalbefunde) als bei der MSA [25, 26], wobei sich bei dieser wiederum häufiger bei MSA-P als bei MSA-C pathologische D2R-Befunde zeigen [19]. Bezüglich der Gesamtgruppe der Lewy-Körper-Erkrankungen (d. h. PD, PD mit Demenz [PDD], Demenz mit Lewy-Körpern [DLB]) legt zumindest eine aktuelle Studie nahe, dass sich Patienten ohne und mit Demenz nicht in ihrer D2R- Verfügbarkeit unterscheiden [23]. Ferner war die diagnostische Genauigkeit für Patienten mit einer Erkrankungsdauer 3 Jahre größer als für Patienten mit länger bestehender Erkrankung (Fläche unter der ROC [ receiver operating characteristics ]-Kurve 0,85 vs. 0,66; [23]). Als mögliche Ursache kommt eine im Frühstadium der PD zu beobachtende D2R- Hochregulation infrage, welche den Kontrast zu den APS vorübergehend verstärkt [23]. Nicht zuletzt sind methodische Faktoren zu nennen (z. B. interferierende Medikation, Untersuchungsparameter). Der Nervenarzt 2014 3

Tab. 1 Erkrankung PD MSA PSP CBD Essenzieller Tremor, medikamentöses Parkinsonoid Vaskuläres Parkinson- Syndrom Typische nuklearmedizinische Befundmuster bei Parkinson-Syndromen Striatale Dopamintransporterbindung [ 123 I]FP-CIT-SPECT Reduziert im Putamen und (geringer) Ncl. caudatus, meist deutlich asymmetrisch (kontralateral zur Klinik betont) Deutlich reduziert (bei MSA-P, geringer bei MSA-C), i. d. R. symmetrischer Befund Deutlich reduziert im Putamen und Ncl. caudatus, oft symmetrischer Befund Deutlich reduziert im Putamen und Ncl. caudatus, deutlich asymmetrisch (kontralateral zur Klinik betont) Normal Meist normal, teils reduziert (diffus bis fokal, abhängig von vaskulären Läsionen im Hirnstamm und Striatum) Striatale Dopamin-D2/ D3-Rezeptor- Bindung [ 123 I]IBZM- SPECT Normal, im Frühstadium (weniger Jahre) teils erhöht (insbes. wenn unbehandelt) Reduziert (insbes. bei MSA-P, geringer bei MSA-C) Oft reduziert Oft reduziert (kontralateral zur Klinik betont) Normal (cave: pharmakologische Interferenz durch Neuroleptika) Meist normal, teils reduziert (abhängig von vaskulären Läsionen im Striatum) Es bleibt festzuhalten, dass die Eignung der D2R-SPECT zur Trennung zwischen PD und APS kritisch zu bewerten ist. Da es das APS nicht gibt, ist ein differenzierter Einsatz der Methode erforderlich, der die o. g. potenziellen Einflussfaktoren berücksichtigt. Diese konzeptionelle Problematik betrifft vermutlich auch den Einsatz der technisch überlegenen D2R- PET (höhere Auflösung und Sensitivität, optimale Quantifizierbarkeit). Während manche Studien eine höhere diagnostische Genauigkeit der PET gegenüber der Regionaler Glukosemetabolismus [ 18 F]FDG-PET a Erhöht im Putamen, Motorkortex, Pons und Zerebellum, teils reduziert temporoparietookzipital (insbes. bei PD mit MCI und PDD) Reduziert im Striatum (insbes. MSA-P), Pons und Zerebellum (insbes. MSA-C), im Spätstadium auch kortikal Reduziert im prä-/motorischen und präfrontalen Kortex und mesiofronal (ggf. asymmetrisch), im Mittelhirn, Thalamus und Striatum (Ncl. caudatus) Reduziert hoch frontoparietal (oft mit Schwerpunkt parietal), im Motorkortex und Striatum, deutlich asymmetrisch (kontralateral zur Klinik betont) Im Wesentlichen normal Uneinheitlich, teils diffus reduziert, teils fokale Defekte infolge Infarkte/Lakunen Kardiale sympathische Innervation [ 123 I]MIBG- Szintigraphie Reduziert, im frühen Stadium teils noch normal Normal, im späten Stadium teils reduziert Normal Normal Normal (cave: pharmakologische Interferenz durch Neuroleptika) Normal (cave: ggf. reduziert infolge Komorbiditäten wie KHK, Diabetes etc.) a Ohne absolute Quantifizierung, d. h. Befunde (insbes. Hypermetabolismus) entsprechen relativen Metabolismusänderungen; ähnliche Befunde ergeben sich auch für die CBF-SPECT. (Adaptiert nach [4]). CBD kortikobasale Degeneration, KHK koronare Herzkrankheit, MCI mild cognitive impairment, MSA Multisystematrophie, PD Parkinson s disease, PDD PD mit Demenz, PSP progressive supranukleäre Blickparese. SPECT für diese Fragestellung nahelegen [27], sind andere weniger eindeutig [28]. Bildgebung des zerebralen Glukosemetabolismus Infolge erkrankungsspezifischer Degenerationsmuster, aber auch aufgrund funktioneller und ggf. kompensatorischer Vorgänge sind bei PD und den APS charakteristische Stoffwechsel- bzw. Perfusionsmuster in der PET bzw. SPECT nachzuweisen. Im Folgenden wird vorrangig auf Befunde der [ 18 F]FDG-PET eingegangen, da sie bei mittlerweile guter Verfügbarkeit und technischer Überlegenheit die CBF-SPECT zunehmend ablöst und ihre diagnostische Eignung für diese Fragestellung umfassend untersucht wurde. Im Vergleich zur [ 18 F]FDG-PET ergaben CBF-SPECT-Arbeiten ähnliche regionale Befundmuster (z. B. [17]), auch wenn die diagnostische Genauigkeit in der Trennung zwischen PD und APS (überwiegend MSA) geringer sein dürfte [17, 29]. Bereits auf den ersten Blick zeigt die [ 18 F]FDG-PET bei PD häufig einen relativ kräftigen Metabolismus im Putamen (. Abb. 2). Bei genauerer Inspektion und vor allem in voxelbasierten statistischen Auswertungen finden sich weitere Areale mit relativem Hypermetabolismus im Globus pallidus, Thalamus, Pons, Zerebellum und sensomotorischen Kortex (z. B. [23, 30, 31, 32],. Tab. 1). Auch beim individuellen, nichtdementen PD- Patienten zeigen sich oft fassbare Areale mit relativem kortikalem Hypometabolismus vornehmlich temporoparietal, okzipital und im posterioren Gyrus cingulus/ Präkuneus [23, 31, 32, 33, 34]. Die genannten Veränderungen wurden in Studien ohne absolute Quantifizierung des Glukosestoffwechsels festgestellt, sie entsprechen daher in erster Linie relativen Änderungen. In der Tat berichteten aber Studien mit absoluter Quantifizierung über eine globale Abnahme des zerebralen Stoffwechsels bei PD-Patienten. Dieser Befund ist stärker ausgeprägt bei PDD-Patienten, wobei der temporoparietookzipitale Hypometabolismus mit der Demenzschwere korrelierte [35]. Interessant ist in diesem Kontext, dass ein teils auch bei nichtdementen PD-Patienten zu beobachtender temporoparietookzipitaler Hypometabolismus (. Abb. 2) mit einem mild cognitive impairment und nachfolgender Entwicklung einer Demenz assoziiert ist, während ein Hypometabolismus des primären visuellen Kortex auch bei kognitiv stabilen PD-Patienten auftreten kann [33, 34]. Die Demenzentwicklung geht dabei mit einer Zunahme und deutlichen Ausbreitung des Hypometabolismus mit Beteiligung auch frontaler Areale, des Ncl. caudatus und Thalamus einher [33, 34, 36]. Bei der DLB findet sich ein weitgehend identisches Befundmus- 4 Der Nervenarzt 2014

Abb. 2 8 Typische [ 18 F]FDG-PET-Befunde bei PD, MSA, PSP und CBD. Transaxiale Schnittbilder des (relativen) regionalen zerebralen Glukosemetabolismus (links) sowie sog. dreidimensionale stereotaktische Oberflächenprojektionen (3D-SSP; Orientierung wie angegeben) der statistischen Abweichung (Abnahme) der individuellen regionalen [ 18 F]FDG-Aufnahme von einem altersentsprechenden Normalkollektiv (farbkodiert als Z-Score; rechts). Es sind die typischen regionalen Befundmuster zu sehen: Beim PD-Patienten findet sich ein relativer Hypermetabolismus des bilateralen Putamens bei zudem geringem kortikalem Hypometabolismus temporoparietookzipital, obschon der Patient keine kognitive Einschränkung zeigte. Bei der MSA zeigt sich ein charakteristischer Hypometabolismus des Putamens (linksbetont), des Pons und des Zerebellums. Im Fall der PSP ist ein deutlicher Hypometabolismus beidseits mesiofrontal und linksbetont im prämotorischen, motorischen und präfrontalen Kortex sowie geringer im linken Ncl. caudatus und Thalamus sowie im Mittelhirn nachzuweisen. Der CBD-Patient zeigt einen deutlichen hoch frontoparietalen Hypometabolismus links (geringer auch rechts parietal) sowie eine Minderspeicherung im linken Thalamus und Striatum (kontralateral zur klinisch führenden rechten Körperseite). (Aus [4], mit freundlicher Genehmigung des Georg-Thieme-Verlags). CBD kortikobasale Degeneration, MSA Multisystematrophie, PD Parkinson s disease, PSP progressive supranukleäre Blickparese ter wie bei der PDD [36]. Im individuellen Fall sind so nichtdemente PD-Patienten mit ausgeprägtem kortikalem Befund, PDD- und DLB-Patienten mittels [ 18 F] FDG-PET nicht voneinander zu trennen, was die Annahme unterstützt, dass es sich um verschiedene Manifestationen desselben Erkrankungsspektrums handelt. Bei der MSA findet sich typischerweise ein reduzierter Glukosemetabolismus im Striatum (im posterioren Putamen betont), Pons und Zerebellum (z. B. [23, 30, 31, 32],. Abb. 2,. Tab. 1), wobei Patienten mit MSA-C eine Betonung des pontozerebellären und solche mit MSA-P eine Betonung des striatalen Hypometabolismus zeigen [37]. Zusätzlich wurde in Gruppenanalysen eine eher diffuse Abnahme des frontalen Metabolismus beschrieben, die sich im Verlauf der Erkrankung parallel zum Nachweis kognitiver Einschränkungen nach temporal und parietal ausdehnt [30, 38]. Dieser Befund entzieht sich aber oft der klinischen Diagnostik. Bei der PSP hingegen wird eine Metabolismusabnahme am konsistentesten für den mesialen and dorsalen frontalen Kortex (insbes. im anterioren Gyrus cinguli und supplementärmotorischen Areal, präzentralen Kortex, in dorso- und ventrolateralen prämotorischen und präfrontalen Arealen), den Ncl. caudatus, das Putamen, den Thalamus sowie Mittelhirn und Pons beschrieben (z. B. [23, 30, 31, 32, 39, 40],. Abb. 2,. Tab. 1). Schließlich ist der kennzeichnende [ 18 F]FDG-PET-Befund der klinisch diagnostizierten CBD ein in der Regel hochgradig asymmetrischer Hypometabolismus des frontoparietalen Kortex, Striatums und Thalamus kontralateral zur klinisch führenden Körperseite. Der frontoparietale Hypometabolismus ist häufig parietal betont (teils inferior parietal bis temporal) und erstreckt sich über den sensomotorischen Kortex nach frontal (insbes. in den Gyrus cinguli sowie prämotorische und präfrontale Areale; z. B. [23, 31, 39, 40, 41],. Abb. 2,. Tab. 1). [ 18 F]FDG-PET-Befunde bei klinisch diagnostizierten PSP- und CBD-Patienten können u. U. sehr ähnlich sein, wobei die Asymmetrie des Befundes bei der CBD besonders imponiert, auch wenn PSP-Befunde ebenfalls asymmetrisch sein können (. Abb. 2). Im direkten Vergleich fand sich ein stärkerer Hypometabolismus im Mittelhirn, Thalamus und Gyrus cinguli bei der PSP, während der asym- Der Nervenarzt 2014 5

metrische Hypometabolismus des parietalen (bis temporalen) und sensomotorischen Kortex sowie die striatale Beteiligung bei der CBD im Vordergrund standen [39, 40, 41]. Diese Übersicht verdeutlicht, dass sich mittels [ 18 F]FDG-PET bei PD und APS deutlich unterschiedliche Befunde ergeben, die auch eine Differenzialdiagnostik der APS untereinander erlauben (. Tab. 1). Unabhängig von der exakten Zusammensetzung der untersuchten Patientengruppen ergaben mehrere Studien [23, 30, 31, 32, 42] übereinstimmend eine sehr hohe diagnostische Genauigkeit für die Trennung von PD und APS von >90%. In der Studie von Hellwig et al. [23] war die diagnostische Trennschärfe zudem unabhängig von der Symptomdauer. Zum anderen betrug die Spezifität der Diagnose der einzelnen APS- Subtypen stets >90% (bei einem Bestätigungstest vorrangig erwünscht), während die Sensitivität für MSA mit 77 96%, für PSP mit 74 88% und für CBD mit 75 91% angegeben wurde [23, 30, 31, 32]. Zur Differenzialdiagnostik der APS untereinander ist anzumerken, dass als Goldstandard bisheriger Studien die klinische Diagnose nach einem längeren Follow-up diente, welche die einleitend genannte hohe Unsicherheit besitzt. Dies betrifft insbesondere die Trennung zwischen PSP und CBD [3], was die dringende Notwendigkeit von Studien mit Post-mortem-Verifikation unterstreicht. Bildgebung der kardialen sympathischen Innervation Bei PD kommt es auch zu einer Beteiligung des peripheren autonomen Nervensystems, welche zum Untergang der postganglionären sympathischen Innvervation des Herzmuskels führt. Dieses lässt sich mit der [ 123 I]MIBG-Szintigraphie der myokardialen sympathischen Innervation erfassen. Tatsächlich finden sich pathologische Befunde schon bei der Mehrzahl der PD-Patienten ohne bzw. vor Entwicklung einer autonomen Dysregulation [43]. Hingegen resultieren die eindrücklichen autonomen Symptome der MSA aus einer Beteiligung verschiedener autonomer Zentren im Hirnstamm (u. a. dorsaler Vaguskern), aber auch der parasympathischen Kerne und der sympathischen Neurone des Rückenmarkes. Aufgrund dieser vorrangig präganglionären Beteiligung des sympathischen Nervensystems ergibt die [ 123 I]MIBG-Szintigraphie bei der MSA in der Regel einen Normalbefund (. Tab. 1, [43]). In einer frühen Metaanalyse wurde die Sensitivität und Spezifität zur Differenzierung der PD (positiver Befund) von der MSA mit rund 90 bzw. 95% berechnet [43]. Mit zunehmender Erfahrung stellt sich jedoch heraus, dass offenbar ein relevanter Anteil von PD-Patienten im frühen Erkrankungsstadium keine postganglionäre sympathische Degeneration aufweist [44, 45]. So fand sich in einer großen Studie ein pathologischer [ 123 I]MIBG-Befund nur bei 40 bzw. 85% der Patienten im Hoehn-und-Yahr-Stadien I bzw. II (100% in höheren Stadien; [46]). Andererseits zeigt sich eine postganglionäre Degeneration auch bei 20 30% der MSA-Patienten [46, 47], wobei die [ 123 I]MIBG-Aufnahme bei MSA-P niedriger als bei MSA-C zu sein scheint [47]. Als mögliche Ursache wurde eine begleitende neuronale α-synucleinund Lewy-Körper-Pathologie (ganglionär, aber auch zerebral) diskutiert, welche offenbar bei rund 40% der MSA-Patienten vor allem im späten Erkrankungsstadium vorkommt [48]. In einer neuen Metaanalyse wird die Sensitivität und Spezifität der Methode zur Trennung von PD und MSA so nur noch mit 89 bzw. 77% angegeben [49].» Medikamente und Begleiterkrankungen können die MIBG-Szintigraphie beeinflussen Bei fehlender autonomer Störung wurden Patienten mit PSP und CBD selten mittels [ 123 I]MIBG-Szintigraphie untersucht. Während manche Untersucher im Wesentlichen unauffällige Befunde für PSP und CBD dokumentierten [45], fanden andere einen moderaten pathologischen Befund (intermediär zwischen MSA und PD; [46]). Passend hierzu ermittelten Südmeyer et al. [16] für eine gemischte APS-Population (MSA und PSP) eine diagnostische Genauigkeit der [ 123 I] MIBG-Szintigraphie von nur 73% (APS als positiv definiert). Abschließend sei zur [ 123 I]MIBG-Szintigraphie kritisch angemerkt, dass sie in Relation zu den anderen Methoden eine hohe Fehleranfälligkeit besitzt. Hier sind neben zahlreichen Medikamenteninteraktionen (z. B. Sympathomimetika, Reserpin, Metoprolol, Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer, Opioide, Neuroleptika, trizyklische Antidepressiva) vor allem auch andere altersassoziierte Erkrankungen zu nennen, die zu einer Störung der kardialen sympathischen Innervation bzw. erniedrigter [ 123 I]MIBG-Aufnahme führen (z. B. Diabetes mellitus, KHK, Kardiomyopathien, Herzinsuffizienz). Entsprechende Patienten wurden von den vorgenannten Studien in der Regel ausgeschlossen, sodass diese Faktoren sicherlich nicht vorrangig für die insgesamt suboptimalen Ergebnisse der Methode verantwortlich sind. Kombination und Vergleich von Methoden Angesichts der insgesamt geringen Testgenauigkeit der [ 123 I]IBZM- und [ 123 I]FP- CIT-SPECT für die Trennung zwischen PD und APS und ihrer komplementären diagnostischen Information wurde auch eine Kombination beider Verfahren untersucht: Koch et al. [20] fanden für die [ 123 I]IBZM- und [ 123 I]FP-CIT-SPECT eine Testgenauigkeit von max. 82% (Fläche unter der ROC-Kurve: 0,87) bzw. 72% (0,74). Eine Kombination beider Verfahren steigerte die Testgenauigkeit nur marginal (82% [0,89]). Südmeyer et al. [16] gingen noch einen Schritt weiter und ergänzten die [ 123 I]MIBG-Szintigraphie. An identischen Patienten erreichten die [ 123 I]IBZM-, [ 123 I]FP-CIT- und [ 123 I]MIBG-Untersuchungen eine Genauigkeit von 79% (0,78), 73% (0,77) und 73% (0,76). Durch Kombination der Verfahren ließ sich eine maximale Testgenauigkeit von 94% erreichen. Einen relevanten Fortschritt bietet hingegen die [ 18 F]FDG-PET: Hellwig et al. [23] verglichen diese intra-individuell mit der [ 123 I]IBZM-SPECT. Übereinstimmend mit anderen jüngeren Studien betrug die Genauigkeit der [ 123 I]IBZM- SPECT nur rund 0,74 (Fläche unter der ROC-Kurve), während für die [ 18 F]FDG- PET ein Wert von 0,94 ermittelt wurde (p<0,001). Zwar erreichte die o. g. Dreier- 6 Der Nervenarzt 2014

kombination eine vergleichbare Testgenauigkeit, doch nur unter Inkaufnahme erheblich höherer Untersuchungskosten sowie Belastung für den Patienten im Hinblick auf Strahlenexposition und Untersuchungsdauer. Fazit F Die [ 123 I]FP-CIT-SPECT ist eine sehr genaue Methode zur Sicherung der neurodegenerativen Genese eines PS in Abgrenzung gegenüber nichtneurodegenerativen PS bzw. Tremorerkrankungen. F Die [ 18 F]FDG-PET erlaubt hingegen eine sehr genaue Trennung zwischen PD und APS und ist hierbei allen anderen nuklearmedizinischen Verfahren deutlich überlegen. F Die [ 18 F]FDG-PET erlaubt außerdem als einziges der diskutierten Verfahren eine zuverlässige Differenzierung zwischen den APS-Subtypen und die korrekte Erkennung weiterer bei dieser Fragestellung gelegentlich anzutreffender Krankheitsbilder (z. B. Alzheimer-Demenz, Morbus Huntington, Kleinhirndegenerationen). F Aktuelle Studien untersuchen zudem den wahrscheinlichen Nutzen der [ 18 F]FDG-PET für die Risikostratifizierung hinsichtlich Demenz bei PD-Patienten. Korrespondenzadresse Prof. Dr. Dr. P.T. Meyer Klinik für Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Freiburg Hugstetter Str. 55, 79106 Freiburg philipp.meyer@uniklinik-freiburg.de Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. P.T. Meyer: Förderung eines aktuellen wissenschaftlichen Projektes durch GE Healthcare. Vortragstätigkeit für Siemens; F. Amtage gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht; S. Hellwig: Förderung eines aktuellen wissenschaftlichen Projektes durch GE Healthcare. Alle im vorliegenden Manuskript beschriebenen Untersuchungen am Menschen wurden mit Zustimmung der zuständigen Ethikkommission, im Einklang mit nationalem Recht sowie gemäß der Deklaration von Helsinki von 1975 (in der aktuellen, überarbeiteten Fassung) durchgeführt. Von allen beteiligten Patienten liegt eine Einverständniserklärung vor. Literatur 1. 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