Hybridbildgebung in der Neuroradiologie M. Schlamann, Essen, Gießen, V. Ruhlmann, H.H. Quick,Essen Hybride Bildgebung in der Neuroradiologie ist heutzutage bereits bei vielen Fragestellungen medizinischer Standard, zumindest in größeren Behandlungszentren. Durch die Entwicklung der PET/MR-Hybridbildgebung wird sich die Verbreitung nochmals erhöhen, da sich diese beiden Verfahren durch morphologisch und simultanen funktionellen Informationsgewinn perfekt ergänzen. Darüber hinaus ist die Strahlenbelastung des Patienten im Gegensatz zur PET/CT-Hybridbildgebung deutlich reduziert. Während bis in die 1970er-Jahre das konventionelle Röntgen die einzige Möglichkeit darstellte, das Innere des menschlichen Körpers abzubilden, ermöglichte der technische Fortschritt, getrieben durch die Entwicklungen in der Rechenleistung der Computertechnik und neue physikalische Verfahren, bald neue Einblicke. Zunächst wurde die Computertomografie (CT) entwickelt, ein Röntgenverfahren, bei dem Strahlenquelle und Detektor um den Patienten kreisen und aus den Schwächungswerten der Röntgenstrahlen ein zweidimensionales Bild berechnet wird. Die Magnetresonanztomografie (MRT) folgte Anfang der 1980er-Jahre als völlig neue Methode, die ohne Röntgenstrahlung auskommt und die magnetischen Eigenschaften der Gewebe nutzt. Zur selben Zeit wurde die Positronen-Emissions- Tomografie (PET) entwickelt. Diese Methode bot den Vorteil, dass man Information über Aktivität und Metabolismus der Gewebe gewann. PET /CT-Fusion Da sowohl anatomische als auch funktionelle Information in der wichtige Bausteine sind und die anatomische Information aufgrund einer limitierten räumlichen Auflösung in den PET-Bildern sehr eingeschränkt ist, wurde die Fusion beider Untersuchungsmethoden angestrebt. Zunächst wurde die Datenakquisition mit beiden Modalitäten (PET und CT) sequenziell durchgeführt und anschließend am Computer 2 DNP - Der Neurologe & Psychiater 2015; 16 (4)
fusioniert. Die klinische Einführung der PET/CT-Hybridbildgebung ermöglichte es, beide Modalitäten nahezu simultan aufzunehmen. Das deutschlandweit erste Gerät wurde Ende des Jahres 2001 an Universitätsklinikum Essen in Betrieb genommen. PET /MR-Fusion Eine Fusion von PET und MRT gestaltete sich ungleich schwieriger, da es zunächst keine PET-Detektoren gab, die in den starken statischen und elektromagnetischen Wechselfeldern der MRT valide Messwerte lieferten [1]. Zudem mussten neue Verfahren zur Schwächungskorrektur etabliert werden, um die Quantifizierung der Traceraktivität mittels PET zu ermöglichen. Bei der PET/CT kann die Schwächungsberechnung synergistisch aus den Röntgeninformationen abgeleitet werden [2]. Aufgrund des methodischen Unterschieds von CT und MRT ist dies bei der MRT nicht möglich, sodass hier andere Verfahren entwickelt werden mussten [3, 4]. Seit etwa fünf Jahren sind nun aber auch PET/MR-Systeme im klinischen Einsatz erhältlich, die simultan Daten beider Modalitäten (PET und MRT) erfassen können [5, 6]. Einsatzgebiete und Indikationen Im Folgenden werden die Einsatzgebiete und Indikationen der hybriden PET- Bildgebung in der Neuroradiologie beleuchtet. Aus Platzgründen liegt der Fokus auf dem Gehirn. Dieses Organ bot sich gerade bei der PET/MR-Bildgebung an, da anders als bei Thorax- oder Abdomenorganen keine Atemverschieblichkeit besteht. Somit gelingt eine Fusion von PET- und MRT- beziehungsweise CT-Information recht einfach und exakt. Die simultane Akquirierung von PETund MRT-Daten bedeutet für den Patienten einen deutlichen Zugewinn an Komfort, da sowohl die PET als auch die MRT relative lange Untersuchungen sind. Die gesamte Untersuchungszeit halbiert sich bei der PET/MR-Hybridbildgebung nahezu gegenüber zwei sequentiellen Einzeluntersuchungen. Epilepsie Hauptaufgabe der Bildgebung bei Epilepsie ist die Identifizierung potenziell resektabler zerebraler Befunde zur Ermöglichung kurativer Therapieansätze. Trotz aller technischen Fortschritte in der Bildgebung bleibt die MRT in bis zu 25 % unauffällig [7]. Die Eingrenzung eines epileptogenen Fokus gelingt häufig dann nur mit invasiven Methoden wie dem intrakraniellen Elektro-Enzephalogramm (EEG). Diese Verfahren sind jedoch nicht für jeden Patienten geeignet und potenziell nebenwirkungsträchtig [8]. Da ein Krampfanfall deutliche Veränderungen auch des Hirnmetabolismus hervorruft, lag es nah, auch die PET Bildgebung in die Fokussuche einzubeziehen [9]. Das Ziel einer chirurgischen Epilepsietherapie ist die vollständige Anfallsfreiheit. Ein wichtiger Faktor ist der Zeitpunkt der Untersuchung: ictal oder interictal. Ictale PET mit 18 F-Fluordesoxyglukose (FDG) weist hypermetabole Areale nach, die zusammen mit anderen klinischen und neuropsychologischen Testverfahren zu einem guten prächirurgischen Ergebnis führen können [10]. Jedoch stellt die Durchführung einer iktalen Untersuchung eine Herausforderung dar. Auch die interiktale Durchführung einer 18 F-FDG-PET ist sinnvoll. Sensitivität und Spezifität der 18 F- FDG-PET wurden in zahlreichen Studien evaluiert. Es zeigte sich, dass Patienten mit Epilepsie in 57 100 % Anomalitäten beziehungsweise Asymmetrien im PET aufwiesen, jedoch waren die Ergebnisse zur genauen Lokalisierung eines Fokus niedrig [11, 12]. In einer Gruppe von 61 Patienten mit MRT-negativer Bildgebung und intrakranieller EEG als Goldstandard, erreichte die 18 F-FDG- PET eine Sensitivität und Spezifität von 39,5 % [13]. Bei Patienten, in denen ein postoperatives Outcome nach Engel Grad 1 (Freiheit von behindernden Anfällen) als Goldstandard angenommen wurde, lag die Sensitivität der FDG-PET bei 59% und die Spezifität bei 79% [14]. Die 18 F-FDG PET stellt jedoch nur eine Möglichkeit der nuklearmedizinischen Epilepsiebildgebung dar. Alternativen sind zum Beispiel 11 C- oder 18 F- gebundenes Flumazenil, ein GABA A - Rezeptorantagonist. Gamma-Aminobuttersäure (GABA) ist ein Modulator der Neurotransmission und spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese und Behandlung der Epilepsie. Fokal erniedrigte GABA A -Rezeptor-Expression steht in Verbindung mit Epilepsieformen, bei denen eine chirurgische Therapie häufig zu Anfallsfreiheit führt [15]. Durch die Entwicklung der simultanen PET/MR-Technik ist zu erwarten, dass die Detektionsrate potenziell resektabler epileptogener Foci weiter zunimmt. Aktuell sind noch relativ wenig Studien publiziert; erste Anhaltspunkte sind aber vielversprechend [16, 17, 18]. Es ist daher davon auszugehen, dass die PET/MR-Bildgebung in Zukunft zunehmende Verbreitung in der prächirurgischen der Epilepsie finden wird. Demenz Die MRT gehört zum Untersuchungsstandard in der Demenzdiagnostik, um potentiell behandelbare sekundäre Ursachen demenzieller Entwicklungen wie Entzündungen, Tumoren oder einen Normaldruckhydrozephalus (NPH) auszuschließen. Zusätzlich eröffnet die MRT die Möglichkeit der Volumetrie, die Hinweise in der Differenzialdiagnostik der unterschiedlichen Demenzen liefern kann [19]. Die Sensitivität und Spezifität der MR-Volumetrie allein liegt bei 62% respetive 73% bei der Differenzierung gesunder Probanden von Patienten mit beginnender Alzheimer-Demenz [20]. Alzheimer-Demenz Im FDG-PET zeigt die Alzheimer Demenz (AD) ein charakteristisches Bild Abb. 1: FDG-PET: Alzheimer Demenz. Minderanreicherungen parietal und temporal, asymmetrisch, rechts > links. Das MRT zeigte eine leichte generalisierte Hirnvolumenminderung. M. Schlamann et al. 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a b mit temporaler und parietal reduzierter Tracer-Aufnahme. Der mediale Parietallappen inklusive Precuneus sind in der Regel betroffen [21]. Dieser Hypometabolismus zeigt sich bereits in frühen Krankheitsstadien (Abb. 1). In späteren Stadien findet sich die eingeschränkte Tracer-Aufnahme auch in anderen Hirnarealen, insbesondere den Frontallappen. Typischerweise wird der primäre somatosensorische Kortex, die Sehrinde, die Stammganglien, Thalami und das Kleinhirn ausgespart. In der Regel findet sich ein seitensymmetrisches Muster; Asymmetrien werden jedoch beobachtet [22]. Die Sensitivität der FDG-PET in der des M. Alzheimer liegt bei 78 94%, die Spezifität bei 63 86% [23, 24]. Das FDG-PET kann durchaus zielführende Informationen in der dementer Patienten liefern. Laforce et al. konnten in einer Studie zeigen, dass in ihrer Kohorte aus Patienten mit AD und Mild Cognitive Impairment (MCI) in 29% der Patienten die vormalige Diagnose verworfen werden musste [25]. Das PET war hierbei insbesondere hilfreich bei Patienten mit atypischer oder unsicherer Ursache der Demenz. Zudem zeigt sich, dass die FDG-PET-Bildgebung Informationen über die Prognose von Patienten mit MCI und AD liefern kann. Eine Zunahme der Tracer-Minderaufnahme korreliert mit einer klinischen Verschlechterung [26]. Zudem korreliert eine Alzheimer-typische Tracerverteilung bei Patienten mit MCI mit einer Konversion zu M. Alzheimer [27]. Auf der anderen Seite ist eine unauffällige Tracerverteilung bei Patienten mit MCI ein Hinweis darauf, dass die demenzielle Entwicklung nicht durch eine neurodegenerative Erkrankung begründet ist [28]. Eine Alternative zum FDG-PET stellt das Beta-Amyloid-PET dar. Die korticale Anhäufung von Beta Amyloid findet im frühen Stadium der Erkrankung statt und triggert dann eine Vielzahl pathobiochemischer Prozesse, die schließlich zum kognitiven Abbau führen. Das Amyloid-PET kann diese Ablagerungen nachweisen [29]. Mit einem negativen prädiktiven Wert von bis zu 100% und einer Spezifität von bis zu 91% kann das Amyloid-PET eine AD ausschließen [30, 31]. c Abb. 2: 11 C-Methionin PET-MRT: Glioblastom. 21jährige Patientin mit stattgehabtem Krampfanfall. a: In der Flair-Sequenz Nachweis ausgedehnter hyperintenser Areale links frontal und temporal bis in das Corpus callosum und auf die Gegenseite reichend. b: T1-Sequenz nach Kontrastmittelgabe: Fleckige Kontrastmittelaufnahme in Teilen der Raumforderung. c und d: Im 11 C-Methionin PET-MRT ausgeprägter Traceruptake mit Nachweis von hot spots (hellgelbe Areale). d Lewy-Körper-Demenz Im FDG-PET kann die Lewy-Körper- Demenz von anderen Demenzformen, insbesondere der AD durch die mehr okzipitoparietale Tracer-Minderaufnahme unterschieden werden. Die Sensitivität liegt hierbei bei 90%, die Spezifität bei 80% [32]. MR-tomografisch findet sich eine fokale oder generalisierte kortikale Atrophie. Frontotemporale Demenz Bei der frontotemporalen Demenz liegt vorrangig eine frontale Tracer-Minderaufnahme in der 18 F-FDG-PET vor. Die rostralen Temporallappen und der vordere cinguläre Cortex können betroffen sein. Zusätzlich können die Stammganglien betroffen sein [33, 34]. MR-tomografisch finden sich neben frontal betonten, oft asymmetrischen Atrophien subkortikal gelegene Flair-Hyperintensitäten. MR-Spektroskopisch kann eine Reduktion des N-Acetylaspartatspiegels und ein Myo-Inositol-Anstieg nachweisbar sein. 4 DNP - Der Neurologe & Psychiater 2015; 16 (4)
Psychiatrische Erkrankungen Morbus Parkinson Der Tracer 123 I-Ioflupan kann in der Single-Photon-Emissions-Tomografie (SPECT) eingesetzt werden, um einen Parkinson Tremor von einem essentiellen Tremor zu unterscheiden. PET-Bildgebung mit dem Tracer 11 C-Tetrabenzine erlaubt die Visualisierung eines Monamin-Transporters, einem Schritt in der Dopaminverarbeitung. Des Weiteren kann 11 C-Dihydrobenzine als Biomarker für das Parkinson-Syndrom fungieren. Weitere Verwendung in der klinischen Praxis findet 18 F-Fluoropropyl- Dihydrotetrabenazine, welches in der Lage ist, veränderte Monoamin Transmission nachzuweisen und zusätzlich helfen kann, eine Lewy-Körper-Demenz von Alzheimer zu unterscheiden. Neuroonkologie Hirntumore In der zerebraler Tumoren hat die hybride Bildgebung einen besonderen Stellenwert. Dies weniger im Grading zerebraler Gliome als vielmehr in ihrer Abgrenzung zu bildmorphologisch nicht eindeutigen Befunden wie Entzündungen oder auch Fehlbildungen. Hier stellt die PET einen wichtigen weiteren Baustein neben der Kontrastmittelgabe, Diffusionsbildgebung und auch der MR Spektroskopie dar; gerade bei ungewöhnlichen Befunden an schwer oder nur unter Inkaufnahme von Kollateralschäden zu biopsierende Raumforderungen. Bei der Gliomdiagnostik sind Aminosäuretracer wie etwa 11 C-Methionin (MET) (Abb. 2), 18 F-Fluorethyl-L- Tyrosin (FET) oder 18 F-Dihydroxyphenylalanin (DOPA) sinnvoll. Alle Tracer liefern vergleichbare Aussagen, 11 C-Methionin hat jedoch eine relativ kurze Halbwertszeit (20 Minuten), sodass ein Zyklotron vor Ort vorhanden sein muss. 18 F-FET und 18 F-DOPA sind hier mit 110 Minuten deutlich unkomplizierter. In den USA ist 18 F-DOPA weit verbreitet, in Europa hingegen 18 F-FET. Das 18 F-FDG- PET spielt zerebral nur eine untergeordnete Rolle, da der ohnehin ausgeprägte Glukosemetabolismus des Gehirnes eine zusätzliche Aktivierung schwer nachweisbar macht [35]. Aminosäuretracer sind hilfreich in der Primärdiagnostik, um höhermaligne a b c d e f Abb. 3: Strahlennekrose versus Rezidiv. Stattgehabte Resektion eines Glioblastoms und anschließende Radiatio. Nach acht Monaten zunehmende fleckförminge Kontrastmittelanreicherung rostral und kaudal des Resektionsdefektes (a und b) in der T1-Sequenz. Im 11 C-Methionin-PET-MRT Nachweis eines ausgeprägten umschriebenen Traceruptakes (c und d). Kongruent zum PET-Befund eines Rezidivs ausgeprägte Cholinerhöhung (e) im Vergleich zur gesunden Gegenseite (f). Anteile eines Tumors ( hot spots ) zu identifizieren und eine Biopsie an die richtige Stelle zu leiten [36]. Zudem ist die Tumorausdehnung teilweise besser zu beurteilen als in der reinen MRT- Bildgebung. Somit kann das Aminosäure-PET bei der Therapieplanung und in der wertvolle Hilfe leisten. Zusätzlich kann das PET im Therapiemonitoring eingesetzt werden und zusammen mit der morphologischen MRT und der MR-Spektroskopie Aussagen über ein Therapieansprechen einer Chemotherapie oder mögliche Rezidive nach Operation ermöglichen. Dies insbesondere, da das PET im Gegensatz zur MRT und der Kontrastmittelapplikation in seiner Aktivität unabhängig vom Zustand der Blut-Hirn-Schranke ist. Diese kann beispielsweise auch im Rahmen einer Therapie, wie einer kombinierten Radio-Chemotherapie gestört sein, was dann zu teilweise erheblichen Kontrastmittelanreicherungen führen und somit einen Tumorprogress vortäuschen kann (Pseudoprogress). Hier ermöglicht das Aminosäure-PET häufig eine Differenzierung zwischen Pseudoprogress/ Strahlennekrose und echtem Progress (Abb. 3). Metastasen Das MRT allein ist im Nachweis zerebraler Metastasen sehr sensitiv. Jedoch gibt es insbesondere posttherapeutisch häufig Zweifelsfälle, bei denen nicht klar ist, ob ein Rest oder ein Rezidiv oder aber ein Pseudoprogress vorliegt. Man versucht bei primären Hirntumoren eine Vereinheitlichung und eine höhere diagnostische Sicherheit zu erlangen, indem man etablierte Kriterien zur Befundung und Befundinterpretation (RE- CIST (response criteria in solid tumors) und RANO (Response assessment in neuro-oncology)) einsetzt. Doch auch dies sind nur Hilfen, die häufig keine abschließende Beurteilung eines Befundes zulassen. Auf Metastasen sind diese Kriterien allerdings nur eingeschränkt an- DNP - Der Neurologe & Psychiater2015; 16 (4) 5
wendbar. FDG-PET könnte, wie im Rest des Körpers auch, hier eine Lösung bieten. Leider hat sich jedoch gezeigt, dass die Sensitivität deutlich zu niedrig ist um valide Aussagen über ein Therapieansprechen zu ermöglichen. Aminosäure-PET ( 18 F-FET) scheint hier sensitiver zu sein. Viel versprechende Studien laufen zurzeit zum dynamischen Aminosäure-PET. Zerebrale Lymphome Primär zerebrale Lymphome zeichnen sich in der Regel durch eine hohe Zelldichte aus. In der MRT-Bildgebung findet sich als Ausdruck dieser Zelldichte häufig eine Diffusionsstörung. Zusätzlich wird regelhaft eine kräftige Kontrastmittelaufnahme beobachtet (Abb. 4). Die Zelldichte führt auch zu einem hohen Glukoseumsatz. Daher findet sich eine deutliche Aufnahme von 18 F-FDG. Jedoch zeigt sich physiologisch bereits ein erhöhter Traceruptake auch in den Stammganglien, im Thalamus und in der grauen Substanz, sodass eine PET- Differenzierung mit diesem Tracer schwierig sein kann (Abb. 4). Zusätzlich findet sich eine deutliche FDG-Anreicherung in höhergradigen Gliomen, bei Multipler Sklerose oder bei anderen entzündlichen Erkrankungen. Einige kleine Studien wollen eine hohe Sensitivität von FDG in der Unterscheidung von malignem Gliom, Metastase und primärem zerebralem Lymphom gezeigt haben, jedoch bleibt der zusätzliche Nutzen letztlich unklar. Vaskuläre Fragestellungen Mit dem PET-Tracer 15 O-H 2 O lässt sich die zerebrale Perfusion (cerebral blood flow, CBV) bestimmen bei Schlaganfallpatienten aber auch bei Patienten mit Stenosen der hirnversorgenden Gefäße bestimmen [37]. Leider ist dieses Verfahren aufgrund der enorm kurzen Halbwertszeit dieses Tracers von zwei Minuten nur mit erheblichem technischem und logischem Aufwand durchzuführen. Eine MRT-Perfusionsuntersuchung mit Kontrastmittel oder mit der arterial spin labelling (ASL)-Technik ist grundsätzlich auch möglich, jedoch liefern PET und MRT hierbei nicht unbedingt übereinstimmende Ergebnisse [38, 39]. Die PET gilt als Goldstandard zur Bestimmung des CBV. Theoretisch müsste somit ein simultan akquiriertes PET/MRT mit Diffusionsgewichtung und 15 O- H 2 O-PET die validesten Ergebnisse liefern. Aktuell sind noch keine Studien publiziert und das Thema Gegenstand der Forschung. Fazit für die Praxis Hybride Bildgebung in der Neuroradiologie ist heutzutage bereits bei vielen Fragestellungen medizinischer Standard zumindest in größeren Behandlungszentren. Durch die Entwicklung der PET/MR-Hybridbildgebung wird sich die Verbreitung nochmals erhöhen, da sich beide Verfahren durch morphologisch und simultanen funktionellen Informationsgewinn perfekt ergänzen und darüber hinaus die Strahlenbelastung des Patienten im Gegensatz zur PET/CT- Hybridbildgebung deutlich reduziert ist. Literatur www.springermedizin.de/dnp Prof. Dr. med. Marc Schlamann Abteilungsleiter der Neuroradiologie Universitätsklinikum Gießen und Marburg Rudolf-Buchheim-Straße 8 35392 Gießen E-Mail: Marc.Schlamann@ radiol.med.uni-giessen.de Abb. 4: FDG-PET und MRT. Links oben (T1 + KM): kräftig und homogen Kontrastmittel anreichernde Raumforderung rechts temporal. Links unten (FLAIR): deutliches perifokales Ödem. Rechts: PET mit Lymphommanifestation rechts temporal. Physiologische kräftige Traceranreicherung in den Stammganglien auch links. Dr. med. Verena Ruhlmann Klinik für Nuklearmedizin Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 D-45122 Essen E-Mail: verena.ruhlmann@ uk-essen.de Prof. Dr. rer. medic. Harald H. Quick, Dipl.-Ing. Leitung Sektion für MR-Bildgebung Institut für Medizinische Physik Direktor Erwin L. Hahn Institut für MR-Bildgebung Universität Duisburg- Essen E-Mail: harald.quick@ uni-due.de 6 DNP - Der Neurologe & Psychiater 2015; 16 (4)