Toxizität der Lokalanästhetika
Toxizität der Lokalanästhetika Einführung Geschichte Grundlagen der Lokalanästhetika-Wirkung Pathophysiologie der LA-Intoxikation; Vermeidung und Behandlung einer Intoxikation Neurotoxizität Myotoxizität
Toxizität der Lokalanästhetika Akute systemische LA-Intoxikation (LAST) Neurotoxizität der Lokalanästhetika Myotoxizität der Lokalanästhetika
Akute systemische LA- Intoxikation (LAST) Seltene, aber ggf. lebensbedrohliche Komplikation in der Regionalanästhesie Daher: 1. Komplikation vermeiden 2. Frühwarnzeichen und Symptome erkennen 3. lebensrettende Erstmaßnahmen einleiten
Lokalanästhetika-Intoxikation Empfehlungen des Wissenschaftlichen Arbeitskreises Regionalanästhesie der DGAI zur adjuvanten Lipid-Behandlung (2009) Aktuelle Handlungsempfehlungen der American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine (ASRA) zur Prävention, Diagnose, Therapie und adjuvanten Pharmakotherapie der Lokalanästhetika-Intoxikation
Geschichte der Lokalanästhetika 1860: Niemann stellt Kokain in Reinform her 1884: 1. klinischer Einsatz durch Koller in Augenklinik in Wien Im 19.Jahrhundert erste Berichte über Anästhesie des Plexus brachialis 1905: synthetische Herstellung von Procain 1931: Einführung von Tetracain 1943: Einführung von Lidocain(Amidtyp) Ab Ende der 1970er Jahre Diskussion um Toxizität der langwirkenden LA Bupivacain und Etidocain 1996: Einführung von Ropivacain
Chemische Struktur lipophile aromatische Ringstruktur Zwischenkette (entscheidet, ob Amid-Typ oder Ester-Typ) hydrophile Aminogruppe
Chemische Struktur Aminoester: durch unspezifische Esterasen im Plasma hydrolysiert und inaktiviert, beim Abbau entsteht Paraaminobenzoesäure (Allergien!) Aminoamide: Abbau in der Leber; ggf. Allergien auf Stabilisatoren, wie z.b. Methylparaben; (neuere LA sind parabenfrei)
Wirkungsweise der LA Nur ungeladene Base durchdringt die axonale Zellmembran. Entsprechend dem intrazellulären ph-milieu erneute Dissoziation in geladene und ungeladene Form. Als hydrophiles Molekül gelangt LA vom Axoplasma aus in inneren Anteil des Na- Kanals. Reversible Blockade des schnellen Na- Einstroms.(hydrophiler Eintrittsweg) (lt. Untersuchungen in den 1960er Jahren)
Wirkungsweise der LA Hypothese des zweiten, hydrophoben Eintrittsweges ( Base gelangt als ungeladenes Molekül direkt aus Membran in den Bereich der Bindungsstelle); lt. Untersuchungen mit Benzocain.
Wirkungsweise der LA Blockierende Wirkung der LA auch an Kalzium- und Kalium-Kanälen nachgewiesen: Flicker-Kanal (schnelles Öffnen und Schließen), vorwiegend in dünnen, schmerzleitenden Fasern, an Generierung des Ruhepotentials beteiligt) : Kalium-Kanal, der stereospezifisch, besonders von Bupivacain und Ropivacain, und unabhängig von Membranpotential schon in niedrigen Dosen gehemmt wird. Erklärung für Differentialblockade?
Toxizität der LA 1979 berichtete G.A.Albright über mehrere Herzstillstände nach LA mit langwirksamen LA Etidocain und Bupivacain. Zwischenfälle ereignen sich überwiegend in Zusammenhang mit epiduraler Anwendung in der Geburtshilfe.
Toxizität der LA Lidocain: dringt schnell in offenen Na-Kanal ein und verlässt ihn auch schnell wieder ( fast in- fast out ) Bupivacain: dringt schnell in offenen Na-Kanal ein, verlässt seine Bindungsstelle jedoch viel langsamer ( fast in- slow out ); Besonders bei schneller Folge von Aktionspotentialen Kumulation von Bupivacain am Wirkort. (Ursache: hohe Lipophilie) Deutliches Verhältnis zwischen Potenz (bestimmt durch Lipophilie), Wirkdauer(bestimmt durch Plasmaproteinbindung) und Toxizität.
Ursachen der akuten LA- Intoxikation (in abnehmender Häufigkeit:) 1. akzidentelle intravasale Injektion 2. Überdosierung (Resorption) 3. Hypoxie, Azidose, Hypothermie 4.Allergie (bei Amid-LA sehr selten)
LA-Intoxikation Schwerwiegende Komplikationen (Kreislaufstillstand, Krampfanfall) bei Lokalanästhetika-Gabe selten: 0,09% Risiko der systemischen Toxizität bei peripheren Nervenblockaden am höchsten (0,075-0,2%) wegen oft größerer LA-Menge und Nähe zu Gefäßen. Große interindividuelle Streuung der toxischen Schwellendosis der jeweiligen LA (Alter des Patienten, kardiale Komorbidität) Kombination von 2 LA kann toxische Schwellendosis beider Medikamente jeweils deutlich reduzieren.
LA-Intoxikation Für Toxizität ist Anteil an freiem, ungebundenem LA im Plasma entscheidend ( abhängig von Resorption, Proteinbindung und Abbau des LA). Hohe Resorption in gut-vaskularisiertem Gewebe: intrathekal< Ischiadikusblockade< Femoralis-Block< Plexus brachialis< epidural< kaudal< interkostal< intrapleural.
LA-Intoxikation Zusatz von Vasokonstriktoren verringert Resorptionsrate deutlich; aber: NW: Hypertension, Tachykardie, Herzrhythmusstörungen, Myokardischämie. Maximal 0,25mg Adrenalin; Nie in Endarteriengebiete!!! Ropivacain bewirkt in klinisch relevanten Dosen leichte Vasokonstriktion; Anwendung zur Infiltrationsanästhesie in Endstromgebieten?
Symptome der akuten Intoxikation LA diffundieren nach Applikation nicht nur zum Nerven, sondern auch in umliegende Blutgefäße.(Gewebeperfusion, Lipophiliegrad des Medikaments). Mit steigendem Plasmaspiegel des Wirkstoffs kann es zu Störungen v.a. des ZNS und des Herz-Kreislauf-Systems kommen. Myotoxische, neurotoxische und hämatologische Nebenwirkungen der LA.
Symptome der akuten LA- Intoxikation Übelkeit Müdigkeit Periorale Taubheit Metallischer Geschmack Verwaschene Sprache Unruhe Doppelbilder-Sehen, Hörstörungen Schwindel Generalisierter Krampfanfall Bewußtlosigkeit Koma Zentrale Atemlähmung Symptombeginn Sekunden bis 15 Minuten nach Injektion.
Symptome der akuten LA- Intoxikation Anfängliche Hypertension (durch Hemmung inhibitorischer Neurone im Hirnstamm) Tachykardie Extrasystolie, ventrikuläre Tachykardie ST-Streckenveränderung Späterer Kreislaufstillstand Asystolie Bei Kombination mit Allgemeinanästhesie bleibt LA- Intoxikation oft zunächst unerkannt: Bei Kreislaufentgleisung an LA-Intoxikation denken.
LA-Intoxikation Systemische Reaktion bei LA-Intoxikation führt zu respiratorischer Azidose und Hypoxie. dadurch: intrazelluläre metabolische Azidose, dadurch: reduzierte Bindungsfähigkeit von Plasmaproteinen, dadurch: höhere Konzentration freier Medikamentenmoleküle und erleichterte Diffusion dieser Moleküle in gut durchblutete Organe wie Herz und Hirn.
LA-Intoxikation Systemische Reaktion bei LA- Intoxikation führt zu Hyperkapnie. Die dadurch erhöhte zerebrale Durchblutung führt zu einem weiteren Anreichern der Stoffe im Gehirn. Der intrazelluläre ph-abfall im Gehirn begünstigt die Protonierung der LA in ihre aktive Form und verstärkt dadurch ihre toxische Wirkung.
LA-Intoxikation Wichtig: Hypoxie und metabolische Entgleisung müssen durch frühzeitige Sicherung der Atemwege und Applikation von Sauerstoff unbedingt behandelt werden.
Vermeidung einer akuten LA- Intoxikation Es gibt keine Maßnahme, die in der Praxis eine LA-Intoxikation sicher verhindern kann!!! Grundsätzlich: i.v.-zugang, EKG, Pulsoxymetrie, Blutdruckmessung; Überwachung des Patienten während der RA und 30 min. nach der Injektion.
Vermeidung einer akuten LA- Intoxikation Verwendung einer möglichst niedrigen Effektivdosis des LA (Dosis=Volumen x Konzentration). (I;C). Langsame Injektion mit Pausen von mind. 30-45 s nach 3-5 ml.(i;c). Aspirationsversuch vor der Injektion (bis zu 2% falsch- negative Ergebnisse) (I;C). Bei potentiell toxischen Dosen Verwendung eines intravasalen Markers (Adrenalin). (II;B). Ultraschall-gesteuerte Punktion.(II;C).
Vermeidung einer akuten LA- Intoxikation Untersuchungen über mitochondralen Stoffwechsel von isolierten Myocardzellen unter dem Einfluss verschiedenen LA: Lidocain beeinflusst mitochondrale ATP-Synthese über weite Konzentrationsbereiche nicht. Bupivacain hat bereits bei geringen LA- Konzentrationen deutlich negativen Einfluss auf ATP-Synthese bis zu deren Unterdrückung. d.h. Es gibt deutliche dosisabhängige und substanzspezifische Einflüsse der LA auf die oxidative Phosphorylierung und somit den mitochondralen Energie-Stoffwechsel (Korrelation mit Daten zur Kardiotoxizität der Substanzen).
Vermeidung einer akuten LA- Intoxikation Suche nach Alternativen: Stereoisomere: Ropivacain (in reiner Form als S-Enantiomer) Levobupivacain (S- Enantiomer des Bupivacain) (Ropivacain hat eine um 2/3 reduzierte Lipophilie gegenüber Bupivacain.) (Enantiomere weisen eine unterschiedliche Affinität zu Na-Kanälen auf.)
Behandlungsalgorithmus bei V. a. Intoxikation Aktuelle Empfehlungen des Wissenschaftlichen Arbeitskreises Regionalanästhesie der DGAI 2009 Handlungsempfehlung zur Prävention, Diagnose und Therapie der systemischen Lokalanästhetika- Toxizität der American Society of Regional Anesthesia (ASRA) 2010.
Behandlungsalgorithmus 1. Zufuhr von LA umgehend stoppen 2. Sauerstoffgabe, ggf. Intubation (I;C) 3. Bei Kreislaufstillstand kardiopulmonale Reanimation 4. Infusion einer 20%igen Lipid-Emulsion: Bolus von 1,5 ml/kg KG. Danach 0,1ml/kg KG/min. über 30 min. oder 0,5ml/kg KG/min. über 10 min.. 5. ggf. Therapie des Krampfanfalls (Benzodiazepine, Thiopental) 6. Ultima Ratio: extrakorporale Zirkulation 7. Überwachung auf Intensivstation für mind. 12 h.
Lipidlösungen (Lipid rescue) Bisher nur Tierversuche und Fallberichte: Arbeitsgruppe um G.L. Weinberg: In tierexperimentellen Untersuchungen mit hochkonzentrierten Lipidinfusionen konnte ein antagonisierender Effekt auf die kardiotoxischen Effekte von Bupivacain nachgewiesen werden. M.A.Rosenblatt: erstmalig erfolgreiche Anwendung der Lipidinfusion als ergänzende(!) Maßnahme zur Akuttherapie der schweren LA-Intoxikation.
Lipidlösungen (Lipid rescue) Effekt der Lipidlösungen auf Bupivacain lässt sich nicht in gleicher Weise auf andere Amid-LA (Ropivacain, Mepivacain) übertragen (unterschiedliche Verteilungskoeffizienten/ Lipophilie der Substanzen) Lt. Weinberg ist die Therapie mit Lipidlösungen der Vasopressin-Therapie bei Bupivacaininduzierten Herzstillständen im Ergebnis überlegen. Aktuelle Diskussion: Im Tierversuch scheint die Adrenalin-Gabe in höherer Dosierung (25µg/kg KG) das Behandlungsergebnis der Lipidtherapie nachteilig zu beeinflussen; (Einzeldosen < 10µg/ kg KG haben keine nachteilige Wirkung.).
Lipidlösungen (Lipid Rescue) Deutliche Verbesserung der Kreislaufsituation unter Lipidinfusion innerhalb von 15sec- 2min. Wirkungsmechanismus der Lipide: Lipid-sink - Theorie (Sogwirkung auf lipophile Substanzen im Herzmuskelgewebe) Fat-rush - Theorie (Reaktivierung der durch LA inhibierten Fettsäureoxidation durch Überschwemmung des Herzmuskels mit Fettsäuren).
Lipid-Lösungen (Lipid-Rescue) Langkettige Lösungen (Intralipid) scheinen potenter zu sein als Mischungen aus lang- und mittelkettigen Fettsäuren Propofolhaltige Lösungen haben einen zu geringen Lipidanteil; nur überbrückend zur Erhöhung der Krampfschwelle.
Risiken und Nebenwirkungen Off-label-use : Lipidlösungen sind zur Behandlung einer LA-Intoxikation nicht zugelassen. Benötigte Mengen überschreiten bei Weitem die maximal empfohlene Dosis. Dyspnoe, Übelkeit, Kopfschmerzen, Temperaturanstieg, Rückenschmerzen, Lendenschmerzen, Hypertonie, Hypotonie, Thrombophlebitiden (bei peripher-venöser Gabe), pulmonale, plazentare und zerebrale Fettembolien. Anaphylaktische Reaktion auf Soja Immunmodulierend: hoher Anteil von Linolsäure; daher vermehrte Bildung von Arachidonsäure: bei ARDS pulmonale Vasokonstriktion, Anstieg des pulmonalen Shunts.
LA-Intoxikation Methämoglobin-Bildung: Prilocain und Benzocain führen dosisabhängig zur Methämoglobin-Bildung Vorsicht mit EMLA-Creme bei Neugeborenen!
Lokale LA-Intoxikation 1. Neurotoxizität 2. Myotoxizität Alle LA sind potentiell gewebetoxisch, aber meist in Konzentrationen, die deutlich über den verwandten Dosierungen liegen.
Neurotoxizität Abzugrenzen von Neurotoxizität ist Nervenschädigung durch versehentlich intraneurale Injektion (gesteigerter hydrostatischer Druck mit Abnahme der Blutversorgung).
Neurotoxizität Erklärungsansätze: Entstehen eines Nervenödems durch erhöhte Permeabilität für osmotisch aktive Makromoleküle (konzentrationsabhängig) Puffersubstanzen Konservierungsstoffe
Neurotoxizität Je potenter das LA, desto toxischer. Amino-Ester toxischer als Amino-Amide. Zusatz von Adrenalin/ Nabi erhöht Toxizität signifikant. Besonders ausgeprägte toxische Effekte durch Lidocain 2-5%. Symptomatik extrem variabel (vorübergehende Taubheit bis über Monate und Jahre persistierende neuropathische Schmerzen mit motorischen Einschränkungen) Beginn: Stunden bis 2-3 Wochen nach LA-Gabe.
Neurotoxizität Neurotoxische Symptome nach SPA, EDA: Reversible, fleckförmige Areale verminderter Sensibilität (meist Leiste) bis zu schweren irreversiblen neurologischen Ausfällen (motorisch/ sensorisch): TNS= transiente neurologische Symptome, radikuläre Irritationen CES= Cauda-equina-Syndrom
Neurotoxizität:TNS (mittel-)starke, dumpfe Rückenschmerzen bzw. Dysästhesien mit Ausstrahlung in Gluteal- u.hüftregion, Oberschenkel- Rückseiten bis Waden (fast ausschließlich nach Single-Shot-SPA), typischerweise 24 h postop., persistierend für 1-3Tage bis zur vollständigen Rückbildung. Neurophysiologisch kein pathologischer Befund; Ätiologie u. Pathomechanismus unklar. Prilocain und Bupivacain wohl am sichersten. Weder spez. Dichte noch Konzentration haben signifikanten Einfluss auf Entwicklung des TNS.
Neurotoxizität: CES Meist direkt nach Abklingen der SPA Vollbild: schlaffe, periphere Parese bis Plegie der Beine, asymmetrische Reithosen-Parästhesien, Blasen- u. Mastdarm-Entleerungsstörungen. Schmerzen selten, aber möglich Bei überwiegender Mehrzahl der Patienten bildet sich Symptomatik innerhalb mehrere Monate zurück; Chronifizierung von Blasen- u. Mastdarm- Entleerungsstörungen 0,02%. Ursache: LA-Typ (hydrophile toxischer als lipophile), Dichte u. Konzentration, sowie neurotoxische Effekte von Zusatzstoffen Cave: Lidocain > 2%ig.
Myotoxizität Sämtliche LA sind potentiell myotoxisch Ursache: exzessiv gesteigerte zytosolische Kalzium-Konzentration in multinukleären Myozyten Schweregrad abhängig von: verwendeter Substanz (insbes. Bupivacain) und Dosis bzw. Konzentration und Dauer (kontinuierliche Gabe).
Myotoxizität Auftreten symptomatischer Muskelschäden ist sehr selten zu beobachten Einschränkung der Augenmotilität nach Retrobulbärblockaden, Rückbildung innerhalb weniger Wochen. Vereinzelt Muskelschäden nach Wundrandinfiltrationen und nach kontinuierlichen peripheren Nervenblockaden.
Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!