Repetitorium Immunologie: Infektanfälligkeit Prof. Dr. med. Janine Reichenbach Zürich 11.01.2017 Jeffrey Modell Diagnostic Center for Primary Immunodeficiencies
DD Infektanfälliges Kind 1:1000 Pathologisch (permanent) Immun- Defekte Defekte (bei Einzelnen) Anatom. Defekte Physiologisch (transitorisch) Immunolog. Unreife Anatom. Unreife + Exposition Unreife (alle Sgl./ Kleinkinder) Alle
Angeborene (hereditäre) Immundefekte > 250 genetische Krankheiten ~ 1:1 000 Gesamthäufigkeit ~ 1:10 000 Schwere Immundefekte ~ 4-5 Jahre diagnostische Verzögerung!
Immunsystem: Organe Tonsillen Thymus Lymphknoten Milz Knochenmark (Stammzellen)
Immunsystem: Zellen Lymphozyten T- Zelle B- Zelle NK- Zelle Phagozyten Neutrophiler Makrophage
Keine Indikation zur Immunabklärung: Oberflächliche, leichte Infekte Rezid. Soor < Alter: 6 Mo Lokale BCGitis Rezid. Infekte mit respiratorischen und gastrointestinalen Viren Rezid. Herpes labialis, H. Zoster, begrenzter Mollusken- oder Warzenbefall Rezid. Furunkel
Pat. 1: Virusinduzierte Pneumonie Anamnese: Säugling von 6 Monaten: Pneumonie, bilateral Labor: Leukozyten 10.600/µl Neutrophile 9.430/µl Lymphozyten 580/µl Therapie: Verlauf: Beatmung, Antibiotika Therapierefraktär (1 Wo.) Viruskultur: negativ
Pat. 1: Virusinduzierte Pneumonie
Korrekte Diagnose: SCID Labor: Trachealsekret: Pneumocystis jirovecii (1 Wo später) Lymphozyten 190/µl CD3 + T-Zellen 0/µl CD19 + B-Zellen 0/µl CD16/56 + NK-Zellen 140/µl Kausale Therapie: Haploidente Stammzelltransplantation (von Eltern) Verlauf: Geheilt
Lymphopenie bei SCID Normalbereich Absolute Lymphozytenzahl x10 3 /µl = SCID (90% < 2000/µl) P97 P3 6 Alter (Monate)
SCID: Erhöhte Mortalität bei Spät-Transplantation 66% Duke University
Neugeborenen Screening SCID: T Cell Receptor α Locus Rearrangement 1) 2) 3) TREC = T Cell Receptor Excision Circle
Neugeborenen Screening SCID: TRECs Schwere T-Lymphopenie: T-Zellen < 1500/ul TREC < 25 Kopien Morinishi, J. Pediatr. 2009
I. Warnzeichen für Defekte der T-Lymphozyten Opportunistische Infekte Soor > Alter: 6 Mo Pneumocystis- Pneumonie Impfinfekte (BCG,Rota) Graft vs host <1 J DD: HIV
Pat. 2: Idiopathische Bronchiektasen Anamnese: Seit 2. Lebensjahr Infekte: Otitis media 4x Hautabszess 4x Sinusitis 4x Pneumonie 7x Im Alter von 15 J: Bronchiektasen bds.
Pat. 2: Idiopathische Bronchiektasen Labor: Therapie: Verlauf: Schweisstest, IgG, A, M: Normalwerte Supportiv wie bei Zystischer Fibrose Verschlechterung bis zur heutigen Vollinvalidität
Korrekte Diagnose: Polysaccharid-AK Mangel Labor: Therapie: Verlauf: Schweisstest, IgG, A, M: Normalwerte Supportiv wie bei Zystischer Fibrose Verschlechterung bis zur heutigen Vollinvalidität Labor (5 J später): Serum Immunglobuline (g/l) Patient Normwerte Total IgG 12.9 7.3 12.3 IgG 1 10.51 7.55 ± 2.45 IgG 2 <0.09 3.8 ± 1.5 IgG 3 1.55 0.73 ± 0.28 IgG 4 0.04 0.55 ± 0.63 Pneumokokken IgG Serum Antikörper (Titer x 10-1) PPS3 0 1600 PPS6 0 800 PPS19 0 800 PRP 0 200 PPS = Pneumokokken Polysaccharid; PRP = Polyribosyl-ribitolphosphatid Normale Serum Protein-Antikörper
Antikörpermangel: Risiko von Bronchiektasen bei später Dx 0.8 n = 73 15 Plebani, Clin. Immunol. 2002 KausaleTherapie: IgG-Substitution alle 4 Wo iv alle 1 Wo sc
II. Warnzeichen für Defekte der B- Lymphozyten (gestörte Ak-Bildung) > 2 x bakt. Pneumonien / J > 2 x schwere Sinusitis / J > 8 x Otitis / J 2 x bakt. Meningitis / schwere visz. Infekte Differentialdiagnose: CF, Ziliendyskinesie
Pat. 3: Early Onset M. Crohn Anamnese: Seit 3. Lebensjahr: Blutige Diarrhoe (>20x/Tag) Labor: Pancolitis mit Epitheloidzell-Granulomen
Pat. 3: Early Onset M. Crohn Therapie: Prednison max. 2,5 mg/kg/d ± Azathioprin, MTX, Anti-TNF Verlauf: Therapierefraktär (2 J.) Geplante Colektomie
Pat. 3: Early Onset M. Crohn Therapie: Prednison max. 2,5 mg/kg/d ± Azathioprin, MTX, Anti-TNF Verlauf: Therapierefraktär (2 J.) Geplante Colektomie Anamnese: Rez. Panaritien
Defekte Produktion von Mikrobizidem H 2 O 2 Kontrolle 0 min 60 min 120 min Patient Staphylokokken Abtötung
Korrekte Diagnose: Septische Granulomatose* Labor (2 J später): Fehlende H2O2-Produktion der Neutrophilen Patient Kontrolle * CGD: Infektionen mit Bakterien/Schimmelpilzen und Hyperinflammation (Kolitis, Granulome)
Korrekte Diagnose: Septische Granulomatose Kausale Therapie: Stammzelltransplantation (Fremdspender) Verlauf: Engraftment und klinische Remission Aufholwachstum
III. Warnzeichen für Phagozytendefekte Rezidiviernde Haut / Organ- Abszesse Lungen- Aspergillose Kolitis Gedeihstörung
Pat.4: Atopische Dermatitis? Chronisches Ekzem Rez. Hautabszesse seit 7. Monat: Staph. aureus Mukokutane Candidiasis
Infektions-Karriere Rez. Pneumonie (> 8x) Bronchiektasen Pneumatocelen Pneumothoraces
Auffällige Gesichtszüge und Kein Zahnwechsel Prominente Stirn Weiter Augenabstand Breite Nasenwurzel Milde Prognathie Gesichtsasymmetrie Kraniosynostose
Vergröberte Gesichtszüge Grimbacher B NEJM 1999
Hyper IgE Syndrom: Klinische Trias Ekzem IgE > 2000 IU/ml Eosinophilie > 2 SD Haut Abszesse (S. aureus) Pneumonien Bronchiektasen Pneumatozelen Ohne klassische Entzündungszeichen!
Hyper IgE Syndrom: Therapie Keine kausale Therapie Anti-Staphylokokken AB Prophylaxe Vorsichtige chirurgische Interventionen Immuno-modulatorische Substanzen (IFNγ, IVIG)? KMT ohne sicheren Langzeit-Erfolg (4 Patienten)
Pat. 5: Chronisch Mukokutane Candidiasis (CMC)
Klinischer Phänotyp CMC 47 Patienten von 20 Familien Enoraler Soor (41) Onchomykosen (28) Genitaler Soor (13) Autoimmune Thyreoiditis (8) Ösophagealer Soor (4) Epithelzell-Karzinome (4) Zerebrale Aneurysma (2) Liu L et al, JEM 2011;208:1635-48
Zellulärer Phänotyp: IL-17 Immunität GOF = gain of function TH17 Zellen, IL17 : Gestörte mucokutane Abwehr gegen Candida Liu L et al, JEM 2011;208:1635-48
Klassische Primäre Immundefekte mit Empfänglichkeit für viele Erreger Erreger Extrazelluläre (bekapselte) Bakterien (Pneumo, H. infl., Staph.) Extrazelluläre/ Fakultativ Intrazelluläre Erreger (Gram+/- Bakt, Aspergillen) Fakultativ/Obligat Intrazelluläre Erreger (Candida, Pneumocystis, BCG, Viren Herpesgruppe) Beginn 3-6 Mo ab Geburt ab Geburt Klin. Bild Prognose Multiple Erreger, rezidivierende Episoden (auch bei Zweitinfektionen) Lebenslang, Organschäden Wirtsreaktion Eiter/Luftwege Abszess, Granulom/RES Keine Entzündung/Disseminiert Immun- Ausfälle B-Zell-Defekte Phagozyten-Defekte T-Zell-Defekte
Atypische Primäre Immundefekte mit Empfänglichkeit für einen Erreger Erreger Pneumokokken Atypische Mykobakterien HSV1 Beginn ab Säuglingszeit Klinisches Bild Prognose Eine invasive Episode (nur bei Erstinfektion) Besserung ab Adoleszenz Immun. Ausfälle Proinflammator. Zytokine IFN Produktion/ Antwort IFN α, β- Produktion (TNFα, IL1, IL6) CRP Fieber
Primäre Immundefekte (PID): Chancen einer Frühdiagnostik I Prävention irreversibler, infektbedingter Schäden Schwerhörigkeit, Sprachverzögerung Bronchiektasien, Respiratorische Insuffizienz Fistelungen Gedeihstörung, Pubertätsverzögerung, Kleinwuchs Frühe Infekttodesfälle Prävention unnötiger, schwerer Operationen Lobektomien Colektomien
Primäre Immundefekte (PID): Chancen einer Frühdiagnostik II Rechtzeitiger Einsatz von Kausaltherapien Iv oder sc IgG G-CSF KMT Rechtzeitige Genetische Beratung der Familie Entdeckung von Überträgern Präimplantationsdiagnostik Pränataldiagnostik
ZUSAMMENFASSUNG: Früherkennung von PID 1. Breite Aufklärung über klinische PID-Warnzeichen 2. Frühzeitige Durchführung einfacher Labortests: - Absolute Neutrophilenzahl - Absolute Lymphozytenzahl + Lymphozyten-Marker (T- und B-Zellen) - Immunglobuline (IgG, IgA, IgM) + Impfantikörper (Tetanus Toxoid, Pneumokokken) 3. Rechtzeitige Überweisung an PID-Spezialist / Zentrum 4. Flächendeckendes Nationales PID-Register
Nützliche Links ZH: API: ESID: http://www.immundefekte.ch/ http://www.kinderimmunologie.de/ http://esid.org/ Patientenorganisationen: CH: http://www.svai.ch/svai_1.html F: http://www.associationiris.org/ I: http://www.associazionespia.it/ GB: http://www.pia.org.uk/ USA: http://www.info4pi.org/; http://primaryimmune.org/