Wie hoch ist der Patientennutzen wirklich?

FORTBILDUNG. Schwerpunkt Dr. med. Thorsten Siegmund Städt. Klinikum München GmbH Klinikum Bogenhausen Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Angiologie Moderne Antidiabetika Wie ist der Patientennutzen wirklich? Neue orale Antidiabetika (OAD) haben die Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 in den letzten Jahren komplexer gemacht. Vor dem Start einer Insulintherapie gibt es nun immer mehr Kombinationsmöglichkeiten für eine zwei- und dreifach orale Therapie. Nach den Ergebnissen der großen Endpunktstudien aus 2008 [1] spielt die Individualisierung der Diabetestherapie eine immer größere Rolle. Dies spiegelt sich auch im aktuellen Konsensus-Statement der American Diabetes Association und der European Association zum Studium des Diabetes wieder (Abb. 1). Modernere OAD und GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) sind zunehmend relevant [2]. Zukünftig werden auch die wichtiger, da eine kürzlich publizierte Endpunktstudie für Empagliflozin einen signifikanten Vorteil hinsichtlich der Mortalität und weiterer Endpunkte belegen konnte [3]. Dies heißt jedoch nicht, dass Insulin in den Hintergrund rückt. Ihm wird weiterhin eine herausragende Rolle in der Hyperglykämie-Behandlung eingeräumt. Aufgrund des chronisch progredienten Verlustes an Betazellen ist der Beginn einer Insulintherapie aufgrund der neuen Optionen lediglich verzögert. Die neuen Therapieoptionen haben leider bisher noch nicht zu einer besseren Stoffwechselkontrolle bei den Patienten geführt. Eine Insulintherapie wird später initiiert, und das bei einem schlechteren HbA 1c als vor zehn Jahren [4]. Neue Insuline,... Bei den Insulinen hat es in den letzten beiden Jahren Fortschritte in der Entwicklung sog. ultralang wirksamer Insulinanaloga gegeben. Diese versprechen vor allem im Rahmen eines Insulinstarts im Sinne einer Basal unterstützen oralen Therapie (BOT) eine größere Sicherheit, also eine im Vergleich zu den bisherigen lang wirksamen Insulinanaloga der ersten Generation eine nochmals reduzierte Hypoglykämierate.... die aber nicht alle verfügbar sind In Deutschland ist von dieser neuen Therapieoption aktuell nur Insulin glargin U300 verfügbar [5]. Ein anderes ultralang wirksames basales Analoginsulin, Insulin Degludec, erhielt vom IQWiG keinen Zusatznutzen trotz in den Zulassungsstudien überwiegend nachgewiesener Vorteile bei der Hypoglykämierate [6], da die eingereichten Zulassungsstudien gegen Insulin glargin U100 und nicht gegen das vom IQWiG geforderte NPH-Insulin durchgeführt worden waren. Dies ist für schwierig einstellbare, instabile Patienten ein Verlust: Insulin Degludec hatte bei vielen dieser Patienten während der gut einjährigen Verfügbarkeit häufig die Einstellungen signifikant verbessert. In den letzten Jahrzehnten hat sich die Prognose der Patienten insgesamt verbessert [7]. Dennoch besteht gerade in der Diabetologie noch immer ein Defizit an Langzeitstudien, die den Effekte auf mikro- und makrovaskulärer Endpunkte für spezifische Substanzen überprüfen. Ein Problem ist, dass bis zur Reduktion mikrovaskulärer Endpunkte häufig 5 10 Jahre und bis zur signifikanten Reduktion makrovaskulärer Endpunkte durch Optimierung der Glukosestoffwechsellage häufig 10 20 Jahre vergehen. Der Nachweis des günstigen Effektes durch Glukosestoffwechseloptimierung wird darüber hinaus immer schwieriger, DragonImages / istock Welche Pille hilft ihm am besten? 45

Abb. 1 Konsensus-Statement der amerikanischen und europäischen Diabetesgesellschaften Gesunde Ernährung, Gewichtskontrolle, mehr Bewegung, Diabetesschulung Monotherapie Wirksamkeit ( HbA 1c ) Hypoglykämierisiko Gewicht Nebenwirkungen Kosten neutral/abnahme GI/Laktazidose gering Sofern zum Erreichen individualisierter HbA 1c -Ziele nach ~ 3 Monaten notwendig, Wechsel zu Zweifachkombinationen (Reihenfolge bedeutet keine Präferenz): Wirksamkeit ( HbA 1c ) Hypoglykämierisiko Gewicht Nebenwirkungen Kosten Sulfonylharnstoff () mittleres Risiko Hypoglykämie gering Thiazolidinedion (TZD) Ödem, HI, Fraktur mittel neutral selten mittel neutral selten Zweifachkombinationen GLP-1-Rezeptoragonist Abnahme GI Insulin (basal) am höchsten hohes Risiko Hypoglykämie variabel Sofern zum Erreichen individualisierter HbA 1c -Ziele nach ~ 3 Monaten notwendig, Wechsel zu Dreifachkombinationen (Reihenfolge bedeutet keine Präferenz): Dreifachkombinationen Sulfonylharnstoff TZD Thiazolidinedion oder TDZ oder TDZ GLP-1-RA oder TZD Insulin (basal) TZD Kombinierte Injektionstherapie Wenn mit Dreifachkombination HbA 1c -Ziel nach ~ 3 Monaten nicht erreicht und Patient (1) erhält OAD-Kombination, Wechsel zu Injektionstherapie; (2) erhält GLP-1-RA, Basalinsulin dazu; oder (3) erhält Basalinsulin, GLP-1-RA oder Mahlzeiteninsulin dazu. Therapieresistente Patienten: ggf. Zugabe TZD oder GI = gastrointestinale Nebenwirkung; HI = Harnwegsinfekt Basalinsulin Mahlzeiteninsulin modifiziert nach Inzucchi SE et al. da v. a. die Begleittherapien zur Optimierung anderer Risikofaktoren (Dyslipidämie, Hypertonus) über die letzten Jahre effektiver eingesetzt werden. Um hier einen Benefit zeitnah, d. h. innerhalb weniger Jahre, zeigen zu können, müssten die jeweilige Substanz/ Substanzklasse einen über die Blutzuckersenkung hinaus substanzspezifischen günstigen Effekt aufweisen. Im Folgenden werden relevante OAD und GLP-1-Rezeptoragonisten bzgl. ihrer Endpunkte beleuchtet (Tab. 1). gehört zwar nicht zu den modernen OAD, dennoch ist es nach wie vor Mittel der Wahl bei Typ-2-Diabetes. Seit den Hinweisen auf eine Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte in der UKPD-Studie bei übergewichtigen Patienten ist der hohe Stellenwert dieser Substanz ungebrochen [8]. Für die Substanz spricht auch das fehlende Hypoglykämierisiko und ein moderat günstiger Effekt auf das Gewicht. Eine gefürchtete, allerdings sehr seltene Komplikation ist die Laktatazidose. Diese kann bei Kumula tion der Substanz auftreten. Vorsicht ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz geboten (übliche Dosis 2 x 1.000 mg bis zu einer GFR von 60 ml/min; bei stabilen Patienten mit Niereninsuffizienz bis zu einer GFR bis 45 ml/min ist eine Dosis von 2 x 500 mg möglich). Ebenso sollte daher der Einsatz bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz streng geprüft werden, wenngleich neuere Beobachtungsstudien bei diesen Patienten eine Reduktion der Mortalität nachweisen konnten [9, 10]. Seit 2012 steht diese neue Substanz klasse zur Verfügung. Aktuell sind in Deutschland Dapagliflozin und Empagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes einsetzbar. Die blut zuckersenkende Wirkung der beruht auf einer Absenkung der Nierenschwelle für die Glukose, d. h. die Glukose wird be- 46

reits bei normnahen Blutzuckerwerten über den Urin ausgeschieden. Daneben sind weitere Effekte von Interesse, u. a. ein moderater Gewichtsverlust während der ersten drei Monate (ca. 2 kg), ein blutdrucksenkender Effekt (4 5 mmhg systolisch) und ein moderater Anstieg des LDL-Cholesterins. Die Substanzen zeigen kein erhöhtes Hypoglykämierisiko. Die gesteigerte Glukosurie könnte für Patienten mit Typ-2- Dia betes und begleitender Herzinsuffizienz von Nutzen sein, da es zu einer moderat erhöhten Diurese (ca. 200 300 ml/tag) kommt [11]. In den Zulassungsstudien des SGLT- 2-Hemmers Dapagliflozin waren die stationären Krankenhausaufnahmen bedingt durch eine dekompensierte Herzinsuffizienz im Vergleich zu Placebo oder anderen Substanzen signifikant reduziert. Diese Ergebnisse wurden beeindruckend bestätigt durch die kardiovaskuläre Endpunktstudie für Empagliflozin [3]. Auch hier zeigte sich eine deutlich geringere Rate an stationären Aufnahmen aufgrund dekompensierter Herzinsuffizienz. Beeindruckend war in dieser Studie auch die Reduktion des primären Endpunktes (kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Herzinfarkt oder Schlaganfall). Hierfür verantwortlich war v. a. die Reduktion kardiovaskulärer Todesfälle. Diese Substanzklasse scheint also nicht nur günstige Effekte auf makrovaskuläre Endpunkte zu haben, sondern auch auf den kardialen Endpunkt Herzfunktion. An Hauptnebenwirkungen fanden sich Genitalinfekte. Diese traten bei einer Studiendauer von drei Jahren bei ca. 7% der Patienten auf, überwiegend Frauen. Harnwegsinfekte zeigten sich nur gering häufiger als unter Placebo. Hinsichtlich der gefürchteten Komplikation einer Ketoazidose ergab sich kein Signal. Die Ursachen für dieses günstige Outcome sind bisher nicht geklärt. Daten zu mikrovaskulären Endpunkten liegen für beide Subtanzen noch nicht vor. GLP-1-Rezeptoragonisten An diese Substanzklasse knüpfen sich seit der Markteinführung 2007 hohe Erwartungen aufgrund kombinierter günstiger Effekte auf kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Hyperglykämie, Hyperlipidämie, arterieller Hypertonus und Adipositas. Darüber hinaus zeigen sich zusätzliche Effekte auf Surrogatparameter wie BNP und CRP [12]. Auf der anderen Seite sind unter GLP-1-RA Anstiege der Herzfrequenz um 2 9 Schläge/Min. zu verzeichnen, die sich ungünstig auf das kardiale Outcome auswirken könnten. Die erste Sicherheitsstudie zu kardiovaskulären Endpunkten wurde 2015 für Lixisenatid nach akutem Koronarsyndrom publiziert [13]. Hier zeigten sich nach etwas über zwei Jahren neutrale Ergebnisse. Eine erste Pressemeldung Anfang März 2016 zu den Ergebnissen der kardiovaskulären Endpunktstudie für Liraglutid [14] berichtet eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo beim primären Endpunkt nach durchschnittlich fünf Jahren (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Herzinfarkt oder Schlaganfall). Die Studienergebnisse werden im Juni 2016 auf dem amerikanischen Diabeteskongress erstmalig präsentiert. Zu mikrovaskulären Folgeschäden gibt es bisher keine publizierten Tab. 1 Moderne Antidiabetika erzielte Endpunkte Substanz GLP-1-Rezeptoragonisten Erzielte Endpunkte Daten aus randomisiert kon trollierten Studien. Auch bei den n wurden diverse Effekte auf kardiale Parameter intensiv diskutiert [15, 16]. So gibt es tierexperimentelle Studien, die auf eine mögliche kardioprotektive Wirkung hindeuten, insbesondere nach einer akuten Ischämie [17]. In Metaanalysen aus den klinischen Phase-II- und -III-Studien zeigte sich unter n ein geringeres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, wobei eine Interpretation dieser Analysen vorsichtig erfolgen muss [18]. In den drei kardiovaskulären Sicherheitsstudien für Saxagliptin (SAVOR- TIMI), Alogliptin (EXAMINE) und Sitagliptin (TECOS) zeigte sich kein Unterschied hinsichtlich des primären kardiovaskulären Endpunktes beim Vergleich zwischen n und Placebo [19, 20, 21]. Dies deutet zumindest auf eine kardiovaskuläre Sicherheit hin. Einen spezifischen Nutzen im Sinne einer Risikoreduktion für makrovas- Positive kardiovaskuläre Endpunktdaten bei übergewichtigen Patienten In retrospektiven Studien Mortalitätsvorteil bei Herzinsuffizienz Gastrointestinale Nebenwirkungen, Gefahr der Laktatazidose, gemäß Zulassung kontraindiziert bei Niereninsuffizienz (ab einer GFR von < 45 ml/ min), formal kontraindiziert bei schwerer Herzinsuffizienz Empagliflozin zeigt signifikante Vorteile bei kardiovaskulärer Mortalität, Gesamtmortalität und dekompensierter Herzinsuffizienz Dapagliflozin: Endpunktstudie steht aus Hauptnebenwirkungen sind Genitalinfekte, gemäß Zulassung bis zu einer GFR von 60 ml/min, Empagliflozin kann bis 45 ml/min fortgeführt werden, möglicherweise Ketoazidoserate erhöht Liraglutid reduziert die Mortalität, nicht-tödliche Herzinfarkte und Schlaganfälle (Publikation der Ergebnisse für 06/2016 geplant) Exenatid: Endpunktstudie steht aus Dulaglutid: Endpunktstudie steht aus Hauptnebenwirkungen gastrointestinal, zugelassen bis zu einer GFR von 30 ml/min Sitagliptin in Endpunktstudie im primären Endpunkt gegenüber Placebo nicht unterlegen, Nebenwirkungen auf Placeboniveau, Einsatz ist möglich in angepasster Dosis inkl. Niereninsuffizienz-Stadium V Saxagliptin in Endpunktstudie im primären Endpunkt gegenüber Placebo nicht unterlegen, Nebenwirkungen bis auf eine geringe (signifikante) Erhöhung der Rate an dekompensierter Herzinsuffizienz auf Placeboniveau, Einsatz ist möglich in angepasster Dosis bis zu einer GFR von 25 ml/min 47

kuläre Endpunkte wurde bisher nicht nachgewiesen. Allerdings muss man sich bewusst machen, dass diese Sicherheitsstudien primär auf Nicht-Unterlegenheit ausgelegt wurden. Der Einfluss der auf die Häufigkeit stationärer Aufnahme wegen Herzinsuffizienz ergab bis dato eine ungeklärte, signifikant erhöhte Rate für Saxagliptin (3,5% vs. 2,8%, RR 1,27) und eine nicht signifikant erhöhte Rate unter Alogliptin. Nur unter Sitagliptin zeigte sich diese Auffälligkeit auf Placeboniveau. Interessant sind auf mikrovaskulärer Ebene erste Hinweise auf einen progressionshemmenden Effekt der diabetischen Nephropathie [22]. Schlussfolgerungen Seit Ende der 1990er-Jahre stehen immer wieder neue Substanzen für die Behandlung des Typ-2-Diabetes zur Verfügung. Die erste moderne Substanzklasse waren die Glitazone. Diverse Vertreter wurden jedoch wegen unterschiedlicher Nebenwirkungen vom Markt genommen. Lediglich Pio glitazon ist in der EU noch verfügbar. In Deutschland ist jedoch auch diese Substanz für GKV-versicherte Patienten nicht mehr verschreibungsfähig. Dies lag u. a. an dem Verdacht, dass Pioglitazon insbesondere Blasenkarzinome begünstigen würde. Neueste Analysen konnten diesen Verdacht jedoch nicht erhärten [23]. Erwähnt werden sollte aber, dass für Pioglitazon die Reduktion von Herzinfarkten und Schlaganfällen in einer prospektiv randomisierten Studie (sekundärer Endpunkt) belegt ist [24]. Im kürzlich publizierten Langzeit-Follow-up konnte das Weitertragen der kardiovaskulären Vorteile nicht bestätigt werden [25]. Mittel der ersten Wahl So bleiben neben als Mittel der ersten Wahl die (erste Substanz zugelassen 2012), GLP- 1-Rezeptoragonsiten (erste Substanz zugelassen 2006) und die Die modernen Substanzen scheinen sicher zu sein. (erste Substanz zugelassen 2007). Seit dem letzten Jahr werden zunehmend Langzeit-Sicherheitsstudien publiziert, die die Beurteilung der Vor- und Nachteile erleichtern und dadurch die in der Diabetologie angestrebte Individualisierung der Therapie sukzessive auf eine bessere Datengrundlage stellen. Erfreulich ist, dass die bisher verfügbaren Daten zeigen, dass die hier beleuchteten modernen Substanzen überwiegend sicher zu sein scheinen. Zwar stehen Sicherheitsstudien für einige Substanzen noch aus. Diese Lücke wird sich in den nächsten Jahren aber schließen. Eine Lehre aus den Langzeitstudien der letzten 20 Jahren ist, dass mikrovaskuläre Folgeschäden stark glukoseabhängig sind. Dagegen hat eine Glukosesenkung auf makrovaskuläre Folgeschäden einen deutlich geringeren Effekt bzw. die Zeitspanne bis zu einer signifikanten Ereignisreduktion dieser Endpunkte dauert länger. Es liegt nahe, dass für die hohe Zahl an makrovaskulären Ereignissen andere, zusätzliche Auslöser verantwortlich sein müssen. Insulinresistenz In einem kausalen Zusammenhang könnte hier die Insulinresistenz stehen., oder auch GLP-1-Rezeptoragonisten/ können die Insulinresistenz günstig beeinflussen. Diese Substanzen bieten zusätzlich eine höhere Patientensicherheit bei nicht vorhandener intrinsischer Hypoglykämiegefahr und z. T. zusätzliche Effekte auf andere kardiovaskuläre Risikofaktoren. Zusammengefasst bestehen gute Chancen, harte Endpunkte positiv zu beeinflussen. Die Verbesserung der Insulinresistenz generiert zusätzliches Potenzial hinsichtlich der Effekte auf kardiovaskuläre (primär die Arteriosklerose) und insbesondere kardiale Endpunkte (primär die Funktion betreffend), z. B. die Herzinsuffizienz. Gerade bei Diabetikern spielt die diastolische Herzinsuffizienz eine prognostisch sehr wichtige Rolle [26]. Diese für die Patienten relevante Störung wird in der Dia betologie wie auch in der Kardiologie noch immer unterschätzt [27]. Neue Erkenntnisse über die Relevanz der Insulinresistenz werden in Zukunft bisherige therapeutische Ansätze modifizieren. Hier spielt nicht nur die Wahl der richtigen Medikamente [3, 28] eine Rolle. Gerade auch dem Lifestyle, allem voran der richtigen Ernährung, kommt eine entscheidende Rolle zu [29]. FAZIT FÜR DIE PRAXIS 1. Neue medikamentöse Therapieoptionen ermöglichen zunehmend eine Individualisierung der Diabetesbehandlung. 2. Hervorzuheben ist bei diesen Substanzen die höhere Therapiesicherheit (geringeres Hypoglykämierisiko) und andere günstigere Effekte auf relevante Risikofaktoren (z. B. Gewicht und Blutdruck). 3. Unterstützt wird der zunehmende Einsatz durch neue Daten aus Langzeitstudien, die die Sicherheit belegen und für erste Substanzen (Empagliflozin, Liraglutid) eine Überlegenheit gegenüber Placebo hinsichtlich kardialer Endpunkte zeigen. 4. Die zunehmenden Therapieoptionen und neuen -kombinationen verzögern zwar eine notwendige Insulintherapie. Dies darf jedoch nicht dazu führen, dass der rechtzeitige Beginn verschleppt wird. 5. Nur ein bei Diagnosestellung und dann dauerhaft optimierter Glukosestoffwechsel ermöglicht eine optimale Risikoreduktion für die Entwicklung kardialer und mikrovaskulärer Endpunkte. Literatur: springermedizin.de/mmw Title and Keywords: Modern antihyperglycaemic agents what is the patient benefit? Type 2 diabetes / antihyperglycemic medication / SGLT2 inhibitors / GLP1- receptor agonist / DPP-4-inhibitors Anschrift des Verfassers: Dr. med. Thorsten Siegmund Städt. Klinikum München GmbH Klinikum Bogenhausen, Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Angiologie Englschalkinger Straße 77, D-81925 München, E-Mail: thorsten.siegmund@ klinikum-muenchen.de 48

FORTBILDUNG Literatur 1. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545 2559 2. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2015;38(1):140-9. 3. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. EMPA- REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28. 4. Kostev K, Rathmann W. Changes in time to insulin initiation in type 2 diabetes patients: a retrospective database analysis in Germany and UK (2005-2010). Prim Care Diabetes. 2013;7(3):229-33. 5. Goldman J, White JR Jr. New Insulin Glargine 300 U/mL for the Treatment of Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus. Ann Pharmacother. 2015;49(10):1153-61. 6. Ratner RE, Gough SC, Mathieu C, et al. Hypoglycaemia risk with insulin degludec compared with insulin glargine in type 2 and type 1 diabetes: a pre-planned meta-analysis of phase 3 trials. Diabetes Obes Metab. 2013;15(2):175-84. 7. Gregg EW, Li Y, Wang J, et al. Changes in diabetes-related complications in the United States, 1990 2010. N Engl J Med 2014; 370: 1514 1523 8. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854 865 9. Eurich DT, Majumdar SR, McAlister FA et al. Improved clinical outcomes associated with metformin in patients with diabetes and heart failure. Diabetes Care 2005; 28: 2345 2351 10. Eurich DT, Weir DL, Majumdar SR et al. Comparative safety and effectiveness of metformin in patients with diabetes mellitus and heart failure: systematic review of observational studies involving 34,000 patients. Circulation Heart failure 2013; 6: 395 402 11. Rudofsky G, Rüssmann HJ, Siegmund T. [SGLT2 inhibition: an effective therapeutic approach in the treatment of diabetes mellitus?]. Dtsch Med Wochenschr. 2013;138(22):1172-7. 12. Meier JJ. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol 2012; 8: 728 742 13. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. ELIXA Investigators. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2015;373(23):2247-57. 14. Marso SP, Poulter NR, Nissen SE, et al. Design of the liraglutide effect and action in diabetes: evaluation of cardiovascular outcome results (LEADER) trial. Am Heart J. 2013;166(5):823-30. 15. Ussher JR, Drucker DJ. Cardiovascular biology of the incretin system. Endocr Rev 2012; 33: 187 215 16. Deacon CF, Marx N. Potential cardiovascular effects of incretin-based therapies. Expert Rev Cardiovasc Ther 2012; 10: 337 351 17. Hocher B, Sharkovska Y, Mark M et al. The novel DPP-4 inhibitors linagliptin and BI 14 361 reduce infarct size after myocardial ischemia / reperfusion in rats. Int J Cardiol 2013; 167: 87 93 18. Monami M, Ahren B, Dicembrini I, Mannucci E. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and cardiovascular risk: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab 2013; 15: 112 120 19. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. SA- VOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013;369(14):1317-26. 20. White WB, Cannon CP, Heller SR et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013; 369: 1327 1335. 21. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al. TECOS Study Group. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(3):232-42. 22. Udell JA, Bhatt DL, Braunwald E, et al. SA- VOR-TIMI 53 Steering Committee andinvestigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and moderate or severe renal impairment: observations from the SAVOR-TIMI 53 Trial. Diabetes Care. 2015;38(4):696-705. 23. Ryder RE. Neither evidence from the PROactive study nor the KPNC supports pioglitazone as a tumour promoter. Diabet Med. 2015;32(4):438-9. 24. Scheen AJ. Outcomes and lessons from the PROactive study. Diabetes Res Clin Pract. 2012;98(2):175-86. 25. Erdmann E, Harding S, Lam H, Perez A. Tenyear observational follow-up of PROactive: a randomized cardiovascular outcomes trial evaluating pioglitazone in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2016;18(3):266-73. 26. Bella JN, Palmieri V, Roman MJ, et al. Mitral ratio of peak early to late diastolic filling velocity as a predictor of mortality in middleaged and elderly adults: the Strong Heart Study. Circulation. 2002;105(16):1928-33. 27. von Bibra H, Paulus P. Diastolische Dysfunktion. Echokardiographische Erfassung, Ätiologie und Therapieansätze. Kardiologe 2016 10:47 55 28. von Bibra H, Siegmund T, Kingreen I, et al. Effects of analogue insulin in multiple daily injection therapy of type 2 diabetes on postprandial glucose control and cardiac function compared to human insulin: a randomized controlled long-term study. Cardiovasc Diabetol. 2016;15(1):7. 29. Heilmeyer P, von Bibra H. Diastolic heart failure treated by diet. Dtsch Med Wochenschr. 2016;141(2):121-4.