Was der Kardiologe über die orale Diabetestherapie wissen sollte

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1 Was der Kardiologe über die orale Diabetestherapie wissen sollte 1. Diabetes, ein kardiovaskuläres Problem 2. Definitionen - Insulinresistenz 3. Warum welche OAD? 4. Einige Besonderheiten Chiemgauer Kardiologentage Prof. Dr. Erland Erdmann, FESC, FACC, FAHA University of Cologne/Germany, Heart Center Erland.Erdmann@uni-koeln.de

2 Selvin et al., NEJM 2010;362:800-11

3 Prevalence of total confirmed diabetes and obesity. National Health and Nutrition Examination Survey Selvin et al., Ann Intern Med. 2014;160:517

4 Das kardiovaskuläre Risiko des Diabetikers 1. Makrovaskuläres Risiko Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Schlaganfall, PAVK, Tod 2. Mikrovaskuläres Risiko Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie

5 Der Typ 2 Diabetiker leidet an: (altersabhängig) 1. Hypertonus (>40%) 2. KHK (50-70%) 3. Chron. Herzinsuffizienz (20%, 12%/Jahr) 4. Vorhofflimmern 5. Chron. Niereninsuffizienz (15-25%)

6 Typ 2 Diabetes ist eine kardiovaskuläre Krankheit! 1. Eine gute metabolische Einstellung vermindert mikro- (und makro-) vaskuläre Komplikationen 2. Die Prognose des Diabetikers hängt von seinem makrovaskulären Risiko ab 5. Die BZ- (HbA1c)-Senkung sollte Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall reduzieren 6. Hypoglykämien müssen vermieden werden

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9 Glycaemic continuum and cardiovascular disease

10 DM Typ 2 - ein kardiovaskuläres Problem (= eine kardiovaskuläre Erkrankung) Das metabolische Syndrom = eine Summe von kardiovaskulären Risikofaktoren: Adipositas Hypertonie pathologische Blutfette (Trigl. hoch, HDL niedrig) Hohe Glukose- bzw. HbA1c-Werte

11 Typ 2 DM ist nicht nur eine einfache Störung des Glukosemetabolismus Es reicht nicht, den Blutzucker gut einzustellen DM Typ 2 ist eine komplexe metabolische Krankheit Insulinresistenz steht im Zentrum

12 Insulinresistenz Normal Insulin bindet an seinen Rezeptor und stimuliert die Produktion von Glucosetransportproteinen, dadurch kann Glucose in die Zelle gelangen Insulin resistant Der Rezeptor ist insensitiv, weniger Transportmoleküle werden gebildet und weniger Glukose gelangt in die Zelle. Glukose bleibt im Blut erhöht.

13 Auswirkungen der Insulinresistenz Insulin Resistance Hypertension Low HDL Hyperinsulin emia Hyperglyce mia Hypert riglycer idemia Small dense LDL Chronic Inflamm ation Endoth elial dysfun ction Impaired fibrinoly sis Hypercoagulability CVD Atherosclerosis Renal failure Stroke

14 Because insulin resistance plays a fundamental role in the pathogenesis of type 2 diabetes and especially its adverse cardiovascular outcomes, interven>ons should ini>ally be aimed towards improvement in >ssue insulin sensi>vity. Michael Stumvoll, Lancet 2005; 365:1333

15 Options for Antidiabetic Treatment Insulin Resistance Insulin Secretion Inhibition of Glucose Resorption Metformin Pioglitazone Glucose independent Sulfonylurea Glinides Exogenous Insulin SGLT2-Inhibitors (Dapagliflozin, Canagliflozin, Empagliflozin) Glucose dependent DPP-4 Inhibitors (Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin, Linagliptin, Alogliptin) GLP-1 Mimetics (Exenatide, Liraglutide) α-glucosidase Inhibitors (Acarbose, Miglitol, Voglibose)

16 Pharmacological treatment options for T2DM ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases 2013

17 UKPDS: clinical outcomes for meformin Newly diagnosed overweight patients Proportion of patients with events 60 Any diabetes-related endpoint Lifestyle (n = 411) SU or insulin (n = 951) 40 MET (n = 342) (%) 20 Clinical outcomes for METFORMIN Heart attacks RR 39% CV death 42% 0 Total mortality 36% Years from randomisation CV, cardiovascular; RR, risk reduction UKPDS 34. Lancet 1998; 352:

18 Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) Addition of metformin to sulphonylurea therapy also increased the risk of death from any cause (60% increase, p=0.041). There were no significant differences between the groups for the other aggregate endpoints. The Lancet 1998;352:854-65

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20 The risk of heart failure in patients with type 2 diabetes treated with oral agent monotherapy n = 5631, mean age 65.8 years McAlister et al., European Journal of Heart Failure 10 (2008) 703

21 Sulfonylharnstoffe stimulieren die Insulinfreisetzung aus den β-zellen unabhängig von der Blutglucosekonzentration UAW: Hypoglykämien, gastrointestinale Beschwerden, Anämien, Glibenclamid Glibornurid Gliclazid Glipizid Gliquidon Glisoxepid Glycodiazin Glimepirid (Euglucon, Normoglucon, Glucobene ) (Gluborid, Glutril ) (Diamicron ) (Glibenese, Minidiab ) (Glurenorm ) wird über die Leber abgebaut (Pro-Diaban ) (Redul ) (Amaryl )

22 Glinide Sulfonylharnstoff-Analoga führen zu einer verstärkten Insulinfreisetzung wie Sulfonylharnstoffe die Einnahme der Glinide sollte kurz vor den Hauptmahlzeiten erfolgen UAW: gastrointestinale Störungen, Hypoglykämien Nateglinid Starlix Repaglinid NovoNorm Der Gemeinsame Bundesausschuss (B-BA) hat im Januar 2014 beschlossen, ergänzende versorgungsrelevante Studien zur Bewertung der Zweckmäßigkeit der Glinide zu fordern

23 Pharmacological treatment options for T2DM ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases 2013

24 Glitazone einziger zugelassener Wirkstoff: Pioglitazon steigert die Empfindlichkeit des Gewebes auf Insulin maximale Wirkung erst nach etwa 4 Wochen Metformin + Pioglitazon Metformin + Pioglitazon + Sulfonyllharnstoffe Pioglitazon (Actos ) Pioglitazon + Metformin (Competact ) Keine Hypoglykämien UAW: Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme, Frakturen, (Blasen-Ca) Pioglitazon kann nach einem Beschluss des G-BA seit 2011 nur noch in begründeten Ausnahmefällen zu Lasten der GKV verordnet werden

25 Effects of Oral Antidiabetic Drugs on HbA1c, Hypoglycemic Events & Weight Gain in 4 randomisied double blind large Studies (Quartet) 1 Metformin 1 Pioglitazone No. of Patients HbA1c (%) Hypoglycemia (%) Weight Change (kg) Weight Difference (kg) SU 2 Pioglitazone 3 Metformin + Pioglitazone 3 Metformin + SU SU + Pioglitazone 4 SU + Metformin SU = Sulfonylureas 1 Schernthaner et al; JCEM 2004; 89: Matthews et al; Diab.Metab Res.Rev.2005; 21:167 2 Charbonell et al; Diabet Med. 2005; 22:399 4 Hanefeld et al; Diab.Care 2004;27:141

26 Time to Main Secondary Endpoint (death, MI, stroke) Kaplan-Meier event rate N events: The 3-year estimate: placebo 358 / % pioglitazone 301 / % Proactive Study 16 % 0.05 HR 95% CI p value 0.0 N at Risk: pioglitazone vs placebo , * (256) Time from Randomisation (months) proactive-results.com Dormandy, Charbonnel, Eckland, Erdmann et al., Lancet 2005;366:

27 Pioglitazone s effect on recurrent MI in patients with previous MI 0.10 N events: The Kaplan-Meier event rate Placebo Pioglitazone 88/ /1230 Proactive Study Pioglitazone vs placebo HR 95% CI p value , % Time from randomisation (months) proactive-results.com Erdmann et al., JACC 2007;49:

28 Pioglitazone s effect on recurrent stroke in patients with previous stroke 0.12 N events: The Kaplan-Meier event rate Placebo Pioglitazone 51/498 27/486 Proactive Study Pioglitazone vs placebo HR 95% CI p value , % proactive-results.com Time from randomisation (months) Wilcox R et al. Stroke 2007;38:

29 Effect of Pioglitazone Treatment on the Combined Endpoint of all- cause Mortality, Myocardial Infarc>on and Stroke in Pa>ents with and without CKD (PROac>ve) % Kaplan- Meier es-mate of 3- year event rate Event Rate Pioglitazone : Reduction of combined Endpoint from 21.4% vs. 14.6% HR=0.66 (p<0.0001) Placebo: GFR <60 ml/min, 18.3% vs. 11.5%; HR=1.65 (P <0.0001) GFR <45 GFR 45-<60 GFR 60-<75 GFR 75-<90 GFR 90 12/61 19/73 28/213 50/250 70/578 79/541 82/709 90/763 98/ /961 Schneider CA, Ferrannini E, DeFronzo R, Schernthaner G, Yates J, Erdmann E. JASN 2008; 19:

30 Wirkung von GLP-1 Agonisten und DPP-4 Hemmern

31 GLP-1 Rezeptor Agonisten Inkretinmimetika wirken wie die körpereigenen Hormone Glukoseabhängiges insulinotropes Peptid (GIP) und Glucagon-like Peptid 1 (GLP-1) Peptide, fördern die Insulinsynthese und freisetzung, verzögern die Magenentleerung und reduzieren HbA1c um ~0,6 und KG um ~3Kg, selten Hypoglykämie UAW: Übelkeit, Durchfall und Erbrechen, (Pankreatitis) Liraglutid (Victoza ) sc. Exenatid (Byetta ) sc. (Bydureon )

32 Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase 4 (DPP4-Inhibitoren, Gliptine oder als Inkretinverstärker) hemmen den Abbau des Hormons Glucagon-like Peptid 1 (GLP-1), steigern die Insulinausschüttung nur nach Nahrungsaufnahme, Keine Hypoglykämien UAW: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Kopfschmerzen und eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionskrankheiten Sitagliptin (Januvia, Xelevia, Janumet ) Vildagliptin (Galvus, Jalra, Eucreas ) Linagliptin (Trajenta ) Saxagliptin (Onglyza )

33 SGLT2-Hemmer Hemmung des Natrium-Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2) die Wirkung ist Insulin-unabhängig, führen zu einer verstärkten Ausscheidung der Glucose über den Harn UAW: Harnwegsinfektionen, häufiges Wasserlassen und eine vermehrte Urinausscheidung Canagliflozin (Invokana ) Dapagliflozin (Forxiga ) Empagliflozin (Jardiance )

34 1. Das Problem der Herzinsuffizienz 2. Der optimale HbA1c- Wert 3. Kontrastmittel

35 Heart Failure and Mortality in the Elderly with Diabetes Proportion Surviving 1.00 (Bertoni et al., Diabetes Care 2004; 27:699) 0.75 Diabetes without Heart Failure (n=69.083) , Diabetes with Incident Heart Failure (n=46.720) 0.00 Mortality was 80% after 3 years years

36 Survival of Patients with Type 2 Diabetes in Cologne 1,0 0,8 Survival NT-pro-BNP Inframedian Supramedian Survival (%) 0,6 0,4 0,2 0,0 P<0.001 n = 128, average age = 68 years median NT-proBNP: 474 ng/l hazard ratio 3, Days after discharge Pfister, R., Thekanal, J., Hellmich, M., Erdmann, E., Schneider, C.: Acta Diabetologia 2007; 44: 91-97

37 Risk of serious HF with pioglitazone: 10 data from the Lincoff meta- analysis Control HR 95% CI p value Estimated event rate (%) Pioglitazone (n = ) pioglitazone vs control , Weeks 140 Lincoff et al., JAMA 2007;298:

38 Risk of death, MI or stroke with pioglitazone: data from the Lincoff meta- analysis 10 Control Estimated event rate (%) Pioglitazone (n = ) pioglitazone vs control HR 95% CI p value , Weeks 140 Lincoff et al., JAMA 2007;298:

40 Rela>onship of Hemoglobin A1C and Mortality in Heart Failure Pa>ents With Diabetes n = FU 2 Jahre Aguilar D et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:422 8

41 OAD insulin

42 Es gibt keinen Beweis für den Nutzen einer HbA1c-Einstellung <7% beim Typ 2 Diabetes hinsichtlich makrovaskulärer Risiken Hypoglykämien müssen vermieden werden

44 ACS Patients Undergoing Cardiac Catherization Relation to Diabetes The DIASPORA study (22 German Cardiac Centers, 750 consecutive patients) significant CAD (%) Known diabetes 29.4 % 65.4 Newly diagnosed DM 15.9 % 72.6 IGT or IFG 20.0 % 69.6 No diabetes 34.7 % 58.3 Schöndorf, Lübben, Karagiannis, Erdmann, Forst, Pfützner Diabetes & Vascular Disease Research 7 (2010)

45 Circulation 2012;126:296 Crea 25% or 0.5 mg/dl above baseline at 48 hours

46 MeFormin und KontrastmiVel beim Diabe>ker Kontrastmittelinduzierte Nephropathie (=Krea >0,5 mg/dl oder >25%) Einige Zahlen: in ~50% Metformin wird unverändert renal ausgeschieden Bioverfügbarkeit 50 60% Maximale Konzentration im Blut nach 2 4 Std. Plasmahalbwertzeit ~3 Std. Maximale Wirkdauer 5 6 Std. Wenn Metformin nicht mehr zugeführt wird, ist eine Kumulation unmöglich, damit keine Laktazidose durch toxische Spiegel FDA-approved package insert: ACR Bulletin 1998; 54(3): 15 Metformin should be stopped at or before the administration of intravascular contrast. It is not necessary to stop metformin 48 hours before the exam. ESC Guidelines 2014: administration of metformin should be suspended before angiography or PCI, and resumed 48 hours later

47 Anfängliche Medikamenten- Monotherapie Wirksamkeit( HbA 1c ) Hypoglykämie Körpergewicht Sicherheit/Vertäglichkeit Kosten Wirksamkeit( HbA 1c ) Hypoglykämie Körpergewicht Sicherheit/Vertäglichkeit Kosten Drei- Medikamenten- Kombination Gesunde Ernährung, Gewichtskontrolle, körperliche Aktivität Metformin hoch niedriges Risiko neutral/abnahme GI/Laktatazidose niedrig Wenn notwendig, um individuell vereinbarten HbA 1c Zielbereich zu erreichen, Einführung eines 2. Medikaments Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin + Sulfonylharnst. hoch moderates Risiko Zunahme Hypoglykämie niedrig Metformin + Sulfonylharnst. + TZD + Thiazolidindion hoch niedriges Risiko Zunahme Ödem, andere a hoch Zwei- Medikamenten- Kombination Thiazolidindion + + DPP-4- Hemmer mittel niedriges Risiko neutral selten hoch DPP-4 Hemmer + + GLP-1 Rezeptor- Agonist hoch niedriges Risiko Abnahme GI, andere b hoch Wenn notwendig, um individuell vereinbarten HbA 1c Zielbereich zu erreichen, Einführung eines 3. Medikaments Metformin + SU Metformin + Metformin + GLP-1 Rezeptor- Agonist + + Insulin (meist Basal ) am höchsten hohes Risiko Zunahme Hypoglykämie variabel Metformin + Insulin (meist Basal ) SU SU SU + or DPP-4-I or DPP-4-I or TZD or TZD or TZD or GLP-1-RA or GLP-1-RA or Insulin or Insulin or DPP-4-I or Insulin or Insulin Wenn notwendig, um individuell vereinbarten HbA 1c Zielbereich zu erreichen, Einführung eines komplexeren Insulin-Regimnes Komplexere Insulin-Regime Insulin (mehrfach tägliche Injektionen)

48 Competitive Landscape Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Aleglitazar AleGlucose AleCardio Stopped July 2013 Ezetimibe (IMPROVE-IT) Evacetrapib (ACCELERATE) Anacetrapib (REVEAL) Alirocumab (ODYSSEY) CV agents Darapladib (STABILITY) Darapladib (SOLID) Canakinumab (CANTOS) Saxagliptin (SAVOR) Lixisenatide (ELIXA) Liraglutide (LEADER) Exenatide QW (EXSCEL) Linagliptin (CAROLINA) Glucose lowering agents Canagliflozin (CANVAS) Sitagliptin (TECOS) Semaglutide (SUSTAIN-6) Empagliflozin (C-SCADE8) Dapagliflozin (DECLARE) Alogliptin (EXAMINE) MK-3102 QW DPP-IV Dulaglutide (REWIND) Roche High likelihood to show CV benefit Medium likelihood to show CV benefit Low likelihood to show CV benefit - PLA2i - CETPi - Niacin - PCSK9i - DPP-4i - GLP-1 - SGLT2i - CAI

49 Was der Kardiologe über die orale Diabetestherapie wissen sollte 1. Gesunde Ernährung, körperlichen Aktivität & Schulung: =Basis jeglicher Therapie des T2DM 2. Wenn nicht kontraindiziert, Metformin = optimales Erstlinien- Medikament 3. Nach Metformin sind die Daten begrenzt. 4. Kombinations-Therapie mit 1-2 anderen oralen/injizierbaren Substanzen ist vernünftig; 5. Nebenwirkungen minimieren, Hypoglykämien vermeiden 6. Umfassende Reduktion des Risikos für kardio-vaskuläre Erkrankungen ein wesentlicher Fokus der Behandlung 7. HbA1c im Bereich 7 8% ist für kardiovaskuläre Patienten optimal Erland.Erdmann@uni-koeln.de

50 Danke für Ihre Aufmerksamkeit