Glasartige feste Lösungen schwerlöslicher Arzneistoffe in Zuckeralkoholen Martin Langer
INHALTSVERZEICHNIS EINLEITUNG 1 I. EINFÜHRUNG... 3 1. BIOVERFÜGBARKEIT SCHWERLÖSLICHER ARZNEISTOFFE...3 1.1 Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt 3 1.2 Arzneistofffreisetzung ; 4 1.3 Einfluss der Arzneiform auf die Bioverfügbarkeit 5 1.4 Formulierung schwerlöslicher Arzneistoffe 8 1.4.1 Verringerung der Partikelgröße 9 1.4.2 Veränderung der Kristallform (Crystal Engineering) 10 1.4.3 Solubilisation und Self-emulsifying Drug Delivery Systems 16 1.4.4 Feste Dispersionen 17 1.4.4.1 Feste Suspensionen 18 1.4.4.2 Feste Lösungen 19 2. GLASARTIGE FESTE LÖSUNGEN 21 2.1 Definition ; 21 2.2 Herstellung 22 2.3 Amorpher Zustand 24 2.3.1 Glasübergang...24 2.3.2 Binäre amorphe Mischungen 28 2.3.3 Stabilität glasartiger Systeme 30 2.3.4 Verhinderung der Rekristallisation 32 2.3.5 Zusammenfassung 35 2.4 Glas bildende Hilfsstoffe 36 2.5 Charakterisierung 38 2.5.1 Makroskopische Untersuchung 38 2.5.2 Heiztischmikroskopie 39 2.5.3 Differential Scanning Calorimetry (DSC)...41 2.5.4 Röntgendiffraktometrie 45
2.5.5 Freisetzung 48 3. ZIELSETZUNG DER ARBEIT 50 II. UNTERSUCHUNGEN UND ERGEBNISSE 51 1. GLASARTIGE FESTE LÖSUNGEN SCHWERLÖSLICHER ARZNEISTOFFFE IN ZUCKERALKOHOLEN 51 1.1 Zuckeralkohole als Träger 51. 1.1.1 Monosaccharidalkohole 51 1.1.2 Disaccharidalkohole 51 1.1.3 Auswahl eines geeigneten Zuckeralkohols 52 1.2 Untersuchung der Bildung glasartiger fester Lösungen 55 1.3 Vorhersage der Bildung glasartiger Lösungen 62 1.3.1 Mischungsprozess 65 1.3.2 Löslichkeitsparameter 69 1.3.2.1 Vorhersage anhand totaler Löslichkeitsparameter 70 1.3.2.2 Vorhersage anhand partieller Löslichkeitsparameter 73 1.3.3 Molecular Modeling 76 1.3.4 Zusammenfassung und Diskussion 81 1.4 Glasartige Lösungen von Carbamazepin in Isomalt 85 1.4.1 Modellarzneistoff Carbamazepin (CBZ) 85 1.4.1.1 Modifikationen 86 1.4.1.2 Löslichkeit und Bioverfügbarkeit 90 1.4.2 Glasbildung von binären Mischungen aus CBZ und Isomalt 92 1.4.3 Einfluss von Polyvinylpyrrolidon K17(PVP) 96 1.4.4 Rekristallisationsinhibition durch PVP 100 1.4.5 Zusammenfassung und Diskussion der Ergebnisse 103 1.5 Glasartige Lösungen von Trimethoprim in Isomalt 107 1.5.1 Modellarzneistoff Trimethoprim (TMP) 107 1.5.2 Glasbildung von binären Mischungen aus TMP und Isomalt 108 1.5.3 Einfluss von PVP 110 1.5.4 Zusammenfassung und Diskussion 111
2. HERSTELLUNG GLASARTIGER TABLETTEN 113 2.1 Gießverfahren 113 2.2 Schmelzextrusion 115 2.2.1 Vorversuche 116 2.2.2 Durchführung 118 2.3 Vergleich der Herstellungsverfahren 118 2.3.1 Freisetzung 118 2.3.2 DSC und Heiztischmikroskopie 121 2.4 Zusammenfassung und Diskussion 122 3. FREISETZUNGSUNTERSUCHUNGEN 125 3.1 Durchführung 125 3.2 Arzneistofffreisetzung aus physikalischen Mischungen 126 3.2.1 Physikalische Mischungen mit Carbamazepin 126 3.2.1.1 Einfluss von Hilfsstoffen 126 3.2.1.2 Erhöhung der Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit von Carbamazepin durch PVP 129 3.2.1.3 Einfluss der Partikelgröße 134 3.2.2 Physikalische Mischungen mit Trimethoprim : 136 3.2.3 Zusammenfassung der Ergebnisse 137 3.3 Arzneistofffreisetzung aus glasartigen Isomalt-Tabletten 139 3.3.1 Carbamazepin 139 3.3.1.1 Freisetzungsmechanismus unter Standardbedingungen 139 3.3.1.2 Variation der Freisetzungsbedingungen 145 3.3.1.3 Übersättigung des Freisetzungsmediums..148 3.3.1.3.1 Abhängigkeit des Grads der Übersättigung von der Rekristallisation in der Grenzschicht 150 3.3.1.3.2 Einfluss von oberflächenaktiven Substanzen 155 3.3.1.3.3 Rekristallisation aus dem Freisetzungsmedium 160 3.3.2 Trimethoprim 166 3.3.2.1 Freisetzungsmechanismus unter Standardbedingungen 166 3.3.2.2 Variation der Freisetzungsbedingungen 168 3.4 Stabilität übersättigter Lösungen 171
3.5 Zusammenfassung und Diskussion 173 4. STABILITÄT GLASARTIGER TABLETTEN 178 4.1. Wasseraufnahme und Rekristallisation 178 4.1.1. Einfluss von PVP 180 4.1.2. Mikroskopie 184 4.1.3. Differential Scanning Calorimetry 186 4.1.4. Freisetzung 186 4.2. Lagerungsversuche bei niedriger relativer Feuchte 188 4.2.1. Makroskopische und mikroskopische Untersuchung 188 4.2.2. Differential Scanning Calorimetry 190 4.2.3. Freisetzung 193 4.3. Zusammenfassung und Diskussion der Stabilität 195 III. MATERIALIEN UND METHODEN 199 1. MODELLARZNEISTOFFE 199 1.1 Carbamazepin 199 1.1.1 UV-spektroskopische Gehaltsbestimmung 199 1.1.2 Bestimmung der Löslichkeit 201 1.2 Carbamazepin-Dihydrat 201 1.3 Mikronisiertes Carbamazepin 202 1.4 Trimethoprim 202 1.4.1 UV-Spektroskopische Bestimmung 203 1.4.2 Bestimmung der Löslichkeit 204 2. PARTIKELGRÖßENBESTIMMUNG 205 2.1 CBZ 205 2.2 Mikronisiertes CBZ 206 2.3 TMP 206 3. HEIZTISCHMIKROSKOPIE 207 3.1 Mischbarkeit im geschmolzenen Zustand 208 3.2 Glasartige feste Lösungen...208 -IV-
4. MAKROSKOPISCHE BETRACHTUNG 209 5. DIFFERENTIAL SCANNING CALORIMETRY (DSC) 209 5.1 Modellarzneistoffe 209 5.2 Zuckeralkole.-. 210 5.3 Untersuchung der Bildung glasartiger fester Lösungen 210 5.4 Rekristallisierte Substanz aus dem FS-Medium 211 5.5 Vorversuche zur Schmelzextrusion 212 6. RÖNTGENDIFFRAKTOMETRIE 212 7. BERECHNUNG VON LÖSLICHKEITSPARAMETERN 212 8. MOLEKÜLDYNAMIK-SIMULATIONEN 213 9. HERSTELLUNG GLASARTIGER TABLETTEN 214 9.1 Gießverfahren 214 9.2 Schmelzextrusion von Pulvermischungen 215 9.2.1 Pulvermischung 216 9.2.2 Pulvermischung M 216 10. FREISETZUNGSUNTERSUCHUNGEN 217 10.1 Freisetzung von CBZ 218 10.2 PVP-Freisetzung aus glasartigen Tabletten 219 10.3 Freisetzung von TMP 221 11. LAGERUNGSVERSUCHE 222 12. Substanzen 223 12.1 Bezugsquellennachweis 223 12.2 Polyvinylpyrrolidon 224 IV. ABKÜRZUNGEN 225 V. ZUSAMMENFASSUNG 229 VI. LITERATURVERZEICHNIS 239 -V-