Augmentierte Eigenatmung mit dem Anästhesierespirator Zeus zur Steuerung der Opioidanalgesie

Aus der Klinik für Anästhesiologie des St. Josef-Hospitals Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. H. Laubenthal Augmentierte Eigenatmung mit dem Anästhesierespirator Zeus zur Steuerung der Opioidanalgesie Eine monozentrische prospektiv randomisierte klinische Studie Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum Vorgelegt von Maike Heitmann aus Siegen 2008

Prodekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: Prof. Dr. med. H. Laubenthal Koreferent: Prof. Dr. med. M. Tryba Tag der mündlichen Prüfung: 05.05.2009

Abstract Heitmann Maike Augmentierte Eigenatmung mit dem Anästhesierespirator Zeus zur Steuerung der Opioidanalgesie. Problem: Die postoperative Analgesie erfordert seit der Einführung von Remifentanil noch mehr Aufmerksamkeit, da dieses ultra kurz wirksame Opioid postoperativ keine analgetische Wirkung zeigt. Methode: Nach positivem Votum der Ethikkommission und schriftlicher Einwilligung wurden in einer randomisierten Studie insgesamt 30 Patienten, die sich kleineren orthopädischen Eingriffen unterzogen, den beiden Studiengruppen zugeteilt (Spontaneous breathing (SB) und Volume control (VC) Gruppe). Es soll untersucht werden, ob sich durch Spontanatmung die intra- und postoperative Remifentanil Dosierung so einstellen lässt, dass die Patienten mit suffizienter Spontanatmung unter laufender Remifentanil- Infusion schmerzfrei aufwachen und im Aufwachraum (AWR) schmerzfrei bleiben. Nach standardisierter Anästhesieeinleitung mit Propofol (max. 2,5 mg/kg), Remifentanil (2000ng/kg über 4 min) und Mivacurium (0,2 mg/kg) wird Desfluran (0,6 MAC) zur Aufrechterhaltung der Anästhesie verwendet. Remifentanil wird in der VC-Gruppe mit 100 bis 400 ng/kg/min dosiert, in der SB-Gruppe mit maximal 100 ng/kg/min. In der SB-Gruppe wird Remifentanil sukzessive bis zum Einsetzen der Spontanatmung reduziert. Diese wird zunächst im Modus CPAP/PS durch den Anästhesierespirator Zeus unterstützt. In der SB-Gruppe wird postoperativ die Remifentanil-Infusion mit der letzten Dosierung vor Hautnaht weiter betrieben und bis in den AWR fortgeführt, wo sie nach einem festen Schema reduziert wird. In der VC-Gruppe wird die Remifentanil-Infusion mit der letzten Naht gestoppt. Im AWR erhalten die Patienten Piritramid. Alle Patienten erhalten vor OP-Ende 2,5 g Metamizol als Kurzinfusion. Es wurde ausgewertet, ob und wie intraoperative Spontanatmung realisiert wurde. Im AWR wurde zehnminütlich der Schmerzscore (von Null bis Zehn) mit der visuellen Analogskala (VAS) erhoben. Daneben wurden die Aufwachzeiten, die Verweildauer und der Analgetikaverbrauch im AWR, die Sedierungstiefe und die Häufigkeit von Nebenwirkungen verglichen. Statistik: t-test, Chi 2 -Test, p < 0,05. Ergebnis: Alter, Größe, Geschlecht, Gewicht, OP-Verteilung und Anästhesiedauer waren in beiden Gruppen gleich. Der BIS, als Indikator für die Sedierungstiefe, der mittlere arterielle Druck und die Herzfrequenz, sowie die Ausleitungszeit ( Desfluran Stopp bis zur Extubation) unterschieden sich zwischen den Gruppen nicht signifikant. Bei 15 von 16 Patienten ließ sich intraoperativ Spontanatmung realisieren. Im AWR wurde die Remifentanil-Infusion in der SB-Gruppe im Mittel noch für 29 Minuten fortgeführt. Die mittlere Dosierung lag bei 19,4 ng/kg/min. Es gab keine respiratorischen Komplikationen. Während der ersten 50 Minuten lag zu jedem Zeitpunkt das Schmerzempfinden der Patienten der SB-Gruppe auf der VAS signifikant unter dem Schmerzempfinden der VC-Gruppe (MW ± SD; maximaler Schmerzscore; SB: 2,5 ± 2,2; 7; VC: 6,4 ± 1,8; 10). Die Patienten der VC-Gruppe benötigten signifikant mehr (295 mg insgesamt) und signifikant häufiger Piritramid (63 Applikationen insgesamt) als die Patienten der SB- Gruppe (30 mg, 8 Applikationen insgesamt). Die Patienten der SB-Gruppe verblieben signifikant kürzer im AWR als die Patienten der VC-Gruppe (91 Minuten VC, 72 Minuten SB). Diskussion: Intraoperative Spontanatmung lässt sich mit dem Anästhesierespirator Zeus problemlos realisieren und stellt eine sichere Methode dar. Es zeigte sich, dass sich durch die intraoperative Spontanatmung die Remifentanil Dosierung für die postoperative Analgesie so einstellen lässt, dass die Patienten schnell aus der Anästhesie erwachen, suffizient spontan atmen und nur geringste Schmerzen haben, selbst nachdem die Remifentanil Infusion gestoppt wurde.

Für meine Eltern, meine Schwestern und für Jan

1 Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis 3 Tabellenverzeichnis 5 Abbildungsverzeichnis 5 1 Einleitung 7 1.1 Remifentanil 7 1.2 Spontanatmung mit dem Anästhesierespirator Zeus 9 1.3 Anforderungen an eine moderne Anästhesie 11 1.4 Fragestellung der vorliegenden Dissertation 13 2 Patienten und Methoden 14 2.1 Studienplanung 14 2.2 Studienablauf 15 2.3 Selektionskriterien für die Patienten 15 2.4 Aufklärung und Einverständniserklärung der Patienten, Randomisierung _ 16 2.5 Studiendurchführung 17 2.5.1 Präoperativ 17 2.5.2 Anästhesieeinleitung 17 2.5.3 Anästhesie zur OP 18 2.5.4 Atmung und Beatmung 18 2.5.5 Ausleitung 20 2.5.6 Aufwachraum 20 2.5.7 Nachbefragung auf der Station 21 2.5.8 Protokollierte Daten 21 2.6 Begleitmedikation 22 2.7 Statistik 23 3 Ergebnisse 24 3.1 Studienprofil 24 3.2 Demographische Daten 26 3.3 Operation und Anästhesie 27 3.3.1 OP Verteilung 27 3.3.2 Medikamente 28 3.3.3 Hypnose mit Desfluran 30 3.3.4 Hypnosetiefe 31 3.3.5 Vitalparameter 33 3.3.6 Analgesie 35 3.3.7 Ausleitungs- und Aufwachzeiten 37 3.3.8 Akzeptanz durch die Operateure 37 3.4 Atmung und Beatmung 38 3.4.1 Sauerstoffsättigung 38 3.4.2 Spontanatmung 39 3.4.3 Atemparameter 42

2 3.4.4 Kapilläre Blutgasanalyse 44 3.5 Aufwachraum 46 3.5.1 Schmerzen im Aufwachraum 46 3.5.2 Analgesie im Aufwachraum 49 3.5.3 Atemfrequenz im Aufwachraum 52 3.5.4 Dauer der Überwachung im Aufwachraum 53 3.6 Nachbefragung auf der Station am ersten postoperativen Tag 55 3.6.1 Patientenzufriedenheit 55 3.6.2 Erinnerung 55 3.6.3 Patientenkomfort 56 3.6.4 Analgesie auf der Station 58 4 Diskussion 59 4.1 Überblick 59 4.2 Intraoperativ 60 4.2.1 Analgesie 60 4.2.2 Vitalparameter 61 4.2.3 Sedierungstiefe 62 4.2.4 Ausleitungs- und Aufwachzeiten 63 4.2.5 Atmung und Beatmung 64 4.3 Postoperativ 70 4.3.1 Schmerzen und Analgesie im Aufwachraum 70 4.3.2 Atemfrequenz im Aufwachraum 78 4.3.3 Dauer der Überwachung im Aufwachraum 78 4.4 Nachbefragung auf der Station am ersten postoperativen Tag 79 4.4.1 Patientenkomfort 79 4.4.2 Analgesie auf der Station 80 4.5 Kritik der Methoden 81 5 Schlussfolgerungen und Ausblick 82 Literaturverzeichnis 84 Anhang 101 Danksagung Lebenslauf

3 Abkürzungsverzeichnis AMV ASA AWR BGA BIS BMI CPAP CRF EEG etco 2 etdes FiO 2 G HF MAC MAP OP PaO 2 PCA PEEP POD PONV PS SB SIMV SpO 2 TCI TIVA TOF VC VA Atemminutenvolumen American society of anesthesiologists Aufwachraum Blutgasanalyse Bispectral index body mass index Continous positive airway pressure Case report file Elektroenzephalogramm enditales Kohlendioxid endtidale Desflurankonzentration inspiratorische Sauerstoff-Fraktion Gauge Herzfrequenz minimal alveolar concentration mean arterial pressure, arterieller Mitteldruck Operation arterieller Sauerstoffpartialdruck Patient controlled analgesia positive endexpiratory pressure postoperative day, postoperativer Tag postoperative nausea and vomitting pressure support Spontaneous brearthing Synchronized intermittend mandatory ventilation pulsoxymetrische Sauerstoffsättigung target controlled infusion totale intravenöse Anästhesie Train of four Volume control volatiles Anästhetikum

4 VAS Visuelle Analogskala VPMS Vitalparametermonitorsystem

5 Tabellenverzeichnis Tabelle 1 Tabelle 2 Tabelle 3 Tabelle 4 Tabelle 5 Tabelle 6 Tabelle 7 Tabelle 8 Tabelle 9 Patientencharakteristika OP-Daten Medikamente zur Anästhesie und Analgesie Intraoperative Volumensubstitution und vasoaktive Medikamente Aufwachzeiten Kapilläre Blutgasanalyse Postoperative Erinnerung Patientenkomfort Analgesie auf der Station bis zum ersten postoperativen Tag 10:00 Uhr Abbildungsverzeichnis Abbildung 1 Abbildung 2 Abbildung 3 Abbildung 4 Abbildung 5 Abbildung 6 Abbildung 7 Abbildung 8 Remifentanil-Entwöhnungsschema für die SB-Gruppe Studienprofil Endtidale Desflurankonzentration in Vol % ab dem Zeitpunkt Intubation alle 5 min gemessen Bispektralindex (BIS) in % ab dem Zeitpunkt Saaleinfahrt alle 5 min gemessen Arterieller Mitteldruck intraoperativ ab dem Zeitpunkt Saaleinfahrt alle 3 sec. aufgezeichnet und über 5 min gemittelt Herzfrequenz intraoperativ ab dem Zeitpunkt Saaleinfahrt alle 3 sec. gemessen und über 5 min gemittelt Remifentanildosierung intraoperativ. (Infusion Start bis Ende OP) Remifentanilverbrauch insgesamt bis zum Zeitpunkt Verlassen des AWR (SB), bzw. Ende OP (VC) Abbildung 9 Sauerstoffsättigung (SpO 2 ) zum Zeitpunkt Einleitung (FiO 2 0,21), Ende OP (FiO 2 1,0), Ankunft im AWR (FiO 2 0,21)

6 Abbildung 10 Spontanatmungsscore der Patienten der SB-Gruppe n = 16 (SB (Spontaneousbreathing) = Spontanatmungsgruppe) im Verlauf Abbildung 11 endtidales CO 2 im Verlauf der Anästhesie Abbildung 12 Beziehung zwischen dem endtidalen CO 2 und der Remifentanildosierung zum Zeitpunkt des Einsetzens der Spontanatmung Abbildung 13 Atemfequenz intraoperativ ab dem Zeitpunkt Intubation alle 5 min gemessen Abbildung 14 Tidalvolumen ab dem Zeitpunkt Intubation alle 5 min gemessen Abbildung 15 Oxygenierungsindex (po 2 /FiO 2 ) Abbildung 16 Schmerzscore im AWR ermittelt mit einer visuellen Analogskala zu den Zeitpunkten Transport, Ankunft im AWR sowie alle 10 min im AWR Abbildung 17 Maximaler Schmerzscore im AWR ermittelt mit einer visuellen Analogskala Abbildung 18 Beziehung zwischen dem letzten endtidalen CO 2 vor Extubation und dem ersten Schmerzscore im AWR Abbildung 19 Remifentanildosierung im AWR ab dem Zeitpunkt Ankunft im AWR alle 3 min gemessen Abbildung 20 Piritramiddosierung im AWR ab dem Zeitpunkt Ankunft im AWR alle 6 min gemessen Abbildung 21 Piritramidverbrauch im AWR Abbildung 22 Atemfrequenz im AWR ab dem Zeitpunkt Ankunft im AWR alle 10 min gemessen Abbildung 23 Dauer der Überwachung im Aufwachraum Abbildung 24 AWR-Aufenthalt der SB-Gruppe vor und nach Beendigung der Remifentanil Infusion

7 1 Einleitung Noch viel zu häufig leiden Patienten postoperativ an Schmerzen. Trotz vieler im letzten Jahrzehnt veröffentlichten Schmerzmanagement-Leitlinien bleibt die inadäquate postoperative Schmerztherapie ein wichtiges, noch nicht abgeschlossenes Thema. Seit der Einführung von Remifentanil 1996 als neuartigem ultrakurzwirksamem Opioid, erfordert die postoperative Analgesie eine noch größere Aufmerksamkeit. 1.1 Remifentanil Im Mai 1996 wurde Remifentanil (Ultiva ) in der Bundesrepublik Deutschland zugelassen. Seit dieser Zeit wurden viele Untersuchungen zur klinischen Anwendbarkeit dieser Substanz durchgeführt (Dershwitz et al., 1995, Hogue et al., 1996). Remifentanil unterscheidet sich im Abbaumechanismus grundlegend von Fentanyl, Alfentanil und Sulfentanil. Im Unterschied zu diesen Substanzen ist Remifentanil (3-[4-Methoxycarbonyl-4[(1-oxopropyl)phenylamino]-1- piperidin]propionsäuremethylesther-hydrochlorid) durch Besitz eines Propionsäuremethylesters am Piperidin N der Spaltung durch unspezifische Gewebe- und Plasmaesterasen zugänglich. Der bei der Esterhydrolyse entstehende Hauptmetabolit GI90291 hat eine weit geringere Affinität zum Rezeptor, seine analgetische Potenz beträgt nur noch 1/300 bis 1/4600 derjenigen von Remifentanil (Egan et al., 1993) und ist klinisch vernachlässigbar (Larsen et al., 1997). Die Metabolisierung durch ubiquitäre Esterasen macht die Clearance des Präparates von der Leberfunktion und - durchblutung unabhängig, eine entsprechende Dosisanpassung ist nicht erforderlich (Derschwitz et al., 1995, Tegeder et al., 1999). Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Remifentanil wird nach Untersuchungen von Hoke et al. (Hoke et al., 1997) auch nicht durch Nierenerkrankungen beeinflusst. Im Allgemeinen ist die Eliminationsgeschwindigkeit eines Pharmakons abhängig von der zugeführten Gesamtmenge und Infusionsdauer, nach längerdauernder Applikation nimmt die Eliminationsgeschwindigkeit ab. Die

8 kontext-sensitive Halbwertszeit (Hughes et al., 1992) beschreibt die Zeitdauer zwischen Infusionsende und Zeitpunkt der Halbierung der Plasmakonzentration in Abhängigkeit von der vorausgegangenen Infusionsdauer. Die kontextsensitive Halbwertszeit für Fentanyl, Alfentanil und Sufentanil nimmt selbst nach mehrstündiger Dauerinfusion noch zu und erreicht den vielfachen Anfangswert (Egan et al., 1993). Remifentanil hingegen zeigt eine von der Infusionsdauer unabhängige kontext-sensitive Halbwertszeit von drei bis vier Minuten (Derschwitz et al., 1995). Das beschriebene pharmakodynamische und pharmakokinetische Profil von Remifentanil prädestiniert es für Anwendungen, die ein rasch wirksames, gut titrierbares Opioid ohne prolongierte Dämpfung des Atemzentrums erfordern. Die kurze Wirkdauer von Remifentanil erfordert jedoch postoperativ ein besonderes Schmerzmanagement, da es durch den raschen Abbau auch zu einem zügigen Analgesieverlust kommt. Diese Situation war bei den anderen 4- Anilinopiperidin-Opioiden in dieser Form nicht bekannt. Zum Thema Schmerztherapie nach Remifentanil basierter Anästhesie wurden bereits mehrere Studien publiziert. Kochs et al., untersuchten die Wirkung eines Morphin oder Fentanylbolus 25 min vor Operationsende. Das zügige Aufwachverhalten wurde durch das Vorgehen nicht beeinträchtigt, allerdings hatten noch 90% der Patienten im Aufwachraum (AWR) stärkere Schmerzen und benötigten weitere Opioiddosen (Kochs et al., 2000). Andere Untersuchungen kamen zu ähnlichen Ergebnissen: Die Aufwachzeiten wurden durch ein vor Ende der OP verabreichtes länger wirksames Opioid nicht verlängert, es wurde jedoch auch keine ausreichende Analgesie erzielt (Derrode et al., 2003, Schlaich et al., 2000, Albrecht et al., 2000). Alternativ ist es möglich nach Operationsende die Remifentanil Infusion in analgetischer Dosierung fort zu führen. Yarmush et al. benutzten hierzu Dosierungen zwischen 50 und 230 ng/kg/min. In der Studie kam es jedoch häufig zu Atemdepressionen und Apnoe. Andere Autoren kamen zu ähnlichen Ergebnissen (Yarmush et al., 1997, Steinlechner et al., 2005, Schraag et al., 1998, Schraag et al., 1999, Bowdle et al., 1996, Schüttler et al., 1997). Es scheint also noch keine ideale Vorgehensweise für eine postoperative Analgesie nach Remifentanil basierter Anästhesie zu geben.

9 In der vorliegenden Studie wird ein Verfahren untersucht, welches es möglich macht die pharmakologischen Vorteile von Remifentanil intraoperativ zu nutzen, und die Patienten dennoch schmerzfrei aufwachen zu lassen. 1.2 Spontanatmung mit dem Anästhesierespirator Zeus Intraoperativ werden Patienten in den meisten Fällen Druck- oder Volumenkontrolliert beatmet, da die chirurgischen Interventionen oft eine Muskelrelaxierung erfordern, die eine Eigenatmung des Patienten unmöglich macht. In manchen Fällen ist eine Relaxierung jedoch nicht notwendig. In der Intensivmedizin werden seit langem unterschiedliche Modi zur Unterstützung der Eigenatmung angewandt (Hachenberg et al., 1996). Technische Neuerungen in modernen Beatmungsgeräten haben zur Entwicklung von Beatmungsverfahren geführt, die den Erhalt der Spontanatmung selbst bei Patienten mit schwerem akuten Lungenversagen ermöglichen. Es hat sich gezeigt, dass eine erhaltene Spontanatmung das Sauerstoffangebot durch Verringerung von Ventilations-Perfusions- Inhomogenitäten und durch Zunahme des Herzzeitvolumens verbessert (Putensen et al., 1999). Durch die Kombination eines Turboverdichters (TurboVent ) mit einem Flowventil wurde mit dem Anästhesierespirator Zeus eine neuartige geschlossene Beatmungseinheit geschaffen, die mit minimalen Widerständen und Systemvolumen eine primär druckkonstante Beatmung mit freier Durchatembarkeit gewährleistet. Durch die Integration in ein Kreisteil entstand ein Anästhesierespirator mit Beatmungseigenschaften, die denen eines modernen Intensivrespirators entsprechen. Der Zeus bietet so die Möglichkeit auch im OP, Eigenatmung augmentierende Beatmungsformen zu realisieren. So ist es möglich, die in der Intensivmedizin bereits bewährten Verfahren auch intraoperativ anzuwenden. Im Volumenmodus des Zeus kann man ein festes Tidalvolumen einstellen. Wählt man dazu constant flow, so liefert Zeus eine klassische zeitgesteuerte

10 volumenkonstante Beatmung mit Rechteckfluss. Wählt man im Volumenmodus hingegen autoflow, so handelt es sich um eine druckkonstante Beatmungsform: Wird das eingestellte Tidalvolumen durch den aktuellen Inspirationsdruck nicht erreicht oder überschritten, so wird der Druck für die nächste Inspiration entsprechend angepasst. Bei CPAP (Continuous positive airway pressure) handelt es sich um Spontanatmung auf einem erhöhten Druck-Niveau. Technisch wird der CPAP- Modus im Zeus durch einen kontinuierlichen Basisfluss vom mindestens 20 l/min als Flow-by-CPAP realisiert. Dieses System hat gegenüber dem Demand-flow-CPAP den Vorteil, die Atemarbeit des Patienten nicht zu erhöhen, da die Aktivierung eines Triggerventils entfällt. Vielmehr bleibt der Druck im Kreisteil aufgrund der freien Durchatembarkeit des TurboVent auch bei forcierter Inspiration weitgehend konstant, so dass alleine aufgrund der Bauart des TurboVent und ohne aufwändige elektronische Steuerung CPAP realisiert werden kann. Der Volumenmodus mit autoflow entspricht einer echten Bilevel-Beatmung: Auf beiden Druckniveaus, sowohl exspiratorisch als auch inspiratorisch, ist freie Durchatembarkeit gewährleistet. Durch eine eventuelle Eigenatmung ändern sich die Beatmungsdrücke nicht. Bei einer spontanen Einatmung vergrößert sich der Durchfluss von Atemgas durch TurboVent automatisch, ohne dass Ventile geöffnet werden müssen. Darüberhinaus ist Zeus mit einer Flusstriggerfunktion ausgestattet, über die die maschinelle Beatmung synchronisiert (SIMV), aber auch eine Druckunterstützung (Pressure support, PS) ausgelöst werden kann. Pressure Support wird gestartet, wenn der Inspirationsfluss den eingestellten Wert des Flusstriggers erreicht, spätestens aber, wenn das inspirierte Volumen 25 ml übersteigt. Pressure Support wird beendet, wenn der Inspirationsfluss auf 25% des initial hohen Spitzenflusses fällt, spätestens aber nach vier Sekunden. Die Qualität der intraoperativen Eigenatmung des Patienten wird durch die innovative Technologie des Zeus deutlich verbessert, so dass die intraoperative Eigenatmung als eine sichere Methode eingesetzt werden kann.

11 Ziel der vorliegenden Studie war, die intraoperative Remifentanildosierung anhand der Eigenatmung der Patienten ein zu stellen. Auf diese Weise soll für die postoperative Schmerztherapie im AWR eine individuelle analgetische, nicht aber atemdepressive Dosis gefunden werden. 1.3 Anforderungen an eine moderne Anästhesie An ein modernes Anästhesiemanagement werden heute die folgenden Anforderungen gestellt: - Schnelles Erwachen des Patienten aus der Anästhesie nach OP-Ende - Kurze Wechselzeiten zwischen den Eingriffen - Minimierung der Notwendigkeit einer postoperativen Überwachung - Vermeidung Anästhesie bedingter postoperativer Komplikationen - Schnelle postanästhesiologische Erholung - Postoperatives Wohlbefinden und Akzeptanz des Anästhesieverfahrens durch den Patienten Die positive Beeinflussung der postoperativen Phase durch die Anästhesieführung hat unmittelbar ökonomische Bedeutung. Dexter et al., (Dexter et al., 1995) zeigten, dass die Gesamtkosten für die postoperative Überwachung entscheidend (60%) durch den Personalaufwand bestimmt werden. Die Zeit der postoperativ notwendigen Überwachung kann durch Verwendung neuer Anästhetika mit schnell abklingender Wirkung verkürzt und dadurch die Kosten der postoperativen Überwachung effizient reduziert werden. Mit der Verwendung des ultrakurzwirksamen Opioides Remifentanil (s. o.) in Kombination mit dem kurzwirksamen volatilen Anästhetikum (VA) Desfluran können die Anforderungen an die moderne Anästhesie erfüllt werden. Desfluran wurde 1992 in die Klinik eingeführt und zeichnet sich durch sehr kurze Aufwachzeiten und somit die auch zeitnahe Extubation aus. Die Patienten erlangen in sehr kurzer Zeit ihre kognitiven Fähigkeiten zurück. Ebenso wie andere VA bewirkt Desfluran beim Patienten neben der Anästhesie auch Bronchodilatation, Muskelrelaxation und eventuell eine leichte Analgesie. Erst in sehr hoher Dosierung (> 1 MAC) wirkt Desfluran atemdepressiv (Lockhart et al., 1991, Behforouz et al., 1998). Es muss wegen seines niedrigen Siedepunktes

12 über einen speziellen Verdampfer mit einem Anästhesiebeatmungsgerät verabreicht werden. Durch eine individuell genaue Dosisanpassung der Hypnotika und Opioide, sowohl intra- als auch postoperativ im AWR, kann das Anästhesiemanagement noch weiter optimiert werden. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit einer Möglichkeit, genau diese individuelle Dosierung zu finden.

13 1.4 Fragestellung der vorliegenden Dissertation 1. Ist intraoperative Spontanatmung realisierbar und bietet sie Vorteile für die Patienten wie schnelleres Aufwachen, mehr Patientenkomfort, weniger Schmerzen und weniger Übelkeit? 2. Lassen sich unter augmentierter Eigenatmung in balancierter Anästhesie mit dem Anästhesierespirator Zeus die Parameter etco 2, Atemfrequenz und Atemzugvolumen nutzen, um die Remifentanil Dosierung so optimal zu steuern, dass die Patienten schnell, schmerzfrei und mit suffizienter Spontanatmung erwachen? 3. Unterscheidet sich die Hypnosetiefe, gemessen mittels des Bispectral Indexes BIS, bei intraoperativ spontan atmenden Patienten und kontrolliert beatmeten Patienten? 4. Wie unterscheidet sich die postoperative Schmerzintensität von Patienten, bei denen anhand der intraoperativen Spontanatmung eine Remifentanil- Dosierung für die unmittelbar postoperative Analgesie gefunden wurde, von der Schmerzintensität kontrolliert beatmeter Patienten? Gibt es Unterschiede im Analgetikabedarf? 5. Sind Nebenwirkungen wie PONV (Postoperative nausea and vomitting, postoperative Übelkeit und Erbrechen), Shivering und Exzitation seltener bei Patienten, die intraoperativ spontan atmeten? 6. Verbleiben Patienten, die intraoperativ spontan atmeten, kürzer im AWR?

14 2 Patienten und Methoden 2.1 Studienplanung Vor Beginn der Studie wurde in einigen Testläufen die Realisierbarkeit von intraoperativer Spontanatmung mit dem Anästhesierespirator Zeus erarbeitet. Kleinere orthopädische Eingriffe erwiesen sich als besonders geeignet für das Verfahren. Das später im AWR angewandte Remifentanil-Entwöhnungsschema wurde in dieser Phase entwickelt Nach positivem Ethikvotum (Register Nummer 2435, Ethikkommission der Ruhr-Universität Bochum, Vorsitzender Prof. Dr. Zenz) wird in der vorliegenden prospektiv randomisierten Studie untersucht, ob die endtidale Konzentration des vom Patienten abgeatmeten CO 2 (etco 2 ) unter Spontanatmung in Allgemeinanästhesie und das Atemmuster, also Atemfrequenz und Tidalvolumen, zur optimalen Steuerung der intra- und postoperativen Opioiddosierung herangezogen werden kann. Ziel sollte sein, dass die Patienten intraoperativ und postoperativ im AWR über eine ideale Analgesie verfügen und sicher spontan atmen. Der maximale Schmerzscore im AWR wird als Hauptzielgröße festgelegt und in zwei Studiengruppen, einer Spontanatmungsgruppe (SB-Gruppe) und einer Kontrollgruppe Volumen kontrolliert beatmet (VC-Gruppe), verglichen. Daneben geht es um die Bewertung weiterer Aspekte der Anästhesie wie Sedierungstiefe, Medikamentenverbrauch, Spontanbewegungen, Husten, Pressen und Aufwachzeit. Außerdem sollen Daten zur Atmung und Beatmung erhoben und bewertet werden. Dazu gehören die Realisierbarkeit von intraoperativer Spontanatmung (SB), die Dosierung des Remifentanils, das Verhältnis von letztem endtidalem CO 2 (etco 2 ) sowie dem ersten Schmerzscore und die Sauerstoffsättigung (SpO 2 ). Neben dem maximalen Schmerzscore im AWR interessiert uns hier auch der erste Schmerzscore bei Ankunft im AWR und der postoperative

15 Piritramidverbrauch. Weiterhin wird untersucht, ob Nebenwirkungen wie PONV, Kältezittern und Exzitation unterschiedlich häufig auftreten und ob sich die Überwachungsdauer im AWR unterscheidet. Am ersten postoperativen Tag sollten die Patienten auf der Station erneut befragt werden, um ihre allgemeine Zufriedenheit und den Komfort in beiden Patientengruppen zu evaluieren. 2.2 Studienablauf Die Aufklärung, der Transport in den OP-Saal und die Anästhesieeinleitung laufen in beiden Gruppen in gleicher Weise ab. Erst nach der Intubation erfolgt die telefonische Randomisierung in die beiden Studiengruppen. In der SB- Gruppe soll der anästhesieführende Anästhesist möglichst früh die Spontanatmung herbeiführen, in der VC-Gruppe soll er diese nicht zulassen. Im AWR wird die Analgesie in der SB-Gruppe zunächst nur mit Remifentanil und später mit Piritramid, in der VC-Gruppe nur mit Piritramid sichergestellt. Alle Patienten werden am ersten postoperativen Tag auf der Station befragt. 2.3 Selektionskriterien für die Patienten Alle volljährigen Patienten, die sich im St.-Josef Hospital Bochum einer orthopädischen oder unfallchirurgischen OP in Allgemeinanästhesie unterziehen, für die keine anhaltende Relaxierung notwendig ist und für die das Anästhesie Arbeitsplatzsystem Zeus eingesetzt wird, können an der Studie teilnehmen. Als Ausschlusskriterien gelten: - Patienten unter 18 Jahren - mangelnde Aufklärung oder fehlendes Einverständnis - Schwangerschaft - gleichzeitige Teilnahme an einer anderen Studie - eine geplante Operation an der Schulter oder Implantation einer Hüft- Totalendoprothese (Muskelrelaxierung erforderlich)

16 - zusätzliches Regionalanästhesieverfahren - schwere PONV in der Anamnese, die eine prophylaktische Antiemetikagabe oder TIVA erforderlich macht - body mass index (BMI) > 35 kg/m - ASA III und höher (insbesondere Chronic obstructive pulmonary disease und koronare Herzkrankheit) - Niereninsuffizienz (Kreatinin > 1,5 mg/dl) - Leberinsuffizienz nach Einschätzung durch den Prüfarzt - neurologische Erkrankungen nach Einschätzung durch den Prüfarzt - Unverträglichkeit gegen Desfluran (z. B. maligne Hyperthermie oder Muskelerkrankung), Remifentanil oder Piritramid 2.4 Aufklärung und Einverständniserklärung der Patienten, Randomisierung Mindestens einen Tag vor der geplanten OP werden die in Frage kommenden Patienten im Rahmen der Prämedikation schriftlich mit einem Aufklärungsbogen und mündlich durch den Anästhesisten über die Studie informiert und danach um ihr schriftliches Teilnahmeeinverständnis gebeten. In diesem Rahmen wird dem Patienten außerdem die Handhabung einer visuellen Analogskala mit Werten von Null bis Zehn zur Quantifizierung postoperativer Schmerzen erklärt. Eine Randomisierungsliste wird vor Studienbeginn in der Apotheke des St. Josef-Hospitals hinterlegt. Die Randomisierung erfolgt erst nach der Intubation des Patienten durch einen Anruf in der Krankenhausapotheke. Dabei werden die Initialen und das Geburtsdatum des Patienten genannt, der Patient erhält die nächste Nummer auf der Randomisierungsliste und die Studiengruppe wird mitgeteilt.

17 2.5 Studiendurchführung 2.5.1 Präoperativ Alle Patienten werden eine Stunde vor der Narkoseeinleitung auf der Station mit 7,5 mg Midazolam p.o. prämediziert. 2.5.2 Anästhesieeinleitung Bei Ankunft des Patienten im Einleitungsraum wird erneut das Vorliegen der schriftlichen Einverständniserklärung überprüft. Dann werden die Patienten an das Vitalparametermonitorsystem (VPMS) angeschlossen. Über dem N. ulnaris wird die Relaxometrie und auf der Stirn des Patienten Elektroden zur Ableitung des bispektralen Index (BIS, Version 3.3; Aspect A-1000, Spacelabs Medical, Kaarst, Deutschland) angebracht. Die erste pulsoxymetrisch gemessene SpO 2 wird protokolliert. Um das Remifentanil in beiden Gruppen separat ohne Trägerlösung über einen 22 G Zugang infundieren zu können, wird eine starke Verdünnung von 1 mg in 50 ml NaCl gewählt. Die somit höhere Förderrate der Spritzenpumpe gewährleistet eine kontinuierliche Infusion ohne unbeabsichtigte Dosisschwankungen. Die Anästhesie wird mit einer Induktionsdosis Remifentanil von 2000 ng/kg über 4 min, Propofol bis zum Lidschluss (max. 2,5 mg/kg KG) und Mivacurium (max. 0,3 mg/kg KG) eingeleitet. Nachdem der Patient eingeschlafen ist, wird ein zweiter dicklumigerer venöser Zugang gelegt, über den die Dauerinfusion (Vollelektrolytlösung oder Kolloidallösung) und alle weiteren Medikamente verabreicht werden. Danach wird die Remifentanildauerinfusion einzeln mit einem Rückschlagventil und dünner Infusionsleitung direkt an die 22 G Nadel angeschlossen. Nach Messung des Train of four (Grad der Muskelrelaxierung, TOF) wird der Patient in den OP-Saal transportiert und hier an das VPMS und das Beatmungssystem des Zeus angeschlossen. Um kardiogene Oszillationen der

18 Capnographie zu vermeiden, wird die Gasprobenleitung nicht am Y-Stück, sondern möglichst tubusnah am Befeuchtungsfilter angeschlossen. Unmittelbar nach Saaleinfahrt werden die EEG-Ableitungen sowie die nasale Temperaturmessung gestartet. 2.5.3 Anästhesie zur OP Desfluran wird in allen Fällen zur Aufrechterhaltung der Anästhesie benutzt. Altersadjustiert sollen 0,6 MAC (minimal alveolar concentration, minimale alveoläre Narkotikumkonzentration bei 1 atm; diese Konzentration verhindert bei 50% der Patienten nach einem Hautschnitt Abwehrbewegungen) verabreicht werden. Bei inadäquater Sedierungstiefe kann die Desflurankonzentration angepasst werden. Remifentanil soll in der VC-Gruppe mit 100 bis 400 ng/kg/min dosiert werden, in der SB-Gruppe mit maximal 100 ng/kg/min. In der SB-Gruppe kann Remifentanil bis zum Einsetzen der Spontanatmung auch kurzzeitig gestoppt werden. Bolusgaben von 500 ng/kg sind in beiden Gruppen zu jeder Zeit bei Bedarf möglich. Nach Einleitung ist in der VC-Gruppe auch eine Relaxansgabe zur Unterbindung von eventuell auftretender Spontanatmung erlaubt. Bei insgesamt 16 Patienten entnimmt ein Studienmitarbeiter zusätzlich intraoperativ eine kapilläre Blutgasanalyse (BGA) aus dem mit Finalgon -Salbe vorbehandelten und somit hyperämisierten Ohrläppchen. Nach dem Standard im St. Josef-Hospital Bochum erhalten alle Patienten zum Ende der OP 2,5 g Metamizol als Kurzinfusion gegen postoperative Schmerzen. 2.5.4 Atmung und Beatmung 2.5.4.1 in beiden Gruppen In der Studie werden alle Anästhesien mit dem Anästhesierespirator Zeus durchgeführt. Der Narkose führende Anästhesist stellt die inspiratorische Sauerstoff-Fraktion (FiO 2 ) im O 2 /Luft Gemisch möglichst niedrig ein, aber mindestens auf 0,3, und den PEEP (positive endexpiratory pressure) auf fünf bis zehn mbar.

19 2.5.4.2 in der SB-Gruppe Für die Anfangsphase der Anästhesie, während der der Patient noch nicht selbst atmet, wird der Beatmungsmodus volume control Autoflow (geschlossenes System, niedriger Frischgasfluss) mit Synchronisation der Atemhübe, sowie ein Inspirationstrigger von zwei bis zehn Litern pro Minute und eine Druckunterstützung (Pressure support, PS) von bis zu 10 mbar eingestellt. In dieser Einstellung ist Spontanatmung möglich und wird, sobald der Patient durch einen Atemzug den Inspirationstrigger auslöst, vom Gerät mit dem eingestellten Druck unterstützt. Die maschinellen Atemhübe werden mit den spontanen Atemzügen des Patienten synchronisiert. Der anästhesieführende Anästhesist soll nach Abklingen der Relaxierung (gemessen am TOF) durch Reduktion des Atemminutenvolumens (AMV) und der Remifentanildosierung die SB herbeiführen. Das etco 2 soll hierbei jedoch maximal auf 50 bis 60 mmhg ansteigen. Während dieser Zeit der Hypoventilation erhöht der Anästhesist den PEEP auf zehn mbar um einer Atelektasenbildung vorzubeugen. Sobald der Patient regelmäßig atmet, wird am Anästhesiearbeitsplatzsystem Zeus auf den Modus CPAP mit einem PS von fünf mbar umgestellt und der PEEP auf fünf mbar reduziert. Eine minimale mandatorische Atemfrequenz von vier Hüben pro Minute sichert in diesem Modus die Ventilation des Patienten im Falle einer Apnoe (Apnoeventilation). Während der Phase der Eigenatmung soll durch Adjustierung der Remifentanildosierung der für den Patienten individuelle Opioidbedarf gefunden werden. Bei dieser Dosierung atmen die Patienten sicher und weisen, gemessen an den Kreislaufparametern, keine Zeichen von Stress auf. Das etco 2 soll unter Spontanatmung und Remifentanilzufuhr 45 mmhg betragen, Sinkt dieser Wert durch eine Steigerung des AMV ab, wird die Remifentanilinfusion erhöht, steigt das etco 2 durch ein zu geringes AMV an, wird die Infusion entsprechend vermindert.

20 2.5.4.3 in der VC-Gruppe Die Patienten der VC-Gruppe werden während der ganzen Anästhesiezeit mit dem Modus Volume control constant flow beatmet. Bei möglicherweise auftretenden spontanen Atemzügen werden die maschinellen Atemhübe nicht mit ihnen synchronisiert. In dieser Gruppe wird das AMV so eingestellt, dass das etco 2 bei 40 mmhg liegt. 2.5.5 Ausleitung Mit Beginn der Hautnaht wird die Remifentanilzufuhr in der VC-Gruppe nach dem in der Klinik üblichen Vorgehen beendet. In der SB-Gruppe wird die letzte Dosierung unverändert bis in den AWR zur postoperativen Analgesie fortgeführt. Mit der letzten Naht bzw. bei Knie-Hock-Lage nach Umdrehen in Rückenlage wird bei allen Patienten die Desfluranzufuhr gestoppt und die FiO 2 auf 1,0 erhöht. Die maschinelle Beatmung, bzw. die augmentierte Eigenatmung der SB-Gruppe wird so lange fortgesetzt, bis der Patient diese nicht mehr toleriert. Bei Zeichen von Wachheit (Augenöffnen, Händedruck auf Aufforderung) und suffizienter Spontanatmung wird der Patient extubiert. Zur Vigilanzkontrolle wird er anschließend minütlich aufgefordert sein Geburtsdatum zu nennen. Unmittelbar nach der OP werden die Operateure zu ihrer Zufriedenheit mit den durch die Anästhesie beeinflussbaren OP-Bedingungen befragt. 2.5.6 Aufwachraum Während des Transportes zum und direkt bei Ankunft im AWR sowie alle weiteren zehn Minuten werden die Patienten nach Schmerzen befragt und aufgefordert, diese auf einer visuellen Analogskala zu zeigen. Den Patienten der VC-Gruppe wird bei einem Schmerzscore von über zwei (Null = keine Schmerzen, Zehn = maximal vorstellbarer Schmerz) Piritramid als Bolus (3,75 mg) angeboten. Die Patienten der SB-Gruppe werden zunächst nach unten

21 stehendem Schema (Abb. 1) vom Remifentanil entwöhnt. Bei einem Schmerzscore von über zwei werden auch ihnen Piritramid-Boli angeboten. 10 min warten VAS < 2? nein Remi + 10ng/kg/min ja Remi < 20 ng/kg/min? nein Remi - 10ng/kg/min ja 10 min warten 10 min warten Remi Stopp ja VAS < 2? nein Piritramid 3,75 mg Abb.1. Remifentanil-Entwöhnungsschema für die SB-Gruppe Organigramm 2.5.7 Nachbefragung auf der Station Alle Patienten werden am ersten postoperativen Tag auf der Station zu ihrer Zufriedenheit mit der Narkose und ihren Erinnerungen an die Operation sowie nach Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Zittern und Unwohlsein befragt. 2.5.8 Protokollierte Daten Ein Case report file (CRF, siehe Anhang) dient der handschriftlichen Dokumentation der mit Hilfe einer Stoppuhr ermittelten genauen Zeiten der Einleitung (mit den Zeitpunkten: Remifentanil Start, Intubation, Saaleinfahrt, Schnitt, Naht, Ende OP, Extubation, Ankunft im AWR, und Remifentanil Stopp) und der Ausleitung (mit den Zeitpunkten: Stopp Desfluran (= Frischgasfluss > 6 L/min), Augenöffnen, Händedruck, Extubation und Nennen des Geburtsdatums). Im CRF festgehalten werden ebenfalls die SpO 2 vor Einleitung

22 und während der Ausleitung, die letzte Temperatur, der maximale Puls und der maximale Blutdruck unter der Ausleitung sowie das letzte etco 2 und die letzte endtidale Desflurankonzentration (etdes) vor der Extubation. Ab der Intubation dokumentiert ein Studienmitarbeiter alle fünf Minuten die Remifentanildosierung, den SB-Score auf einer Skala von Null bis Drei (0 = keine, 1 = beginnende, 2 = überwiegend (> 50% AMV; PS < 10 mbar), 3 = reine (PS < 10 mbar) Spontanatmung), die et CO 2, die etdes und die MAC, das Tidalvolumen und die Atemfrequenz, die SaO 2, den TOF und den BIS. Medikamentengaben und Infusionen werden mit Uhrzeit und Dosis festgehalten. Die Vitalparameter sowie alle Anästhesie- und Beatmungsdaten werden zusätzlich automatisch alle drei Sekunden auf einen Notebook- Computer übertragen (mit der Software Proto99 for Windows ). Mit Ankunft im AWR werden die Patienten alle zehn Minuten nach Schmerzen (VAS), Übelkeit und Frieren befragt. Die Schmerzmittelgaben erfolgen entsprechend der Gruppenzuteilung und werden protokolliert. Bei Übelkeit und Erbrechen bietet ein Studienmitarbeiter im AWR Antiemetika, bei Frieren und Zittern vorgewärmte Decken oder ein Warmluftgebläse an. Alles wird mit Dosis und/ oder Zeitpunkt im AWR-CRF festgehalten. Am ersten postoperativen Tag (postoperative day, POD) füllt ein Studienmitarbeiter zusammen mit dem Patienten auf der Station den Nachbefragungsbogen (siehe Anhang) aus. Zusätzlich wird hier der Schmerzmittelbedarf auf der Station bis zum ersten POD um 10:00 Uhr vermerkt. 2.6 Begleitmedikation Die Anästhesie wird mit Remifentanil, Propofol und Mivacurium eingeleitet und mit Desfluran und Remifentanil aufrechterhalten. Andere Medikamente außer den oben genannten werden nicht geplant gegeben. Alle anderen Medikamente (z.b. hämodynamisch wirksame

23 Medikamente) werden nach klinischer Erfordernis gegeben und mit Uhrzeit, Dosis, Applikation und Indikation protokolliert. Die Dauermedikation der einzelnen Patienten wird ebenfalls, je nach klinischer Erfordernis, fortgeführt oder abgesetzt und in jedem Fall dokumentiert. 2.7 Statistik Nach einer anhand von zehn im Block randomisierten Patienten durchgeführten Power-Analyse (Power > 80%) wird die Patientenzahl für die Studie auf insgesamt n = 30 festgelegt. Häufigkeiten werden mit dem Chi 2 -Test analysiert, parametrische Daten werden mit dem Student t-test zwischen den Gruppen verglichen. Das Signifikanzniveau wird auf p < 0,05 festgelegt.

24 3 Ergebnisse 3.1 Studienprofil 16.11.04 bis 11.01.05 59 in Frage kommende OP 44 Patienten aufgeklärt 34 Einwilligungen 30 Patienten randomisiert ------- 4 wegen OP-Organisation nicht randomisiert 16 SB 14 VC 15 Auswertungen (1 Drop-Out) 7 BGA 15 Nachbefragungen 14 Auswertungen ------ 9 BGA 13 Nachbefragungen Abb. 2. Studienprofil Organigramm 30 Patienten wurden in die vorliegende Studie im Zeitraum vom 16. November 2004 bis zum 11. Januar 2005 im St. Josef-Hospital in Bochum eingeschlossen. Insgesamt wurden in diesem Zeitraum 59 für die Studie in Frage kommende Operationen durchgeführt. 44 Patienten erfüllten die Einschlusskriterien und wurden für die Studie aufgeklärt. 34 Patienten gaben ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme. Bei vier Patienten verhinderten allerdings organisatorische Gründe wie Änderungen im OP-Plan oder der Ausfall des Anästhesiearbeitsplatzsystems Zeus die Teilnahme. Von den 30 Patienten wurden mittels einer Randomisierungsliste 14 der VC-Gruppe (VC = Volumecontrol, Volumen kontrolliert beatmete Gruppe) und 16 der SB-Gruppe (SB =

25 spontaneous breathing, Spontanatmungsgruppe) zugeteilt. In der SB-Gruppe gab es einen Drop-out (Patient Nr.24). Intraoperativ entnahmen wir stichprobenartig zusätzlich 16 kapilläre Blutgasanalysen (BGA) aus dem hyperämisierten Ohrläppchen, sieben davon in der SB-Gruppe und neun in der VC-Gruppe. Wir befragten am ersten postoperativen Tag (1. POD) 28 Patienten auf der Station nach. Patient Nr. 24 (Drop-out) aus der SB-Gruppe wurde ausgenommen. Patient Nr. 27 aus der VC-Gruppe wurde noch vor der Befragung schon am Operationstag entlassen. Begründung des Drop-outs: Patient Nr. 24, 54 Jahre alt, 176 cm groß, 91 kg schwer, unterzog sich einer Mikrodiskotomie. Die Anästhesie wurde der SB-Gruppenzuteilung entsprechend durchgeführt. Die Relaxierung durch 20 mg Mivacurium klang erst nach eineinhalb Stunden ab. Im weiteren Verlauf der Anästhesie stiegen die Atemwegsdrücke bis auf Werte von 40 mbar an. Nach Gabe von 200 mg Theophyllin (Euphylong ) und 0,25 mg Terbutalin (Bricanyl ) sanken sie wieder auf Werte unter 30 mbar ab. Die endtidale Desflurankonzentration (etdes) lag zu diesem Zeitpunkt bei 4,2%. Die Remifentanilinfusion lief mit einer Rate von 220 ng/kg/min. Der Patient tolerierte die Hypoventilation schlecht. Es kam zu Sättigungsabfällen auf bis zu 94% unter einer inspiratorischen Sauerstofffraktion (FiO 2 ) von 0,5. Die Anästhesie wurde deshalb unter volumenkontrollierter Beatmung weitergeführt. Für die Studie fiel der Patient damit als Drop-out aus. Am Ende der Operation wurde die Remifentanil-Infusion gestoppt. Bei dem Patienten waren bis auf einen Nikotinabusus von ca. 30 Zigaretten pro Tag keine Vorerkrankungen bekannt. Im Folgenden wird der Patient Nr. 24 in den Auswertungen nicht berücksichtigt.

26 3.2 Demographische Daten Tab.1. Patientencharakteristika. Mittelwerte±Standardabweichung w/m=weiblich/männlich SB (Spontaneous breathing)=spontanatmungsgruppe, VC (Volume control)=beatmete Gruppe SB (n = 15) VC (n = 14) Alter [Jahre] 54 ± 14 56 ± 15 Geschlecht [w:m] 9:6 4:10 Größe [cm] 171 ± 13 174 ± 8 Gewicht [kg] 77 ± 12 83 ± 14 Die Patienten der beiden Gruppen unterschieden sich hinsichtlich Alter, Geschlecht, Größe und Gewicht nicht signifikant (Tab.1) (Chi 2 -Test, t-test).

27 3.3 Operation und Anästhesie 3.3.1 OP Verteilung Tab. 2. OP-Daten. Anzahl an Patienten oder Mittelwerte±Standardabweichung. WS=Wirbelsäule SB (n = 15) VC (n = 14) WS-Dekompression 7 8 Knie-Arthroskopie 5 1 Sonstige 2 4 WS-Diskotomie 1 1 OP-Dauer (Schnitt-Naht Zeit) [h:min] Anästhesiedauer (Intubation-Extubation) [h:min] 1:03 ± 0:35 1:15 ± 1:05 1:42 ± 0:47 1:57 ± 1:06 Die Studie wurde bei orthopädischen und unfallchirurgischen Operationen (OP) durchgeführt (Tab. 2). Dabei handelt es sich um insgesamt 15 Wirbelsäulendekompressionen, sechs Kniearthroskopien, zwei Wirbelsäulendiskotomien und sechs sonstige Operationen wie unter anderem Knie-Totalendoprothesen, Metallentfernungen und eine Osteosynthese. Hinsichtlich der OP-Verteilung, der Schnitt-Naht-Zeit und der Anästhesiezeit gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen (Chi 2 -Test, t- Test).

28 3.3.2 Medikamente Tab. 3. Medikamente zur Anästhesie und Analgesie Mittelwert±Standardabweichung oder Anzahl an Patienten *signifikanter Gruppenunterschied, t- Test, p=0,040 ***Signifikanter Gruppenunterschied, t-test, p<0,001 Prämedikation (ca. 60 min vor OP-Beginn) SB (n = 15) VC (n = 14) Midazolam 7,5mg p.o.[n] 13 11 Einleitung Mivacurium [mg/kg] 0,19 ± 0,03 0,25 ± 0,19 Propofol [mg/kg] 2,26 ± 0,24 2,44 ± 0,52 Intraoperativ Desfluran [MAC-h] 0,97 ± 0,54 1,16 ± 0,73 Remifentanil [mg] * 0,79 ± 0,38 1,61 ± 1,43 Metamizol 2,5 g i.v. [n] 15 14 Aufwachraum Piritramid [mg] *** 2,0 ± 3,1 21,6 ± 17,3 Perfalgan 1g i.v. [n] 1 1 Antiemetika [n] 2 3 Die prä-, intra- und postoperative Medikation unterschied sich zwischen den Gruppen nicht signifikant (Tab. 3). In der SB-Gruppe wurde bei zwei, in der VC- Gruppe bei drei Patienten auf eine Prämedikation verzichtet. Die Remifentanil-Infusion wurde in der SB-Gruppe zur anfänglichen Analgesie im AWR weiter fortgeführt. Trotz des längeren Applikationszeitraumes benötigten die Patienten der SB-Gruppe nur halb so viel Remifentanil wie die Patienten der Kontrollgruppe (siehe auch Abb. 8). Alle Patienten beider Gruppen erhielten, wie es dem Klinik üblichen Vorgehen entspricht, gegen postoperative Schmerzen eine halbe Stunde vor Operationsende 2,5 g Metamizol intravenös.

29 Im AWR benötigten die Patienten der SB-Gruppe signifikant weniger Piritramid (t-test < 0,001, Mittelwert 2,0 ± 3,1 mg) als die Patienten der VC-Gruppe (Mittelwert 21,6 ± 17,3 mg) (siehe auch Abb. 19 und 20). Zwei Patienten der SB-Gruppe erhielten 1mg Granisetron intravenös (Kevatril ) gegen Übelkeit, ebenso zwei Patienten der VC-Gruppe. Ein weiterer Patient dieser Gruppe bekam 150 mg Dimenhydrinat rektal (Vomex A Supp. ) als Antiemetikum.

30 3.3.3 Hypnose mit Desfluran 6,0 Desfluran endtidal in Vol% 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 Intubation 0:15 0:30 0:45 1:00 1:15 1:30 1:45 2:00 2:15 2:30 2:45 Zeit in h:min Abb. 3. Endtidale Desflurankonzentration in Vol % ab dem Zeitpunkt Intubation alle 5 min gemessen. Liniendiagramm. Rote Linie=VC-Gruppe n=14 (VC (Volume control)=kontrolliert beatmete Gruppe), grüne Linie=SB-Gruppe n=15 (SB (Spontaneous breathing)=spontanatmungsgruppe) Darstellung als Mittelwerte mit Standardabweichung (Antennen). Die Anästhesie wurde in beiden Gruppen mit dem volatilen Anästhetikum Desfluran aufrechterhalten. Abbildung 3 zeigt den Verlauf der endtidalen Desflurankonzentration in beiden Gruppen als Mittelwert. Es bestehen keine signifikanten Gruppenunterschiede (t-test)(sb-gruppe: 3,6 Vol % (3,2 bis 4,5 Vol %), VC-Gruppe: 3,5 Vol % (2,9 bis 5,0 Vol%)).

31 3.3.4 Hypnosetiefe 70 60 Bispektralindex 50 40 30 20 Saaleinfahrt 0:15 0:30 0:45 1:00 1:15 1:30 1:45 2:00 2:15 2:30 Zeit in h:min Abb.4. Bispektralindex (BIS) ab dem Zeitpunkt Saaleinfahrt alle 5 min gemessen. Liniendiagramm. Rote Linie=VC-Gruppe n=13 (VC (Volume control)=kontrolliert beatmete Gruppe), grüne Linie=SB-Gruppe n=14 (SB (Spontaneous breathing)=spontanatmungsgruppe) Darstellung als Mittelwerte mit Standardabweichung (Antennen). Während der gesamten Anästhesiezeit wurde die Hypnosetiefe mittels des Bispektralindex (BIS ) gemessen und als dimensionslose Zahl angegeben (Abb. 4). Der ideale Bereich liegt nach Herstellerangaben zwischen 40 und 60. In der VC-Gruppe konnte wegen technischer Schwierigkeiten (Kontaktfehler der Elektroden) bei einem Patienten (Nr.23) der BIS nicht abgeleitet werden. Der Mittelwert der dreizehn verbleibenden Patienten lag bei 48 ± 6 (33 bis 54). In der SB-Gruppe konnten wir die Werte von Patient Nummer Zwei aufgrund der gleichen technischen Schwierigkeiten nicht auswerten. Der Mittelwert der verbleibenden 14 Patienten lag bei 45 ± 13 (33 bis 80). Die Unterschiede in den Gruppen erreichten nicht das Signifikanzniveau. Im Mittel lag in der SB-Gruppe 45 ± 41 % der gemessenen Werte unter BIS 40. In der VC-Gruppe waren dies 13 ± 26 %. Dieser Unterschied ist statistisch signifikant (t-test, p = 0,024). Werte über BIS 60 kamen in der SB-Gruppe im Mittel zu 11 ± 29 %, in der VC-Gruppe zu 5 ± 4 % vor. Dieser Unterschied ist nicht signifikant.

32 Klinische Zeichen von Wachheit, wie Spontanbewegungen während der Anästhesie, wurden bei keinem Patienten beobachtet. Zwei Patienten der SB-Gruppe husteten zu Beginn gegen die Beatmung, eine weitere Patientin (Nr. 2) dieser Gruppe bekam kurz nach der Intubation eine Bronchokonstriktion mit Atemwegsspitzendrücken bis 34 mbar. Nach der Gabe von 0,5 mg Terbutalin (Bricanyl ), 200 mg Theophyllin (Euphylong ) und 250 mg Prednisolon (Solu-Decortin ) sanken die Drücke wieder unter 30 mbar ab.

33 3.3.5 Vitalparameter Die Abbildungen 5 und 6 zeigen die Verläufe des mittleren arteriellen Drucks (MAP) und der Herzfrequenz als Mittelwerte mit Standardabweichungen. Als Quelle dienten die Daten, die das Notebook während der Anästhesie alle drei Sekunden auslas. Zur Auswertung wurde jeweils ein Mittelwert aus Daten über fünf Minuten gebildet. 120 arterieller Mitteldruck in mmhg 110 100 90 80 70 60 50 Saaleinfahrt 0:15 0:30 0:45 1:00 1:15 1:30 1:45 2:00 2:15 2:30 2:45 Zeit in h:min Abb. 5 Arterieller Mitteldruck intraoperativ ab dem Zeitpunkt Saaleinfahrt alle 3 sec. aufgezeichnet und über 5 min gemittelt Liniendiagramm. Rote Linie=VC-Gruppe n=12 (VC (Volume control)=kontrolliert beatmete Gruppe), grüne Linie=SB-Gruppe n=15 (SB (Spontaneous breathing)=spontanatmungsgruppe) Darstellung als Mittelwerte mit Standardabweichung (Antennen). Der patientenbezogene Mittelwert des MAP lag in beiden Gruppen bei 77 mmhg (SB-Gruppe 77 ± 10, VC-Gruppe 77 ± 6).

34 120 110 100 Herzfrequenz/min 90 80 70 60 50 40 30 20 Saaleinfahrt 0:15 0:30 0:45 1:00 1:15 1:30 1:45 2:00 2:15 2:30 2:45 Zeit in h:min Abb 6. Herzfrequenz intraoperativ ab dem Zeitpunkt Saaleinfahrt alle 3 sec. gemessen und über 5 min gemittelt. Liniendiagramm. Rote Linie=VC-Gruppe n=12 (VC (Volume control)=kontrolliert beatmete Gruppe), grüne Linie=SB-Gruppe n=15 (SB (Spontaneous breathing)=spontanatmungsgruppe) Darstellung als Mittelwerte mit Standardabweichung (Antennen). Der patientenbezogene Mittelwert der Herzfrequenz war mit 65 bpm (± 6 bpm) in der SB-Gruppe und 64 bpm (± 9 bpm) in der VC-Gruppe nur minimal verschieden. Tab.4. Intraoperative Volumensubstitution und vasoaktive Medikamente Mittelwert ± Standardabweichung oder Anzahl an Patienten SB (n = 15) VC (n = 14) Vollelektrolytlösung [ml] 937 ± 387 1111 ± 564 Hydroxyäthylstärke [ml] 67 ± 176 179 ± 317 Theodrenalin/Cafedrin [ml] 10 7 Atropin [n] 3 1

35 Bei Blutdruckabfällen über 30 % des Ausgangswertes und nach Ermessen des anästhesieführenden Anästhesisten wurde die Geschwindigkeit der laufenden Infusion erhöht, die kristalloide Lösung gegen eine kolloidale Infusionslösung (Hydroxyäthylstärke, Voluven ) getauscht oder der Vasopressor Akrinor (Theodrenalin/Cafedrin) verabreicht (Tab. 4). Die Patienten der VC-Gruppe erhielten im Mittel tendenziell sowohl mehr kristalloide, als auch mehr kolloidale Lösung. Atropin Boli wurden beim Absinken der Herzfrequenz um mehr als 30 % des Ausgangswertes oder nach Ermessen des anästhesieführenden Anästhesisten in Mengen zwischen 0,5 und 1 mg verabreicht. Dies war bei drei Patienten der SB-Gruppe und bei einem Patienten der VC-Gruppe notwendig. 3.3.6 Analgesie 600 Remifentanil in ng/kg/min *** 500 400 300 200 100 0 Infusion Start 0:15 0:30 0:45 1:00 1:15 1:30 1:45 Zeit in h:min 2:00 2:15 2:30 2:45 Abb 7. Remifentanildosierung intraoperativ. (Infusion Start bis Ende OP). Liniendiagramm. Rote Linie=VC-Gruppe n=14 (VC (Volume control)=kontrolliert beatmete Gruppe), grüne Linie=SB-Gruppe n=15 (SB (Spontaneous breathing)=spontanatmungsgruppe) Darstellung als Mittelwerte mit Standardabweichung (Antennen). ***Signifikanter Gruppenunterschied (t-test, p < 0,001)

36 Zur intraoperativen Analgesie wurde in beiden Gruppen Remifentanil verwendet (Abb. 7). Im Mittel benötigten die Patienten der SB-Gruppe 85,7 ± 14,6 ng/kg/min und lagen damit signifikant unter der mittleren Dosierung der VC- Gruppe mit 165,7 ± 61,4 ng/kg/min (t-test = 0,001). 7 6 5 Remifentanil in mg 4 3 2 * 1 0 SB (n=15) VC (n=14) Abb. 8. Remifentanilverbrauch insgesamt bis zum Zeitpunkt Verlassen des AWR (SB), bzw. Ende OP (VC). SB (Spontaneous Breathing)=Spontanatmungsgruppe; VC (Volume control)=kontrolliert beatmete Gruppe. Box-Plots mit Median ( ),1. und 3. Quartil (Box), Minimum und Maximum (Antennen). * Signifikanter Gruppenunterschied (t-test, p=0,04). Der Gesamtverbrauch des Remifentanil verteilte sich in der SB-Gruppe auf den gesamten Zeitraum zwischen Spritzenpumpe-Start während der Einleitung und Verlassen des AWR, da in dieser Gruppe die Remifentanilinfusion erst im AWR gestoppt wurde. Im Mittel benötigten die Patienten der SB-Gruppe mit 0,78 ± 0,38 mg (Mittelwert ± Standardabwichung) nur halb soviel Remifentanil wie die Patieten der VC-Gruppe mit 1,61 ± 1,43 mg (t-test; p = 0,040). Abbildung 8 stellt die Remifentanilverbräuche in beiden Gruppen als Boxplots dar.