Systemische Therapie des älteren Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkarzinom

Systemische Therapie des älteren Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkarzinom Karl-Matthias Deppermann Klinik für Pneumologie Helios Klinikum Erfurt

Altersaufbau der Bevölkerung Statistische Bundesamt 2003

Altersverteilung NSCLC Krebs in Deutschland, 2004

Systemische Therapie im Alter - Lebensalter assoziierte Veränderungen - Veränderungen der Organfunktion» Nierenfunktion» Leberfunktion» Knochenmark Altersspezifische Phänomene Begleiterkrankungen» Depression» Geistiger Zustand» Ernährungszustand» Soziale Versorgung» COPD» KHK» Hypertonie» Diabetes mellitus

Systemische Therapie im Alter - Anforderungen - Verbesserung der Lebensqualität Reduktion tumorassoziierter Symptome Überlebensvorteil Akzeptable Nebenwirkungen Evidenced based Kosten/Nutzen

Klinische Kriterien für Hinfälligkeit >/= 85 Hilfebedürftigkeit in mind. 1 Aktivität des täglichen Lebens >/= 3 Ko-Morbiditäten >/= 1 geriatrisches Syndrom Demenz, Depression, Inkontinenz, Fx Osteoporose, Sucht L. Balducci et al. JMCC 2000;7(4):368-376

ASCO Guidelines 2003 for elderly patients, or patients with ECOG/Zubrod performance status 2, available data support the use of singleagent chemotherapy Pister D, et al, J Clin Oncol 2004; 22: 330-354

Chemotherapie im Alter - Prospektive Studien I/Monotherapie vs BSC - ELVIS: Elder Lung Cancer Vinorelbine Study Group NSCLC IIIB/IV n = 161 R Best Supportive Care Vinorelbine + Best Supportive Care Alter > 70 Jahre, PS 0-2 Vinorelbine: 30mg/m 2 d 1,8; q 3 Wochen Endpunkte Quality of Life Response, Survival J Natl Cancer Inst 1999;91:66-72

ELVIS-Trial Vinorelbine BSC Medianes ÜL 28 W. 21 W. P=0.03 1-Jahres ÜL 32% 14% Elvis Group, JNCI 1999

Chemotherapie im Alter - Prospektive Studien III/Platinfreie Komb. vs Mono - MILES: Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly NCSLC Stadium IV, > 70. n = 614 R a n d o Gemcitabine + Vinorelbine Vinorelbine Gemcitabine Gemcitabine 1000mg/m2 + Vinorelbine 25mg/m2 Vinrorelbine 30mg/m2 Gemcitabine 1200mg/m2 Tag 1,8 alle 3 Wochen C. Gridelli et al. J Natl Cancer Inst 2003; 95 :352-372

Chemotherapie im Alter - Prospektive Studien III/Platinfreie Komb. vs Mono - Behandlung RR (%) TTP(wks) MS (wks) 1-Y-S (%) Gem/Vin 21 19 32 31 Vin 18 18 37 41 Gem 17 18 28 26 C. Gridelli et al. J Natl Cancer Inst 2003; 95 :352-372

Chemotherapie im Alter - Prospektive Studien III/Platinfreie Komb. vs Mono - Ergebnis-Analyse Erhöhte Toxizität und geringere Compliance im Kombinationsarm? Second-line Therapie hat Ergebnisse verfälscht? Gemcitabine und Vinorelbine wirken zusammen nicht synergistisch?

Chemotherapie - Alter Alter Alter! It is important to distinguish performance status from age. Age is not an independent predictor of survival or response in randomized controlled trials of chemotherapy for advanced NSCLC. Subgroup analyses from randomized trials have documented the benefits of combination chemotherapy in all patients with good performance status, regardless of their age [148,149]. (ASCO Guidelines 2003)

Alter: Retrospektive Analysen großer randomisierter Phase III Studien Cisplatin/Vinorelbine vs Carboplatin/Paclitaxel Kelly et al.2001 4 x Carboplatin/Paclitaxel vs Carboplatin/Paclitaxel bis Progression Hensing et al. 2001 Cisplatin/Etoposid vs Cisplatin/Paclitaxel vs Cisplatin/Paclitaxel + G-CSF Langer et al 2002 Kein Unterschied 117/608 Kein Unterschied 67/230 Kein Unterschied 86/607

Prognostische Einflußfaktoren - PS, Behandlung - 1244 Patienten aus 20 Ambulanzen Art der Behandlung, Dosis, Toxizität, Outcome Survival < 70 > 70 ECOG 0-1 ECOG > 1 Monotherapie 6,9(n=52) 5,8 (n=82) 7,9 (n=51) 5,1 (n=83) Kombination Th. 8,9 (n=198) 8,5 (n=401) 10,9 (n=413) 6,5 (n=186) p 0,0005 0,03 0,05 0,004 J.M. Koeller et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:2835(abstr)

Carboplatin + Vinorelbin beim NSCLC/IV in höherem Lebensalter (>70) AIO Vinorelbin 25mg/m2 Tag 1 und 8 Carboplatin AUC 5 Tag 1 Zyklus: 21 Tage n=72, medianes Alter: 75 Jahre Evaluationskriterien Response Progressionsfreies Überleben, Overall Survival Toxizität nach WHO Depperman et al, ESMO 2005

Best Overall Response 100 % 80 60 67 40 31 36 20 14 19 0 PR SD PR/SD PD NE Deppermann et al, ESMO 2005

Gesamtüberleben Medianes Überleben: 33 Wochen (8,25 Monate) Deppermann et al, ESMO 2005

Hämatologische Toxizitäten Hämatologische Toxizitäten 100,0% 90,0% 80,0% 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% Grad 0 Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4 Hämoglobin Leukozyten Thrombozyten Neutrophile Deppermann et al, ESMO 2005

EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase (EGFR-TK) Tysosinkinase-Inhibioren Monoklonale Antikörper RAS SOS GRB2 RAF MEK STAT py X py K py K PI3-K R X R K R EGFR-Rezeptor MAPK AKT PTEN Gen Transkription Zell Zyklus Progression DNA P P myc cyclin D1 Cyclin D1 Jun Fos Myc Proliferation/ Reifung Chemotherapie/ Radiotherapie-Resistenz Überleben (Antiapoptose) Angiogenese Metastasierung Raymond E et al 2000; Woodburn JR 1999; Wells A 1999; Hanahan D et al 2000; Balaban N et al 1996; Akimoto T et al 1999

EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase (EGFR-TK Tysosinkinase-Inhibotoren Monoklonale Antikörper py X py K py K R X R K R EGFR-Rezeptor Gen Transkription Zell Zyklus Progression DNA P P myc cyclin D1 Cyclin D1 Jun Fos Myc Raymond E et al 2000; Woodburn JR 1999; Wells A 1999; Hanahan D et al 2000; Balaban N et al 1996; Akimoto T et al 1999

Chemotherapie im Alter - Gefitinib versus Vinorelbine, First Line - INVITE NSCLC IIIB/IV n = 196 R Gefitinib Vinorelbine Alter > 70 Jahre, PS 0-2 Gefitinib: 250mg/Tag Vinorelbine: 30mg/m 2 d 1,8; q 3 Wochen Endpunkte Progressionsfreies Überleben Crino et al, WCLC 2007

INVITE - Gefitinib versus Vinorelbine, First Line - Tumor-Response (RECIST) Crino et al, WCLC 2007

INVITE - Gefitinib versus Vinorelbine, First Line - Symptom-Verbesserung Crino et al, WCLC 2007

INVITE - Gefitinib versus Vinorelbine, First Line - Toxiziät nach CTC > 2

INVITE - Gefitinib versus Vinorelbine, First Line - Progressionsfreies Überleben in Abhängigkeit vom EGFR-FISH Status

INVITE - Gefitinib versus Vinorelbine, First Line - Gefitinib und Vinorelbin hatten eine vergleichbare Effektiviät in Bezug auf Progressionsfreies Überleben, Respone und Overall Survival Die Verbesserung der Lebensqualität war höher unter Vinorelbine Die Verbesserung tumorassoziierter Symptome war vergleichbar Gefitinib wurde besser vertragen als Vinorelbine

Prospektive randomisierte Phase II Studie: Carboplatin/Vinorelbin vs. Erlotinib bei Patienten > 70 Jahre TIE: Tarceva in Elderly Eine Studie der Arbeitsgruppe Lungenkarzinome in der AIO Studeienleitung: M. Reck, K.-M Deppermann

TIE_AIO - Studiendesign - Empfohlene Second-Line NSCLC IIIB/IV R Erlotinib Carbo/Vinorelbin PD Erlotinib Carbo/Vinorelbin Primärer Endpunkt = progressionsfreies Überleben Sekundäre Endpunkte = Ansprechen, Überleben, Toxizität, Lebensqualität PS 0-1 Erfassung von Komorbiditäten Non inferiority: Med. PFS für Erlotinib > 3,5 Monate Fallzahlabschätzung: 260 Carboplatin: AUC 5 d1;vinorelbin: 25 mg/m2 d1,8; Zyklusintervall 3 Wochen Erlotinib: 150mg/Tag Eingeschlossene Patienten 11/2007: 162

Zusammenfassung I Alter per Se kein prognostischer Faktor Performance Status und Komorbidität haben entscheidende prognostische Bedeutung Genaue Evaluierung der Patienten hinsichtlich Ihres Funktionszustand möglichst mit Hilfe von Skalen Alle randomisierten kontrollierten Studien zeigten einen Vorteil einer Monotherapie gegenüber BSC

Zusammenfassung II Die Platinfreie Kombination Gemcitabin + Vinorelbin war der jeweiligen Monosubstanz nicht überlegen. Retrospektive Analysen und erste prospektive Untersuchungen weisen daraufhin, daß auch platinhaltige Kombination im höheren Alter eingesetzt werde können. Neue Substanzen mit biologischen Wirkprinzipien bieten sich aufgrund der Applikation und der Nebenwirkungsprofils für Ältere und sogenannte Unfit Patienten an