Impfungen. bei Immundefekten. MANNHARDT-LAAKMANN, W.: Impfungen bei Immundefekten. Immunreaktion und Impferfolg bei Immungesunden

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1 MANNHARDT-LAAKMANN, W.: Impfungen bei Immundefekten pädiat. prax. 81, (2013/2014) Hans Marseille Verlag GmbH München Impfungen bei Immundefekten W. MANNHARDT-LAAKMANN Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsmedizin der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Immunreaktion und Impferfolg bei Immungesunden Zur Infektionsabwehr tragen s p e z i f i s c h e und u n s p e z i f i s c h e Immunreaktionen sowie z e l l u l ä r e und h u m o r a l e Immunantworten in unterschiedlicher Weise bei. Antigenspezifische T- und B-Lymphozyten erkennen mittels hochdifferenzierter und hochvariabler Rezeptoren mikrobielle und virale Strukturen und präsentieren diese Fremdantigene im Kontext mit ihrer individuellen HLA-Expression. Damit wird die spezifische lymphozytäre Immunantwort initiiert. Zur effektiven immunologischen Abwehrreaktion gegenüber Virusinfektionen wandern antigenspezifische T-Lymphozyten in die virusinfizierten Organe ein und eliminieren die befallenen Körperzellen nach Sekretion zytotoxischer Granula aus Memory-CD8-T-Zellen (1). B-Zellen differenzieren unter dem Einfluss immunregulatorischer Zytokine zunächst T-Zell-unabhängig zu IgM-antikörpersezernierenden Plasmazellen. Nach Kommunikation mit antigenspezifischen T-Helfer- Zellen in den Keimzentren von Lymphknoten oder Milz kommt es zum Immunglobulinklassenwechsel von IgM zu IgG und IgA (class switch recombination) sowie zur Affinitätsreifung (somatic hypermutation); eine anhaltende spezifische B-Zell- Immunität wird aufgebaut. Während bereits Frühgeborene unmittelbar nach Geburt kompetent auf T-Zell-Antigene (z. B. Tetanus) antworten, verläuft die B-Zell-Immunantwort gegenüber reinen Polysaccharidantigenen in den ersten beiden Lebensjahren protrahiert. Kleinkinder sind daher besonders empfänglich für bekapselte Erreger (2). Erworbene bzw. primäre Immundefekte inaktivierte Impfung Lebendimpfung Impferfolg Impfrisiko U n s p e z i f i s c h e I m m u n r e a k t i o n e n beruhen auf der Erkennung weit verbreiteter phylogenetisch konservierter Polysaccharid- und Lipoproteinstrukturen (»pathogen associated molecular pattern«pamp) durch einfache mikrobielle Erkennungsrezeptoren (»pattern recognition 479

2 receptors«prr; z. B. Toll-like Rezeptoren TLR) und führen innerhalb von Stunden zur begrenzt effektiven Erregerelimination vor allem durch TLR-unabhängige Phagozytose und intrazelluläres Abtöten (z. B. durch Produktion von Sauerstoffund Stickstoffradikalen); parallel wird mittels Toll-like-Rezeptoren die Zytokinkaskade aktiviert und somit das spezifische Immunsystem angestoßen (3). Prinzipien der Impfungen Impfungen haben zum Ziel, unter Umgehung der jeweiligen Infektionserkrankung einen nachhaltigen Schutz (immunologisches Gedächtnis) aufzubauen (Impferfolg). Die relevanten Impfantigene im Impfstoff werden entweder aus immunogenen Erregerstrukturen (Kapsel, Membran, Toxin, Virushülle und/oder Kern [Totimpfstoff]) oder in Form virulenzattenuierter vermehrungsfähiger Erregerkolonien (Lebendimpfstoff) bereitgestellt. Bei der überwiegenden Mehrzahl der zugelassenen Impfstoffe werden inaktivierte (Tot)-Impfstoffe (»Peptid«antigene: Diphtherie, Tetanus, Polio, Pertussis, Hepatitis A B, Influenza, HPV) verimpft; durch Kopplung des Polysaccharidantigens (HiB, Pneumokokken, Meningokokken) an ein T-Zell-abhängiges Proteinantigen lässt sich immunologischer Schutz bei Kleinkindern induzieren (»Konjugatimpfstoffe«). Ein gesicherter immunologischer Schutz ist durch repetitive Antigenbooster zu erreichen. Bei den Lebendvakzinen gegen Masern-, Mumps-, Röteln- und Varizelleninfektionen (MMR-V, Rota) werden vermehrungsfähige Viren attenuierter Wildvirusstämme eingesetzt. Im immungesunden Empfänger entsteht eine klinisch inapparente»impfvirusinfektion«immunologisches Gedächtnis wird induziert. Die Ansteckung immunsupprimierter Nichtgeimpfter ist möglich. Auch Lebendimpfungen sollten zur Sicherung einer adäquaten Impfantwort zweimalig verabreicht werden. Impfungen mit weiteren Lebendvakzinen (Pocken, Polio oral) wurden ausgesetzt oder zugunsten von Totvakzinen verlassen. Individuell werden sie als Indikationsimpfungen (BCG: in Deutschland nach STIKO nicht mehr empfohlen, Gelbfieber: Reiseimpfung) bei Bedarf verabreicht (4). Da in anderen Ländern die Polio-oral-Impfung sowie die BCG-Impfung weiter flächendeckend eingesetzt werden, müssen Literatur, Jahr Pat. (n) Impfungen MONAFO et al. (5), Masern JEAN-PHILIPPE et al. (6), Varizellen BANOVIC et al. (7), Varizellen PATEL et al. (8), Rota SADEGHI-SHABESTARI et al. (9), BCG PEDRAZA-SÁNCHEZ et al. (10), BCG GUMEDE et al. (11), Orale Poliovakzinierung KEWERT et al. (12), Orale Poliovakzinierung Tab. 1 Aktuelle Literaturdaten der letzten Jahre mit zum Teil tödlichen Impfkomplikationen nach Lebendimpfungen (5 12) 480

3 dem Impfarzt im Zeitalter der Migration die Risiken bei primären Immundefekten bekannt sein (Tab. 1). Systematik der Immundefekterkrankungen Immundefekte können die Zellen der weißen Reihe (Lymphozyten, Granulozyten, Monozyten) sowie deren assoziierte membranständige und humorale Reifungs- und Differenzierungsproteine (Ligandrezeptorstrukturen, Wachstumsfaktoren) betreffen. Die Zellen können numerisch (vorwiegend bei erworbenen Immundefekten) und/oder funktionell beeinträchtigt sein. Darüber hinaus kann die Ausbildung von Effektorproteinen (Immunglobuline, Zytokine, Komplement) gestört sein. Klinisch stehen Infektanfälligkeit (Fehlen der Immunfunktion), Autoimmunität oder Autoinflammation (Störungen der Immunregulation) im Vordergrund. Die aktuelle Einteilung der primären Immundefekte wird von einer wissenschaftlichen Arbeitsgruppe der WHO gepflegt (13). Zum besseren Verständnis lassen sich primäre Immundefekte in 4 pathogenetisch und funktionell charakteristische Untergruppen unterteilen (Tab. 2). Patienten mit Immundefekten neigen zu schweren p o l y t o p auftretenden bak - teriellen, viralen und Pilzinfektionen. Ge - rade bei diesen Patienten wäre es sinnvoll, die Infektanfälligkeit durch eine Steigerung der eingeschränkten Immunprotektion einzudämmen (I m p f i n d i k a t i o n). Da bei Patienten mit primären Immun - defekten die Immunfunktionen quantitativ und/oder qualitativ höchst beeinträchtigt sind, stellt sich die berechtigte Frage nach I m p f e r f o l g und I m p f r i s i k o (Abb. 1). Defekte der spezifischen Abwehrfunktion Störungen der humoralen Immunität: Hypo/Agammaglobulinämie IgG-Subklassenmangel Variabler Immundefekt mit fehlenden spezifischen Antikörpern (CVID) Störung der zellulären Immunität: Partielle bzw. vollständige T-Zell-Defizienz Kombinierte T-Zell-/B-Zell-Defekte (z. B. SCID) Defekte der unspezifischen Abwehrfunktion Störung der Granulozytenfunktion: Phagozytosedefekt»Oxigen-burst«-Defizienz Chemotaxisdefizienz Störung der angeborenen Immunität (»Innate«Immunity): TLR-Transduktionsdefekte Komplementdefekte Tab. 2 Einteilung der primären angeborenen Immundefekte; in Anlehnung an (13) Zur kompetenten Bewertung muss zwischen Immundefekten der s p e z i f i s c h e n I m m u n i t ä t (kombinierter T- und B-Zell- Immundefekt, B-Zell-, T-Zell-Defekte, Immunregulationsstörungen) und der u n - s p e z i f i s c h e n I m m u n i t ä t (Phagozytendefekte,»innate«Defekte, Autoinflammationssyndrome, Komplementdefekte) differenziert werden (2). Auch spielt eine Rolle, ob ein Patient bereits Immunglobuline erhält, oder ob wegen eines kombinierten Defekts eine Stammzelltransplantation durchgeführt wurde. Um die Frage zu beantworten, ob Impfungen bei primären Immundefekten sinnvoll und ungefährlich sind, sollten Erfahrungen aus Impfstudien zugrunde gelegt werden. Leider sind Impfstudien bei Kindern mit primären Immundefekterkrankungen nach wie vor sehr schwierig durchzuführen, zumal primäre Immundefekte zu der Gruppe der»seltenen«erkrankungen ge- 481

4 hört und Sponsoren wenig Interesse haben, solche Projekte finanziell zu fördern. Als geeignet erscheint, Erfahrungen aus Impfstudien bei Kindern mit sekundären Immundefekten (HIV und Stammzelltransplantationen) als Grundlage für Impfungen bei primären Immundefekten zu betrachten. Impfungen bei erworbenen Immundefekten HI-Virus Für HIV liegen mehrere größere Impf - studien vor, die die Wirksamkeit und Sicherheit von inaktivierten (DTPa, Men- ACWY, PCV) und Lebendimpfstoffen (MMR) geprüft haben (14 18). Während Nebenwirkungen ausschließlich bei Lebendimpfungen angegeben wurden (17); Metaanalyse mit 4520 Probanden; 1 Todesfall (14) (milde Nebenwirkungen), war für die Wirksamkeit aller Impfstoffe der Anteil an CD4-positiven T-Lymphozyten ( 15% oder 15% aller T-Zellen, CD4 250/ l) von entscheidender Bedeutung: je niedriger die CD4 -T-Zellen, desto geringer die Antikörperantwort. Die Höhe der CD4 -T- Zellen war außerdem noch von HAART (»highly active antiviral therapy«) abhängig. Z u s a m m e n f a s s e n d : Schützende Impftiter liegen bei CD4-T-Zellen 15% bei etwa 20 25% gegenüber 60 90% bei CD4- T-Zellen 15%. Einschränkend zeigt die große Metaanalyse von SCOTT et al. (17), dass MMR insgesamt bei HIV-Patienten mit durchschnittlich 60% gegenüber 90% bei Gesunden wesentlich schwächer wirksam ist. ABZUG et al. (14) zeigen jüngst in einer prospektiven Studie, dass die Impftiter bereits nach einem halben Jahr auf die Hälfte absinken. Impferfolg Protektion vor impfpräventablen Infektionserkrankungen Impfrisiko Infektionsgefahr durch attentuierte Impferreger (Lebendimpfung) Abb. 1 Impfungen bei Immun - defekten 482

5 Impfungen nach allogener Stammzelltransplantation Die Bedeutung der Anzahl CD4-positiver T-Zellen für Impferfolg und Impfrisiko wird aus den Ergebnissen der Impfstudien nach allogener Stammzelltransplantation ebenfalls unterstützt. Kürzlich zeigten OLKINUORA et al. (19), dass sich 18 Monate nach Stammzelltransplantation (ALL, AML, MDS, CGD) der T-Zell- Phänotyp bei etwa 80% der Transplantierten normalisiert hat. Allerdings brauchen B-Zellen sowie naive T-Zellen offenbar länger, da lediglich 50 65% Normalisierung erreicht wird. Die Serokonversion nach Impfdosen gegenüber Tetanus, Diphtherie, IPV und HiB gelingt; Polysaccharidimpfstoffe (Pneumokokken) sind allerdings wenig wirksam. Liegt eine Graftversus-host-Abwehrreaktion (GvHD) vor, ist die Nachreifung aller Zellkompartimente ebenfalls zögerlicher. DANERSEAU et al. (20) zeigen in einer Meta - ana lyse zur MMR-Vakzine-Impfung 24 Monate nach Stammzell- und Organtransplantation, dass nach einmaliger Impfung eine 62%ige und, erst nach 3facher Immunisierung eine annähernd 100%ige Responserate erreicht wird; das Impfrisiko zeigt keine Daten in Bezug auf Masern, jedoch treten in 18% milde Impfvarizellen auf. Aus den Studienergebnissen bei erworbenen Immundefizienzen lässt sich schlussfolgern, dass selbstverständlich eine I m p f i n d i k a t i o n besteht. Allerdings erscheint es sinnvoll zwischen Tot- und Lebendimpfungen zu differenzieren: To t i m p f u n g e n sind absolut notwendig und sinnvoll; die CD4-T-Zell-Anzahl 500/ l erhöht den Impferfolg, bei nied - rigeren T-Zell-Zahlen sind wahrscheinlich häufigere Boosterimpfungen nötig. Der Impfzeitpunkt nach Stammzelltransplantation sollte daher mindestens 12 Monate betragen. Ein erhöhtes Impfrisiko im Vergleich zu Immungesunden besteht nicht. L e b e n d i m p f u n g e n sind ebenfalls sinnvoll, das Impfrisiko ist allerdings aufgrund der potenziellen Impfinfektion erhöht. Daher sollte bei CD4-T-Zell-Zahlen unterhalb von 250/ l keine Lebendimpfung erfolgen. HIV-infizierte Kinder profitieren entscheidend von einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART), die die T-Zell-Zahlen längerfristig stabil hält, sodass Lebendimpfungen auch im Zeitfenster des STIKO-Impfkalenders sind. Nach Stammzelltransplantation sollten Lebendimpfungen nach 24 Monaten verabreicht werden, wenn gesichert ist, dass die T-Zell-Zahlen in Bezug auf Impferfolg und Impfrisiko stabil nachweisbar sind. Zusammenfassende Impfindikationen siehe (37) und (Tab. 3). Impfungen bei primären Immundefekten Im Vergleich zu Patienten mit erworbenen Immundefekten, die nahezu ausschließlich zu einer numerischen Beeinträchtigung der Immunologisch wirksamen T- und B-Zellen führen, ergibt sich bei primären Immundefekten das zusätzliche Problem der Funktionsminderung der möglicherweise auch numerisch verminderten Lymphozyten. Für die schweren kombinierten T- und B- Zell-Immundefekte mit absoluter Defizienz des Immunsystems sind Impfungen grundsätzlich gefährlich (Lebendimpfungen) und nicht sinnvoll (fehlende Antikörpertiter). Impfrisiko bei Patienten mit primären Immundefekten Das Impfrisiko bei Einsatz von Lebendimpfungen ist ohne exakte Kenntnis der individuellen Immunfunktion nicht absehbar. Bei Patienten mit B-Zell-Defekt (Agammaglobulinämie BtK, CVID) und funktionsfähigem T-Zell-System wurde über schwere und sogar tödliche Meningoenzephalitiden nach oraler Poliovakzinierung (OPV) 483

6 Tab. 3 Impfempfehlungen bei Immundefekten. Wichtig: vollständige familiäre Umgebungs impfung Impfungen HIV-Infektion 1 ) T 500/ l 2 ) nach erfolgreicher Stammzell - transplantation mit Immun - rekonstitution Lebendimpfungen frühestens nach 2 Jahren, keine GvHD! 3 ) nach Rücksprache mit einem pädiatrischen Immunologen 4 ) je nach B-Zell-Funktion (nach Stammzelltransplantation) Inaktivierte Vakzine DTPa, HIB, IPV, HBV PNK MenC HPV Hepatitis A Influenza Lebendvakzine MMR 1 Varizellen 1 Rota 1 Passive Immunisierung IVIG, SCIG RSV-Prophylaxe ( ) ( ) HIgG: Varizellen HIgG: Masern ( ) ( ) berichtet (11, 12). Durch Viruspersistenz und Rückmutation des Lebendimpfvirus im Darm wurden Virulenzeigenschaften des Poliowildvirus wiedererlangt. Dem - gegenüber wurden nach Röteln- und Mumpsimpfung dieser Patienten keine letalen Impfinfektionen beschrieben (21, 22). Bis heute werden kombinierte T- und B- Zell-Immundefekte zuweilen erst nach tödlichen Impfkomplikationen nach BCGoder Masernimpfung diagnostiziert (5, 9, 10). Auch die Lebendimpfung mit Rotaviren gilt als potenziell gefährlich für immundefiziente Patienten: es entwickelten sich bedrohliche Impf-Rotavirus-Enteritiden bei zuvor unbekannter Diagnose mit primären Immundefekten (8). Die Viruselimination war erst im Anschluss an die therapeutische Stammzelltransplantation erfolgreich. Das Impfrisiko bei Einsatz von Totimpfstoffen ist demgegenüber vergleichbar mit demjenigen für Gesunde. Totimpfstof- 484

7 Nach Störung der Störung der Störung der Störung der Stammzell- humoralen zellulären Granulozyten- angeborenen transplantation Immunität Immunität funktion Immunität ( ) 2 2, 3 ( ) 3 2 2, 3 ( ) 3 2 2, 3 ( ) 3 im Einzelfall im Einzelfall 2, 3 ( ) / 4 ( ) / ( ) / ( ) / fe können daher bedenkenlos verabreicht werden (23). Impferfolg bei Patienten mit primären Immundefekten Entsprechend der Studienlage lassen sich bei h u m o r a l e m I m m u n d e f e k t (24 26) sowie bei p a r t i e l l e m T- Z e l l - D e f e k t (27 31) der Impferfolg (Schutz) sowie die individuelle patientenbezogene Immunfunktion einschätzen; Impfungen mit Totimpfstoff bieten sich als dia - gnos ti sches»tool«an: Fehlen spezifische Antikörper bei infektanfälligen Patienten auch nach Boosterimpfung, sollte eine spezielle immunologische Diagnostik einsetzen. Wird ein Immundefekt diagnostiziert, lässt sich ein individueller Impfplan unter besonderer Berücksichtigung des I m p f - r i s i k o s (Tot- vs. Lebendimpfstoff) und des I m p f e r f o l g e s in Absprache mit einem pädiatrischen Immunologen zusammenstellen. 485

8 Störungen der humoralen Immunität (Antikörpermangel) Agammaglobulinämie Typ XLA»BRUTON«; variabler Immundefekt (CVID), IgG-Subklassenmangel IgA-Defizienz Allen Patienten gemeinsam ist das Unvermögen zur antigenspezifischen Antikörperbildung. Je nach Erkrankungsentität lassen sich Gesamtimmunglobuline in variabler Titerhöhe und Präsenz der Immunglobulinuntergruppen (IgG, IgA, IgM) nachweisen. Die Fähigkeit zur Bildung spezifischer Antikörper ist jedoch eingeschränkt und lässt sich auch serologisch, z. B. nach Boosterimpfung, nicht induzieren. Klinisch fallen die Kinder durch rezidivierende bakterielle Infektionen (Pneumonie, Otitis, Mastoiditis u. ä.) auf. Inwieweit Impfungen sinnvoll und nachhaltig sind, wurde vor allem bei Patienten mit CVID und IgG-Subklassenmangel prospektiv untersucht, die eine Restfunktion der Immunglobulinproduktion aufweisen (24 26). Dabei ließen sich in Abhängigkeit vom Antigen nahezu ausschließlich bei Patienten mit IgG-Antikörpersubklassenmangel zwischen 0,5% und 30% messbare antigenspezifische Impfantworten induzieren (beste Resultate mit etwa 25% Erfolg bei Hepatitis B und Influenza). Patienten mit XLA und die meisten mit CVID bildeten keine spezifischen Antikörper (32). Neuere Studien zur Krankheitslast von Bronchiektasen und Schwerhörigkeit liegen zu Impfungen gegenüber Polysaccharidantigenen (HiB-, Pneumokokken-, Meningokokken-Polysaccharidimpfstoff) bei Patienten mit CVID vor (24, 32, 33). Dabei gilt die Präsenz klassengewechselter Memory-B-Zellen als eine unbedingte Voraussetzung für einen Impferfolg gegenüber Polysaccharidantigenen. Bei einigen CVID- Subgruppen mit Memory-B-Zellen lassen sich IgG-Pneumokokkenantikörper nachweisen, während IgG-Antikörper gegen Peptidantigene (Diphtherie, Tetanus) fehlen (24). PEDERSEN et al. (26) konnten zeigen, dass die T-Zell-Immunität nach Boosterimpfungen mit Influenza signifikant ansteigt, sodass zumindest das T-Zell-Gedächtnis nachweislich reagiert. Es ist nicht untersucht, inwieweit eine alleinige T-Zell-Immunität Schutz vor Reinfektion bietet. Aus den genannten Untersuchungsergebnissen wird deutlich, dass der I m p f - e r f o l g bei Patienten mit humoraler Immundefizienz aufgrund des intrinsischen Immunglobulinmangels erfolglos oder nur sehr eingeschränkt erfolgreich einzuschätzen ist. Die meisten Patienten mit Antikörpermangel stehen unter einer lebenslangen regelmäßigen Substitutionstherapie mit Immunglobulinpräparaten. Dementsprechend sind Impfungen, gemessen an schützenden Antikörperspiegeln (DTPa, Polio), nicht erforderlich. Alle B-Zell-defizienten Patienten sollten gegen Pneumokokken, Meningokokken, Hepatitis B und Influenza geimpft werden, um T- Zell-Immunität zu erreichen (4). Mädchen können über die T-Zell-Immunität von der HPV-Impfung profitieren. Impfrisiken Impfungen mit Totimpfstoffen gelten als unbedenklich. In den kommerziellen polyvalenten Immunglobulinpräparaten fehlen in der Regel adäquate Antikörpertiter gegen Enteroviren. Dies erklärt die lebensbedrohlichen Komplikationen nach OPV Impfung bei XLA-Patienten (11, 12). OPV gilt unverändert als k o n t r a i n d i z i e r t. Bislang galten Lebendimpfstoffe (MMR, Varizellen, Rota, BCG) ebenfalls als kontraindiziert, da kontrollierte Impfstudien fehlen; erste Impfberichte zeigen allerdings eine gute Verträglichkeit und fehlende Impfkomplikationen nach MMRund Varizellenlebendimpfung (34, 35). Lebendimpfungen sollten allerdings grundsätzlich nur in Absprache mit einem pädiatrischen Immunologen verabreicht werden. Patienten mit Teildefekten der Immunglobulinproduktion (IgA-Mangel) und Sub- 486

9 klassendefekten (IgG-Subklassen) können gesondert betrachtet werden. Sie pro - fitieren nachweislich und sollten auf jeden Fall entsprechend den STIKO-Empfehlungen (36) auch mit Lebendvakzine (MMR, Varizellen) geimpft werden. Zusammenfassung der Impfindikationen siehe Tab. 3. Störungen der zellulären Immunität (partielle bzw. komplette T-Zell-Defizienz, kombinierte Immundefekte) Thymusdefekte (»DI-GEORGE-Syndrom«), DNA-Reparaturdefekte, gut definierte primäre Immundefekte, Severe combined Immuno - deficiency SCID, Störungen der Immunregulation Die meisten Patienten aus dieser Gruppe weisen T-Zell-Defekte unterschiedlichen Ausmaßes auf. Bei vollständigem Fehlen des T-Zell-Kompartiments ist eine reguläre Impfantwort unwahrscheinlich, bei T- Zell-Zahlen um 500/ l und mehr kann von einer ausreichenden T-B-Kooperation mit Ausbildung protektiver spezifischer Antikörper ausgegangen werden (27 30). Bei CD4-Zell-Zahlen 250/ l sind die erzielten Impftiter gegenüber Influenza um beinahe die Hälfte eingeschränkt (31). Das für die kompetente Immunreaktion zentrale Zellkompartiment ist bei Patienten mit T-Zell-Defekt in der Funktion signifikant eingeschränkt. Daraus ergibt sich ein potenziell erhöhtes Risiko für Lebendimpfungen. Alle Totimpfungen (DTPa, Hib, HBV, IPV) sollten entsprechend den STIKO-Empfehlungen verabreicht werden. Impfungen mit Konjugatimpfstoffen gegen Pneumokokken, Meningokokken und die jährliche Influenzavakzine sind ebenso empfehlenswert und risikolos. Die Auffrischimpfungen können auch mit Polysaccharidimpfstoffen durchgeführt werden. Empfohlene Impfabstände wären wie bei chronischen Lungenerkrankungen (empirisch alle 5 Jahre) denkbar (38). Mädchen ab 12 Jahren sollten gegen HPV geimpft werden. Nach genauer Kenntnis des Defektes mit ausreichend guter und dokumentierter T- Zell-Restfunktion lassen sich jedoch Ausnahmen herleiten. PEREZ et al. untersuchten r e t r o s p e k t i v Nebenwirkungen nach MMR- und Vari - zellenimpfung bei 59 von 174 Patienten mit DI-GEORGE-S y n d r o m. Die Mindest- T-Lymphozytenzahl vor Impfung betrug 500 Zellen/ l, Impftiter gegenüber Totvakzinen (DTPa) waren positiv. Zwar lag die Nebenwirkungsrate mit 23% bei MMR und 9% bei Varizellen leicht über der Rate bei Gesunden, gravierende unerwünschte Wirkungen wurden aber nicht beobachtet. Varizellengeimpfte waren gegenüber der Wildvirusinfektion geschützt, während Ungeimpfte zu 63% Wildvirusvarizellen mit zum Teil schweren Verläufen durchmachten (27). AL-SUKAITI et al. (30) untersuchten p r o - s p e k t i v Risiko und Erfolg der MMR- Impfung ebenfalls bei Kindern mit DI- GEORGE-Syndrom mit mindestens 500 T- Zellen/ l, einer robusten Tetanusantikörperantwort vor Lebendimpfung sowie einem T-Zell-Proliferationsindex von mindestens 50 75% der Norm. Gravierende unerwünschte Wirkungen traten nicht auf, allerdings war der Impferfolg gegenüber Gesunden deutlich gemindert; 3 Jahre später wiesen lediglich knapp 35% noch spezifische MMR-Antikörper auf (Gesunde 87%). DI-GEORGE-Patienten müssen also hinsichtlich ihres Impfschutzes überwacht und gegebenenfalls nachgeimpft werden. Die Ergebnisse der DI-GEORGE-Untersuchungen zeigen, dass Patienten mit primären Immundefekten und partiellem T-Zell-Defekt und CD3-Zellen 500/µl bzw. CD4-Zellen / l ohne erhöhtes Risiko mit MMR und VZV geimpft werden können, wenn vorausgegangene Totimpfungen zum Impferfolg geführt haben. Eine Absprache vor Impfung mit einem pädiatrischen Immunologen ist dennoch notwendig. Zusammenfassend: Bei Patienten mit T-Zell-Defekten sind ohne Kenntnis der Anzahl der CD3- und CD4-T-Zell-Zahlen sowie der T-Zell-Funktion 487

10 in vitro Lebendimpfungen in aller Regel kontraindiziert (2, 21, 23, 36). Dringend empfehlenswert ist auf jeden Fall die familiäre Umgebungsimpfung mit MMR und Varizella-Zoster-Vakzine (36). Übertragungen des Impfvirus auf T-Zell-defiziente Patienten wurden nicht berichtet (Tab. 2). Im Falle einer Tetanus-, Varizellen- oder Maserninkubation sollten immundefiziente Patienten antigenspezifisches Hyperimmunglobulin innerhalb der ersten 96 Stunden erhalten (2, 21, 23), sofern sie nicht sowieso mit Immunglobulinen substituiert sind; bei Varizellenkontakt wird alternativ Aciclovir ab Tag 7 der Exposition für 5 Tage empfohlen (38). Patienten mit k o m b i n i e r t e n I m m u n - d e f e k t e n (SCID) erkranken zumeist bereits im frühen Säuglingsalter lebensbedrohlich. Der zugrunde liegende Immundefekt muss frühzeitig durch allogene Stammzelltransplantation behandelt werden. Solche Kinder haben keine vollständige Grundimmunisierung im Säuglingsalter erhalten. Lebendimpfungen sind vor Transplantation generell kontraindiziert. Dies gilt auch für die Rotavirusimpfung, die schwere protrahierte Diarrhöen und Gedeihstörungen bei SCID-Patienten auslösen kann (8). In Ländern, in denen in der Neonatalperiode BCG geimpft wird, versterben SCID-Patienten ohne Stammzelltransplantation bis heute an einer therapieresistenten generalisierten BCG-Infektion (9, 10). Wird eine Immunkompetenz nach Transplantation aufgebaut, kann, wie unter»impfungen nach allogener Stammzelltransplantation«beschrieben, geimpft werden. Nach allogener Transplantation beträgt die Erholungszeit bis zum Nachweis einer kompetenten Immunantwort mindestens Monate (19, 20). Mehr als die Hälfte der transplantierten SCID Patienten werden längerfristig mit Immunglobulinen substituiert, da die Kooperation zwischen T- und B-Lymphozyten eingeschränkt bleiben kann (39). Impfungen bei diesen Patienten können entsprechend der Empfehlungen für Patienten mit Antikörperdefizienzen verabreicht werden. Der Empfänger darf frühestens 2 Jahre nach Stammzelltransplantation Lebendimpfungen (MMR) erhalten (19, 20, 37). Die Varizellenimpfung gilt nach Stammzelltransplantation als Indikationsimpfung und darf nur bei vollständiger Immunkompetenz gegeben werden. Zum Zeitpunkt einer Lebendimpfung sollten die Patienten weder eine»graft-versus-host- Erkrankung«(GvHD) aufweisen noch unter Immunsuppression stehen (Tab. 3). Konkrete Daten zum Thema Impfung bei SCID-Transplantierten existieren nicht. Bei Patienten mit I m m u n d y s r e g u l a - t i o n (CHEDIAK-HIGASHI, familiäre HLH, X- gebundenes lymphoproliferatives Syndrom ALPS) und Neigung zu Lymphoproliferation, Autoinflammation oder Autoimmunität liegen die In-vitro-Immunfunktionen im T- und B-Zell-Test meist im Normbereich. Die klinischen Manifestationen der Erkrankungen werden allerdings durch Infektionen getriggert (40). Daher sollten alle impfpräventablen Infektionskrankheiten vermieden werden. Da viele Patienten stammzelltransplantiert werden, erhalten sie die Komplettierung der Impfungen im Anschluss an die Immunrekonstitution (Tabelle 3). Vor der Stammzellentransplantation sollten Totimpfungen zeitgerecht nach Impfkalender, Lebendimpfungen eher zurückhaltend verabreicht werden. Impfungen bei Patienten mit Defekten der»unspezifischen«abwehrfunktion Die spezifischen T- und B-Lymphozytenfunktionen verlaufen bei Patienten mit Defekten der»unspezifischen«immunreak - tion weitgehend unbeeinträchtigt. Die Defizienzen betreffen hauptsächlich Neutrophile und Monozyten, vereinzelt können»natürliche Killerzellen«und sekundär auch Lymphozyten betroffen sein (z. B. Leukozyten-Adhäsions-Defekte). Dementsprechend gilt für alle Untergruppen, den von der STIKO empfohlenen Impfplan für die inak- 488

11 tivierten Impfungen, einschließlich der jährlichen Influenzaimpfung sowie der HPV- Impfung für Mädchen ab 12 Jahren sowie der Lebendimpfungen MMR/V, einzuhalten (21 23). Zur Rotavirusimpfung existieren keine Daten. Störungen der Granulozytenfunktion Septische Granulomatose, kongenitale bzw. zyklische Neutropenie, LAD I-III, Defekte IFN- - «signaling«patienten mit P h a g o z y t e n d e f e k t e n weisen ein besonderes Impfrisiko gegenüber BCG auf. Aufgrund des Unvermögens, Erreger intrazellulär abzutöten, können diese Patienten ebenso wie Patienten mit kombinierten Immundefekten eine schwere BCG-Infektion mit letalem Ausgang entwickeln (22). Daher ist die BCG-Impfung generell für Patienten mit Phagozytendefekten kontraindiziert. Alle anderen von der STIKO empfohlenen Impfungen sollten unbedingt verabreicht werden (Tab. 3). Störungen der angeborenen Immunität TLR-Defekte, Komplementdefekte Es handelt sich hauptsächlich um Defizienzen im Bereich der Signalkaskade der Tolllike-Rezeptoren (TLR) Richtung Zellkern. Es besteht eine besondere Anfälligkeit gegenüber kapseltragenden Bakterien (IRAK-4- Defekt, MyD88-Defekt) oder auch Mykobakterien (z. B. NEMO-Defekt). Bei diesen Defizienzen ist die I m p f p r o p h y l a x e b e s o n d e r s w i c h t i g und sinnvoll (Tab. 3). Darüber hinaus sollten konjugierte Polysaccharidimpfungen verabreicht und auch regelmäßig (z. B. alle 5 Jahre) aufgefrischt werden. Einige Patienten bedürfen einer Immunglobulinsubstitution. Die B C G - I m p f u n g kann zu schweren generalisierten BCG-Infektionen führen und ist daher k o n t r a i n d i z i e r t. Patienten mit Komplementdefekten fallen durch Autoimmunphänomene und eine gesteigerte Anfälligkeit besonders gegenüber Meningokokken (kapseltragende Bakterien) auf. Bei vollständig intaktem spezifischen Immunsystem ist ein guter Schutz durch Impfungen gewährleistet. Der Schutz gegenüber Polysaccharidantigenen (Hib, Pneumokokken, Meningokokken) ist leider trotz wiederholter Boosterung nur eingeschränkt vorhanden, da sowohl Opsonisierung als auch Bakterienlyse durch den Komplementdefekt gestört sein können. Eine lebenslange Penicillinprophylaxe ist daher ebenfalls nötig. Indikationsimpfungen bei Immundefekten Als kindliche Risikogruppe nach STIKO profitieren Patienten mit erworbenen und angeborenen Immundefekten und Restfunktion der T- und B-Zellen von verschiedenen Indikationsimpfungen; dies gilt besonders für I n f l u e n z a (36) sowie H e p a t i t i s A. Zwar ist der inaktivierte F S M E - I m p f - s t o f f zur Grundimmunisierung und Auffrischung in Risikogebieten für Erwachsene und Kinder ab dem 1. Lebensjahr zugelassen; da die Inzidenz während der ersten beiden Lebensjahre sehr gering ist, wird hier eine strenge Nutzen-Risiko-Abwägung empfohlen (41). Bei Patienten mit primären Immundefekten und partiellen T-Zell-Defekten sowie assoziiertem Herzfehler (DI-GEORGE-Syndrom mit Thymusdefekt) gilt die AWMF- Leitlinie (42) zur R S V- P r o p h y l a x e für Frühgeborene mit hämodynamisch relevanten Herzfehlern. Als Hochrisikokinder für eine schwere RSV-Infektion sollte die Prophylaxe mit Palivizumab zum Beginn der RSV-Saison eingeleitet werden. Palivizumab als humanisierter monoklonaler Antikörper hinterlässt keine bleibende Immunität. 489

12 Fazit für die Praxis Bei Nachweis eines erworbenen oder primären Immundefekts sollte ein individuelles Impfkonzept unter Abwägung von Risiko und Nutzen erstellt werden. Inzwischen besteht eine gute Evidenz (Grad IIa/b), dass inaktivierte Impfungen einschließlich der Konjugatimpfungen gegen Pneumokokken und Meningokokken, der HPV-Impfung für Mädchen ab 12 Jahre sowie der jährlichen Impfung gegen Influenza uneingeschränkt gegeben werden können (Tab. 3). Zusätzliche Boosterimpfungen sind bei eingeschränkter B-Zell-Funktion nötig, um den Impferfolg zu garantieren. Die Modifikationen durch Immunglobulingaben und Stammzelltransplantation müssen bedacht werden. Impfungen mit Lebendimpfstoffen sind sorgfältig zu prüfen: In der Regel gelten sie als kontraindiziert, Ausnahmen (Evidenzgrad IIb) bei bekannter T-Zell-Restfunktion können mit einem pädiatrischen Immunologen je nach Krankheitsbild besprochen werden. Ziel ist, differenzierte Impfempfehlungen mit Zuschnitt auf einzelne Patientengruppen sowohl bei spezifischen als auch bei unspezifischen Immundefekten zukünftig weiter zu entwickeln. Hierzu sind weitere Impfstudien notwendig; aufgrund der sehr niedrigen Patientenzahlen bei primären Immundefekten wird die Expertenmeinung (Evidenzgrad IV) zunächst weiterhin von Bedeutung sein. werden (positiver Impferfolg), ohne den Patienten durch die Impfung zu gefährden (fehlendes Impfrisiko). Der Impferfolg mit Induktion einer effektiven immunologischen Gedächtnisantwort ist allerdings bei primären Immundefekten nicht gesichert: immunologische Funk - tionsstörungen können im Bereich des spezifischen Immunsystems (kombinierte T- und B-Lymphozytendefekte, Defekte der B-Lymphozyten Antikörperdefekte, Syndrome mit T-Lymphozytendefekt, Erkrankungen der Immunregulation) und des unspezifischen Immunsystems (Defekte der Phagozyten, Toll-like-Rezeptorkaskade, Defekte des Komplementsystems) vorliegen und damit die Impfantwort beeinträchtigen. Darüber hinaus ist das Impfrisiko zu bedenken, wenn attenuierte Erreger in der Lebendimpfung eine Impfinfektion im immundefizienten Empfänger auslösen. Bislang liegen nur vereinzelte Impfstudien an Patienten mit primären Immundefekten (z. B. bei DI-GEORGE-Syndrom) vor. Bei sorgfältiger Betrachtung lassen sich die Ergebnisse der Impfstudien an Patienten mit erworbenen Immundefekten (HIV, allogene Knochenmark- und Stammzelltransplantation) auf das Vorgehen bei Patienten mit primären Immundefekten übertragen. Impfrisiken und zu erwartender Impferfolg müssen besonders sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Zudem ist bei Impfungen zu berücksichtigen, ob die zu impfenden Patienten mit Immunglobulinen substituiert werden sowie bei SCID-Patienten nach Stammzelltransplantation, in welchem Stadium der Immunrekonstitution sich ein Kind befindet. Zusammenfassung Aktive Impfungen mit dem Ziel, Schutz vor Infektionserkrankungen zu induzieren, sind für Patienten mit erworbenen und angeborenen Immundefekten entscheidend, um deren signifikant erhöhtes Infektionsrisiko durch Viren, Bakterien und Pilze zu mindern. Die Erkrankung soll verhindert MANNHARDT-LAAKMANN, W.: Vaccination strategies in immunodeficiency S u m m a r y : Vaccines that prevent the development of numerous infectious diseases should be designed to bring a maximum advantage accompanied by a minimal risk. Since the immunological 490

13 memory is mediated by antigen-specific T- and B- lymphocytes, the precondition for a vaccine to be successful is the presence of a competent immune system. In immunodeficient patients, this precondition is lacking at a variable extent depending on the specific molecular defect. Primary immunodeficiencies (PID) can either affect the specific (combined T-/B-cell immunity, humoral B-cell-immunity, cellular T-cell-immunity) or the nonspecific (phagocyte system, innate immunity) immune system. The experiences from HIV and stem cell transplantation can help to decide how vaccines may be beneficial or harmful in patients with PID. The following publication reviews current vaccination strategies in immunodeficient patients with special consideration to inactivated and live vaccines as well as risks and benefit. The question whether or not a patient is under replacement with immunoglobulins needs to be considered. After stem cell transplantion in immundeficient patients like SCID vaccine strategies need to consider the degree of immune reconstitution. K e y w o r d s : Acquired/primary immuno - deficiency live/inactive vaccine success/risk vaccination strategies Literatur 1. Harari A, et al. Distinct profiles of cytotoxic granules in memory CD8 T cells correlate with function, differentiation stage, and antigen exposure. J Virol 2009; 83: Stiehm ER. Immunologic disorders in infants and children. Philadelphia: Saunders; Kawai T, Akira S. The role of pattern recognition receptors innate immunity: Update on toll like receptors. Nat Immunol 2010; 11: Empfehlungen der Ständigen Impfkommission am RKI. Epidemiol Bull 2010; 30: Monafo WJ, et al. Disseminated measles infection after vaccination in a child with a congenital immunodeficiency. J Pediatr 1994; 124: Jean-Philippe P, et al. Severe varicella caused by varicella-vaccine strain in a child with significant T-cell dysfunction. Pediatrics 2007; 120: Banovic T, et al. Disseminated varicella infection caused by varicella vaccine strain in a child with low invariant natural killer T cells and diminished CD1d expression. J Infect Dis 2011; 204: Patel NC, et al. Vaccine-aquired rotavirus in infants with severe combined immunodeficiency. N Engl J Med 2010; 362: Sadeghi-Shabestari M, Rezaei N. Disseminated bacille Calmette-Guerin in Iranian children with severe com - bined immunodeficiency. Int J Infect Dis 2009; 13: Pedraza-Sánchez S, et al. Bacille Calmette-Guérin infection and disease with fatal outcome associated with a point mutation in the interleukin-12/interleukin-23 receptor beta-1 chain in two Mexican families. Int J Infect Dis 2010; 14 Suppl 3: Gumede N, Muthambi V, Schoub BD. Immunodeficiency-associated vaccine-derived poliovirus type 3 in infant, South Africa, Emerg Infect Dis 2012; 18: Update on vaccine-derived polioviruses worldwide, July 2009 March Centers for Disease Control and Prevention (CDC). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2011; 60: Notarangelo LD, et al.; International union of immunological societies expert committee on primary immunodeficiencies. Primary immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: Abzug MJ, et al. Pertussis booster vaccination in HIV-infected children receiving highly active antiretroviral therapy. Pediatrics 2007; 120: e Lujan-Zilbermann J, et al. Immunogenicity and safety of 1 vs 2 doses of quadrivalent meningococcal conjugate vaccine in youth infected with human immunodeficiency virus. J Pediatr 2012; 161: Thanee C, et al. The immunogenicity and safety of pneumococcal conjugate vaccine in human immunodeficiency virus-infected Thai children. Vaccine 2011; 29: Scott P, et al. Measles vaccination in HIV-infected children: systematic review and meta-analysis of safety and immunogenicity. J Infect Dis 2011; 204 Suppl 1: S Abzug MJ, et al. Immunogenicity, immunologic memory, and safety following measles revaccination in HIV-infected children receiving highly active antiretroviral therapy. J Infect Dis 2012; 206: Olkinuora H, et al. Immunity after (re)vaccination of paediatric patients following haematopoietic stem cell transplantation. Acta Paediatr 2012; 101: e Danerseau AM, Robinson JL. Efficacy and safety of measles, mumps, rubella and varicella live viral vaccines in transplant recipients receiving immunosuppressive drugs. World J Pediatr 2008; 4:

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