Diplomarbeit. eingereicht von Georg Richtig Geb.Dat.: zur Erlangung des akademischen Grades

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1 Diplomarbeit Analyse der klinischen, auflichtmikroskopischen und histologischen Charakteristika der primären Melanome von metastasierten PatientInnen der Univ.-Klinik für Dermatologie und Venerologie Graz im Zeitraum Analysis of clinical, dermoscopic and histopathological features of primary melanomas of patients with metastatic disease a retrospective study at the Department of Dermatology, Medical University of Graz, eingereicht von Georg Richtig Geb.Dat.: zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Univ.-Klinik für Dermatologie und Venerologie Graz unter der Anleitung von Prof. Dr. Rainer Hofmann-Wellenhof Graz, 30. Juli 2012

2 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am 30.Juli 2012 i

3 Zusammenfassung Ziel dieser Diplomarbeit war es bei PatientInnen mit metastasiertem malignem Melanom festzustellen, welche Art des Primärtumors die PatientInnen hatten und ob dieser rechtzeitig erkannt hätte werden können. In die Studie eingeschlossen wurden PatientInnen, die in den Jahren 2000 bis 2010 an der Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie Graz auf Grund eines metastasierten malignen Melanoms eine der folgenden zytostatischen Substanzen bekommen hatten: Dacarbazin, Fotemustin oder Carboplatin. Von allen in diesem Zeitraum behandelten PatientInnen musste für die weitere Analyse ein histologisches Präparat und/oder ein auflichtmikroskopisches Bild des Primärtumors vorhanden sein. Insgesamt erfüllten 88 PatientInnen diese Kriterien. Die Analyse dieser Daten ergab, dass der Großteil der Melanome vom langsamer wachsenden superfiziell spreitenden Typ, und nicht wie erwartet vom rasch wachsenden nodulären Typ waren. Weiters zeigte sich, dass Männer ab 50 Jahren besonders häufig Tumoren aufwiesen, die später metastasierten. Es zeigte sich somit, dass überwiegend Tumoren mit einem langsamen Wachstum dann die Größe und Eindringtiefe erreichten, die zu einer späteren Metastasierung führten. Abschließend wird in dieser Diplomarbeit noch auf mögliche primäre und sekundäre präventive Ansätze zur Vermeidung der Entwicklung dicker und somit potenziell metastasierender maligner Melanome eingegangen. ii

4 Abstract Einleitung: Trotz umfassender Vorsorgeprogramme nimmt die Inzidenz des malignen Melanoms weltweit zu, wobei das Melanom mit Fernmetastasen ein noch immer gravierendes Problem darstellt. Objekte: Wir haben uns retrospectiv alle PatientInnen angeschaut, ein malignes Melanom mit Fernmetastasen hatten und in einem Zeitraum von 2000 bis 2010 an der Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie Graz behandelt wurden. Methoden: Die Hausapotheke des Universitätsklinikum Graz wurde gebeten uns alle Daten zu PatientInnen zu geben, die im Zeitraum von 2000 bis 2010 an der Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie Graz eine der folgenden Substanzen erhalten hatten: Dacarbazin, Fotemustine oder Carboplatin. In die Studie wurden nur PatientInnen eingeschlossen, die ein bestätigtes malignes Melanom mit Fernmetastasen hatten und ein histopathologischer Schnitt und/oder ein auflichtmikroskopisches Bild vorhanden war. Ergebnisse: Insgesamt 88 PatientInnen erfüllten die Kriterien und wurden in die Studie eingeschlossen. Das mittlere Alter war 57 Jahre (Median: 60,5 Jahre, SD ±15 Jahre). Von den 88 PatientInnen hatten 51 PatientInnen (58%) ein superfiziell spreitendes Melanom (SSM), wobei das mittlere Alter bei 58 Jahren (Median: 60 Jahre, SD ±13 Jahre) betrug und 37 PatientInnen (42%) hatten ein noduläres Melanom (NM), wobei hier das mittlere Alter bei 61 Jahren (Median: 56 Jahre, SD ±17 Jahre) betrug. Getrennt nach Geschlechtern hatten 46 Männer ein Melanom (28 SSM und 18 NM) und 42 Frauen ein Melanom (23 SSM und 19 NM). Die mittlere Tumoreindringtiefe nach Breslow war in der SSM-Gruppe (28 Patienten und 23 Patientinnen) 2.26 mm (Median: 1.6 mm, SD ±2.11 mm). In der NM-Gruppe (18 Patienten und 19 Patientinnen) war die Tumoreindringtiefe nach Breslow 4.59 mm (Median: 3.5 mm, SD ±4.07 mm). Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse zeigten, dass mehr als die Hälfte der PatientInnen mit metastasierten Melanomen ein SSM hatten und nicht wie erwartet ein NM. Da man annimmt, dass SSM über einen längeren Zeitraum horizontal wächst und erst spät in eine vertikale invasive Wachstumsrichtung wechselt, besteht hier ein Ansatzpunkt für primäre, wie sekundäre Präventionsprogramme. Primäre Prävention sollte schon in jungen Jahren wie zum Beispiel im Kindergarten oder der Volksschule starten, da es Studien gibt, die iii

5 zeigen, dass primäre Prävention im fortgeschrittenen Alter nicht mehr so erfolgreich ist. Auf der anderen Seite muss die sekundäre Prävention bei älteren Menschen ansetzen, da diese besonders gefährdet für ein metastasiertes Melanom sind. iv

6 Abstract BACKGROUND: Incidence rates of malignant melanoma have been increasing worldwide and metastatic melanoma is still a significant problem despite widespread prevention programs. OBJECTIVES: We made a systemic review of all metastasized melanoma patients treated at the Department of Dermatology, Medical University of Graz in the years 2000 to METHODS: The local pharmacy provided data about all patients which received one of the following cytotoxic substances: Dacarbazine, Fotemustine or Carboplatine. Only patients with a proven metastatic disease with a dermatohistopathologic slide from the primary tumor and/or a dermatoscopic picture entered the study. RESULTS: 88 patients met the inclusion criteria. Mean age of all patients were 57 years (median: 60,5 years, SD ±15 years). Out of these 88 patients 51 patients (58%) had superficial spreading melanoma (SSM); mean age 58 years (median: 60 years, SD ±13 years) and 37 patients (42%) had nodular melanoma (NM); mean age 61 years (median: 56 years, SD ±17 years). Separated by gender 46 melanomas were seen in the male group, 28 SSM and 18 NM, and 42 melanomas were seen in the female group (23 SSM and 19 NM). Mean Breslow thickness in the SSM-group (28 male patients and 23 female patients) was 2.26 mm (median: 1.6 mm, SD ±2.11 mm). In the NM-group (18 male patients and 19 female patients) mean Breslow thickness was 4.59 mm (median: 3.5 mm, SD ±4.07 mm). CONCLUSIONS: Our results showed, that more than half of the patients with metastatic disease had SSMs and not, as suspected, NMs. As SSMs are growing over a longer period to become invasive and potentially metastatic there might be a chance for primary and secondary prevention programs. Primary prevention must start at an early age example given in kindergarden or primary schools and has to be repeated a lifetime, as primary prevention in elderly people is not so successful. Contrarily secondary prevention has to focus especially on elderly persons as these groups of patients are not likely to see their general practitioners at time. v

7 Inhaltsverzeichnis Zusammenfassung... ii Abstract... iii Abstract... v Inhaltsverzeichnis... vi Glossar und Abkürzungen... vii Abbildungsverzeichnis... viii Tabellenverzeichnis... ix 1 Einleitung Anatomie und Physiologie der Haut: (1) Epidermis: Dermis: Funktion und Aufgabe des Melanozyten: Embryologie: Embryonale Zellwanderung: Neoplasien der Melanozyten: Superfiziell spreitendes Melanom (SSM): Noduläres Melanom (NM): Akral-lentiginöses Melanom (ALM): Lentigo-Maligna-Melanom (LMM): Weitere Melanomarten: Epidemiologie: Diagnostik: Klinische Diagnostik: Auflichtmikroskopische Diagnostik: Histopathologische Diagnostik: (2) Risikofaktoren: Dispositionelle Risikofaktoren: (3) Erworbene Risikofaktoren: (4) Prävention: Verlauf des Melanoms: Die Tumordicke: Mitoserate: Immunhistochemische Detektion von Mikrometastasen: Serum-LDH-Spiegel: Therapie: (5) Nachsorge:(5) Material und Methoden Ergebnisse - Resultate Diskussion Literaturverzeichnis vi

8 Glossar und Abkürzungen AHM AJCC ALM CMM ELND FDS LLM NM RND SSM TNF UV ZNS Amelanotische/hypomelanotische Melanom American Joint Committee on Cancer Akral-Lentiginöses Melanom cutaneous malignant melanoma-gen Elektive Lymphknotendissektion Final dermatoscopy score Lentigo-maligna-Melanom Noduläres Melanom Radikale Neck-Dissection Superfiziell spreitendes Melanom Tumornekrosefaktor Ultraviolett Zentralnervensystem vii

9 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Melanom vom superfiziell spreitenden Typ Abbildung 2: Melanom vom nodulären Typ Abbildung 3: Noduläres malignes Melanom, HE-Färbung Abbildung 4: Vergrößerung des in Abbildung 3 gezeigten nodulären malignen Melanoms mit sogenannten "Sheets" von atypischen Melanozyten mit Epidermisulzeration, HE-Färbung Abbildung 5: Superfiziell spreitendes Melanom mit nodulärem Anteil, HE-Färbung Abbildung 6: Vergrößerung des in Abbildung 5 gezeigten superfiziell spreitenden Melanoms. Atypische Melanozyten in Einzelformationen und atypischen Nestern in allen Epidermislagen, HE-Färbung viii

10 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Häufigkeitsverteilung der Melanomtypen.(5) Tabelle 2: Dermatoskopische Farbverteilung in der Haut Tabelle 3: 7-Punkte-Checkliste nach Argenziano.(6) Tabelle 4: Beurteilungskriterien nach Menzies.(7) Tabelle 5: Kriterien der modifizierten Musteranalyse.(8) Tabelle 6: ABCD-Regel der Dermatoskopie Tabelle 7: Clark-Level.(9) Tabelle 8: 5-Jahresüberlebensrate nach Breslow et al. (10) Tabelle 9: Die 4-Staginggruppen der AJCC.(11) Tabelle 10: Korrelation Tumordicke/10-Jahresüberlebensrate.(11) Tabelle 11: Ulzeration des Primärtumors.(11) Tabelle 12: Lymphknotenmetastasierung.(11) Tabelle 13: Klassifizierung Gruppe IV-Melanome.(11) Tabelle 14: Sicherheitsabstand bei operativen Verfahren.(5) Tabelle 15: Nachsorge Tabelle 16: Ein- und Ausschlusskriterien Tabelle 17: Datengesamtaufschlüsselung Tabelle 18: Altersverteilung Tabelle 19: Auflichtmikroskopische Bilder Tabelle 20: Histologische Auswertung Tabelle 21: Auswertung nach der Tumordicke ix

11 1 Einleitung 1.1 Anatomie und Physiologie der Haut: (1) Die Gesamtfläche der Haut beträgt ca. 1,5 2 m². Sie wiegt 3,5 10 kg und hat eine Dicke von 1,5 4 mm. Die Haut gliedert sich in Epidermis, Dermis und Subkutis Epidermis: Die Epidermis ist ein mehrschichtiges, verhorntes Plattenepithel mit einer Dicke von µm. Die Epidermis ist mitotisch aktives Gewebe, da sie sich ständig erneuert. Die Basalzellen teilen sich und differenzieren sich dann zu Korneozyten aus, die überwiegend aus dem Skleroprotein Keratin bestehen und auch Keratinozyten genannt werden. Die Epidermis besitzt viele Nerven, jedoch besitzt sie keine eigenen Blutgefäße, sodass sie durch Diffusion aus der Dermis versorgt werden muss. Histologisch kann man die Epidermis in fünf Abschnitte einteilen: a. Ganz innen findet man das Stratum basale oder auch Basalschicht genannt. Von der Dermis trennt die Basalschicht die Basalmembran und dort findet auch der mitotische Prozess der Basalzellen statt. Hier findet man auch außer den Basalzellen die Melanozyten und die Merkelzellen. b. Eine Stufe darüber befindet sich das Stratum spinosum, welche auch Stachelzellenschicht genannt wird, da hier der schrittweise Verhornungsprozess der Basalzellen beginnt und da die Keratinozyten durch stachelartige Interzellulärbrücken (Desmosomen) verbunden sind. Im Stratum spinosum findet man auch die immunologisch aktiven Langerhanszellen, die eine Rolle in der Immunabwehr spielen. Das Stratum basale und das Stratum spinosum werden zusammen auch als Stratum germinativum bezeichnet, da sich hier der regenerative Teil der Epidermis befindet. c. Im Stratum granulosum plattet die äußere Form der Zellen allmählich ab und im Nukleus sammeln sich mehr und mehr Keratohyalingranula. d. Unter dem Mikroskop erscheint das Stratum lucidum als einheitliche homogene Schicht, die palmoplantar am Ausgeprägtesten ist. 10

12 e. Im Stratum corneum reihen sich die abgestorbenen flachen, fest gepackten kernlosen Keratinozyten aneinander und bilden so die äußerste Schicht der Haut, die zwischen 12 und 200 Zellschichten dick sein kann. Die Turn-over-Zeit, also die Zeit die eine Zelle vom Stratum basale bis zum Stratum granulosum benötigt, beträgt normalerweise zwei bis drei Wochen und nocheinmal zwei Wochen bis die Zelle schließlich das Stratum corneum erreicht Dermis: Unter der Epidermis erstreckt sich die Dermis, die das Bindegewebe der Haut ist und sich bis zum subkutanen Fett zieht. Sie besteht aus dem schmalen oberflächlich gelegenen Stratum papillare und dem zellarmen Stratum reticulare. Das Stratum papillare ist ein Gewebe reich an Kapillaren und Zellen. Hier haben die Haarfolikel, die Talg- und die Schweißdrüsen ihren Ursprung. Hier sitzen auch die meisten sensorischen Zellen der Haut etwa für den Tastsinn und die Temperaturempfindung. Es lassen sich außerdem viele immunmodulatorische Zellen, wie zum Beispiel Histiozyten, Lymphozyten, Plasmazellen, Mastzellen, und Granulozyten nachweisen. Vereinzelt lassen sich aber auch Fibroblasten finden. Das Stratum reticulare besteht aus straffem, geflechtartigen Bindegewebe mit Kollagenfasern und begleitenden elastischen Fasern, die die Straffheit der Haut bestimmen. Unter der Kutis befindet sich dann die Subkutis, welche aus lockerem Bindegewebe und subkutanem Fettgewebe besteht. 1.2 Funktion und Aufgabe des Melanozyten: Melanozyten sind Zellen, die aus dem Neuroektoderm hervorgehen und an der Basalmembran der Epidermis lokalisiert sind. Am dichtesten sind sie in den belichteten und androgensensitiven Arealen des menschlichen Körpers zu finden, wobei sie allerdings nicht mobil sind und sich auch nur sehr langsam vermehren. Daraus lässt sich auch erklären, dass defekte bzw. beschädigte Hautareale eine sehr lange Zeit brauchen bis sie sich wieder repigmentiert haben. Ein Melanozyt hat bis zu 20 Dendriten und beliefert so die umliegenden Keratinozyten mittels 11

13 spezifischen Vesikeln (Melanosomen) mit Melanin. Dieses Phänomen nennt man Pigementtransfer, der für die Farbe der Haut verantwortlich ist. Melanosomen: Die Grundlage der Melaninbiosynthese ist die Aminosäure Tyrosin und die Tyrosinkinase. Sie werden an den Ribosomen gebildet und über den Golgi- Apparat in Melanosomen abgepackt. In diesem Melanosom wird aus Tyrosin Melanin hergestellt, wobei je nach Melaningehalt in einem Melanosom, 4 Reifestadien unterschieden werden (I-IV). Diese Melanosomen wandern die dendritischen Fortsätze des Melanozyten entlang, um dann schließlich in einen Keratinozyten abzuwandern, was auch als Pigmenttransfer bezeichnet wird. In den Keratinozyten liegen die Melanosomen entweder einzeln vor, was dem Verteilungsmusters einem dunklen Hauttyps entspricht oder aber in sogenannten Melanosomkomplexen, die hauptsächlich bei hellen Hauttypen vorkommen. Da dispergierte Melanosomen das UV-Licht besser absorbieren, bekommen Menschen mit einer dunkleren Haut schwerer einen Sonnenbrand als Menschen mit einem hellen Hauttyp. (3) 1.3 Embryologie: Die Haut entsteht aus dem Ekto- bzw. dem Mesoderm. Aus dem Ektoderm entsteht die Epidermis, die als äußere Begrenzung des Körpers dient. Aus dem Mesoderm entwickelt sich die Dermis, die Subkutis und die Gefäße, die die Haut durchziehen. In der Embryonalzeit entstehen durch Einstülpung die Schweißdrüsen. Die Haarfollikel und die Talgdrüsen entwickeln sich aus den epidermalen Stammzellen. Während der Embryo in die Länge wächst, teilen sich die Zellen. Die Epidermiszellen wandern dabei in die Wirbel nach kaudal und bilden so die Blaschko-Linien.(12) Im zweiten Monat beginnen die Fibroblasten mit der Kollagensynthese, das Fettgewebe bildet sich aus und es entwickeln sich Inseln mit Endothelzellen, die 12

14 Gefäße mit Lumina bilden. Die Nerven beginnen die Haut im 4. Monat zu innervieren. Bei der Geburt sind dann alle Zellschichten der Epidermis ausgeprägt. Abgestoßene Schuppen und Talg bilden den schützenden Vernix caseosa. Die Epidermis besteht neben den Keratinozyten noch aus drei weiteren Zellarten: 1.) Aus dem Knochenmark entstammen die immunologisch aktiven Langerhanszellen. 2.) Aus der Neuralleistekommen die neuroendokrinen Merkel-Zellen. 3.) Ebenfalls aus der Neuralleiste gehen die Melanozyten hervor Embryonale Zellwanderung: Das klassische Modell der zellulären Auswanderung ging davon aus, dass am Ende des 21. Tages sich aus der Neuralanlage die beiden Neuralleisten bilden, in denen sich auch die Vorläuferzellen der Melanozyten befinden.(13) Von dort aus können die Zellen zwei Wege zum Auswandern aus der Neuralleiste nehmen: 1.) Dorsoventrale Weg: Die Zellen wandern durch den kranialen (anterioren) Teil der Somiten und diese Zellen bilden dann die Spinalganglien, den Sympathikus, die Schwann-Zellen und Zellen des Nebennierenmarkes. 2.) Mediolaterale Weg: Dieser Weg wird von den Vorläuferzellen der Melanozyten normalerweise benutzt. Der laterale Wanderweg liegt direkt zwischen dem superfiziellen Ektoderm und dem Dermomyotom und führt die Zellen bis zum subektodermalen Mesenchym, wodurch später die ganze Haut mit Melanozyten besiedelt ist. Zehn Jahre war diese These gültig, dass alle Melanoblasten den mediolateralen Weg zur Auswanderung nahmen, bis schließlich Adameyko et al. eine neue These formulierte. Diese widersprach der vor 10 Jahren gestellten nicht gänzlich, sondern fügte nur eine zweite Möglichkeit der Auswanderung hinzu. Ein ungelöstes Geheimnis bis zu diesem Zeitpunkt war die Tatsache, dass niemand genau wusste, wie die Vorläuferzellen der Melanozyten eigentlich in die Extremitäten kamen. Diverse Untersuchungen zeigten nur, dass die Melanoblasten an Hand des mediolateralen Weges wanderten allerdings erreichten sie auf dieser Route nie die Extremitäten.(14) 13

15 Adameyko et al. zeigten, dass es also nun auch noch einen zweiten Weg für die Melanoblasten gab. Er zeigte, dass die These nicht falsch war sondern, dass der Großteil der Melanoblasten den dorsoventralen Weg nahm. Jedoch fand er auch heraus, dass diverse Melanoblasten in die Migration Staging Area (MSA), eine Zone in der Nähe des Neuralrohres, abwanderten, um dann von dort zusammen mit den Schwann-Zellen entlang der Nerven, die dann die Haut innervieren sollten, den dorsoventralen Weg nahmen, um so in die Extremitäten zu kommen.(15, 16) So konnte er zeigen, dass der Großteil der Melanozyten, welche die Extremitäten und den Stamm bevölkern, eigentlich vom dorsoventralen Weg abstammten. 1.4 Neoplasien der Melanozyten: Neoplasien der Melanozyten kann man in zwei Gruppen einteilen: die benignen Neoplasien und die malignen Neoplasien. Zu den benignen Neoplasien zählt man jegliche Art von melanozytären Nävi, die nach ihrem Wachstumsmuster eingeteilt werden. Unter einem Nävus versteht man eine fokale Vermehrung von Melanozyten in Nestern, die entweder angeboren oder innerhalb des ersten Lebensjahres entstehen (kongenitaler Nävus) oder im Laufe des späteren Lebens erworben werden (erworbener Nävus). Was sie jedoch alle gemeinsam haben und was sie grundlegend von den malignen melanozytären Neoplasien der Haut unterscheidet, ist, dass sie geordnet wachsen, meistens eine homogene Farbe haben und in keiner Weise dazu neigen destruktiv zu wachsen oder zu metastasieren. Von dieser Charakteristik unterscheidet sich das Melanom wesentlich. Es ist eine Vermehrung von bösartig veränderten Melanozyten, wächst destruktiv, zeigt meistens multiple Farben und neigt zur Metastasierung. (3) Superfiziell spreitendes Melanom (SSM): Das SSM ist das häufigste Melanom. Es ist dadurch charakterisiert, dass es meistens im mittleren Lebensalter auftritt und bevorzugt am Stamm lokalisiert ist. Viele der Patienten geben an, dass sich dieses Melanom aus einem pigmentieren Nävuszellnävus entwickelt hat, der im Verlauf der Zeit zunehmend an Größe zunahm und sich in der Farbe und Form verändert hat. In der Frühphase ist das SSM ein Melanoma in situ, das eine exzellente Prognose hat und heutzutage schon im Zuge der Vorsorgeuntersuchungen großteils gefunden und entfernt werden kann. 14

16 Klinisch imponiert das SSM dadurch, dass es meistens relativ scharf, aber unregelmäßig begrenzt ist. Es kann eine rundlich-ovale oder bizarr konfigurierte Makula oder Plaque haben, der stellenweise, nachdem das SSM in die vertikale Wachstumsphase übergegangen ist, einen knotigen Anteil enthält. Das SSM weist meistens eine beträchtliche Farbenvielfalt auf. Neben grauen, braunen und schwarzen Farbtönen mischen sich auch rote (gesteigerte Angioneogenese und entzündliche Stromareaktionen), weiße (immunologisch induzierten Regressionszonen) und bläuliche dazu.(9) Solche Makulae sind zuerst flach, da das SSM zu Beginn nur eine horizontale Wachstumsphase hat. Mit der Zeit wird es dann zunehmend unregelmäßig und höckerig und geht über in eine Plaque, was dafür spricht, dass das SSM vermehrt in die vertikale Wuchsrichtung wechselt, die im bis dahin flachen Melanom für einen knotigen Anteil sorgt (sekundär knotiges SSM). Histopathologisch imponiert das SSM durch eine akanthotisch verbreitete Epidermis, die durchsetzt ist mit großen, rundlichen, atypischen Melanozyten mit reichlich hellem Zytoplasma, die in Nestern oder aber auch einzeln verteilt sein können.(9) Da diese Zellen den Zellen eines Morbus Paget morphologisch sehr ähnlich sehen, spricht man hier auch von einem pagetoiden Melanom. Zwischen den einzelnen atypischen Melanozyten findet man ausgeprägte immunologische Vorgänge mit entzündlichen Infiltraten. Sobald das Melanom die Basalmembran Richtung Dermis durchbricht, befindet es sich auf dem Weg in die vertikale Wachstumsphase und ein invasives Melanom liegt vor Noduläres Melanom (NM): Im Gegensatz zum SSM besticht das noduläre Melanom dadurch, dass es eine relativ kurze horizontale Wachstumsphase hat und gleich in die vertikale Phase übergeht und somit ein meist ausgeprägtes invasives Wachstum aufweist.(9) Das hat zur Folge, dass das NM relativ spät entdeckt wird, da die Patienten keine signifikanten Veränderungen an ihrem Muttermal in der Selbstuntersuchung wahrnehmen und somit auch keinen Arzt aufsuchen. Gleich wie das SSM kann ein NM auf der Grundlage eines pigmentieren Nävuszellnävus entstehen oder aber auch de novo auf unpigmentierter Haut. Das Melanom besteht meist aus einem relativ homogenen schwarz-bräunlichen Knoten oder einem Knoten mit relativ glatter Oberfläche bei dem jedliche Zeichen 15

17 der Regressionszonen fehlen. Bei ulzerierten Tumoren kann es hilfreich sein einen Abklatsch zu machen, um ein zytologisches Präparat anzufertigen. Nach der Schnellfärbung sollten dann große, mehrkernige, pigmentierte Tumorzellen sichtbar werden. Histopathologisch finden sich Infiltrationen von spindeligen, epitheloiden oder pleomorphen Melanomzellen in der Epidermis, sowie deutliche Infiltrationen bis in die Subkutis. Rund um die Melanomzellen befinden sich meistens ausgeprägte entzündliche Infiltrate Akral-lentiginöses Melanom (ALM): Das ALM entsteht meistens auf der Grundlage einer akralen lentigo-artigen Veränderung. Die typische Lokalisation für ein ALM sind die Handinnenflächen und die Fußsohlen. Obwohl dieser Typ ein relativ langes horizontales Wachstum hat, wird es durch seine Lokalisation in einem relativ späten Stadium entdeckt und hat somit eine ungünstige Prognose. Bei dunkelhäutigen und orientalischen Völkern ist dies der häufigste Melanomtyp. Klinisch imponiert das ALM dadurch, dass seit längerer Zeit eine unterschiedlich große, unregelmässig begrenzte, makulöse Veränderung besteht, die fleckige Farbschattierungen von braun bis schwarz aufweist. Sollte das ALM peri- oder subungal vorliegen, geht es nach dem Eintritt in die vertikale Phase mit einer erhöhten Destruktion der Nagelplatte einher und hat auch eine erhöhte Neigung zu Knoten, Ulzerationen und Blutungen. Histopathologisch finden sich in der Epidermis basal zahlreiche atypische Melanozyten, die nestförmig bis ins Korium vordringen können. Bei sub- oder periungalen Melanomen findet sich ulzeriertes Nagelmaterial das durchsetzt ist von atypischen Melanozyten Lentigo-Maligna-Melanom (LMM): Das LMM wächst lange Zeit als Präkanzerose auf der Grundlage einer Lentigo maligna horizontal bis es dann schließlich in die vertikale Wachstumsphase wechselt und invasiv wird. Die Lentigo maligna mit ihrer typischen Braunscheckung von hell bis schwärzlich braun besteht meist im Gesicht von älteren PatientInnen, bevorzugt Damen und zeigt meist eine unscharfe Begrenzung der Herde.(17) 16

18 Bilden sich in den Herden nach Jahren schwärzlich Infiltrate oder Knoten so hat sich bereits ein LMM entwickelt das in die vertikale Wachstumsphase übergegangen ist. Da das LMM eine relativ lange horizontale Wachstumsphase hat und meistens an Lokalisationen wächst, die gut sichtbar und kontrollierbar sind, hat das LMM eine sehr gute Prognose. Histopathologisch finden sich in der Epidermis meistens Nester von atypischen, stark pigmentierten Melanozyten, die die Basalmembran schon durchbrochen haben und sich in Richtung Korium ausbreiten Weitere Melanomarten: Schleimhautmelanome: Maligne Melanome können auch an verschiedenen Schleimhäuten (Mund-, Rachen-, Genitalschleimhaut) vorkommen. Hierbei ist die Prognose meistens sehr schlecht, da dieser Typus relativ spät in einem meist invasiven Stadium entdeckt wird. Allerdings verschlechtert das Auftreten von regionaler Metastasierung nicht die Überlebenswahrscheinlichkeit. Die schlechteste Prognose haben Melanome der Sinusschleimhaut, gefolgt von Mundhöhlenmelanomen und Melanomen des Pharynx. Der Häufigkeitsgipfel des Schleimhautmelanoms liegt im sechsten Lebensjahrzehnt. Amelanotisches Melanom (AHM): Eine besondere Herausforderung der Diagnostik stellt das amelanotische / hypomelanotische Melanom (AHM) dar. Dieser Melanomtyp ist meistens makroskopisch komplett depigmentiert und hat die Eigenschaft eine Vielzahl an anderen Hautkrankheiten, wie zum Beispiel das Basalzellkarzinom, die aktinische Keratose oder auch eine gewöhnliche Dermatitis, zu imitieren. Das macht die dermatoskopische Diagnose sehr schwierig.(18 20) Warum das AHM makroskopisch depigmentiert ist, ist derzeit nicht geklärt. Es gibt die Ansicht, dass es sich bei einem amelanotischen Melanom um ein niedrig differenziertes Melanom handelt, das die Fähigkeit der Pigmentierung verloren hat. Eine andere Hypothese sagt, dass es sich bei diesem Typ um ein Melanom handelt, dass komplett undifferenziert ist. Diesen beiden Modellen wurde erst jüngst eine dritte Hypothese hinzugefügt. Sie besagt, dass dieser Melanomtyp seine melanozytäre Identität behält, allerdings die Fähigkeit besitzt unterschiedliche Phänotypen auszubilden.(18) 17

19 Die Häufigkeit des AHM wird mit einer Prävalenz von zwei acht Prozent angegeben, wobei Männer häufiger betroffen sind als Frauen und der Altersgipfel jenseits der 65 Jahre liegt. Die meisten AHM wurden bei Männern am Stamm, am Rumpf und der unteren Extremität gefunden. Bei Frauen waren die häufigsten Stellen die Extremitäten, hierbei vor allem die untere Extremität.(18, 21) Die Diagnostik ist primär sehr schwierig auf Grund der makroskopischen Depigmentierung und der Imitation verschiedener anderer dermatologischer Krankheiten. Die Dermatoskopie kann hilfreich sein, lässt aber die Diagnose eines amelanotischen Melanoms nicht stellen. Die Diagnose kann somit nur mit Hilfe der Histologie gesichert werden. Durch die Imitationsvielfalt des AHM und auf Grund der späten Diagnose, hat es eine sehr schlechte Prognose. Meist befindet sich das Melanom zum Zeitpunkt der Diagnose bereits in einem invasiven Stadium. Ein klinischer Hinweis kann eine Ulzeration sein, die in ca. 50% der Fälle beobachtet wurde.(18, 21) Desmoplastisches malignes Melanom: Da dieser Typ meistens keine Pigmentierung aufweist und dem Palpationsbefund eines Dermatofibroms gleicht, ist dieses Melanom meist sehr schwer zu diagnostizieren, was wiederum dazu führt, dass es keine gute Prognose hat. Okuläres Melanom: Das okuläre Melanom oder auch Aderhautmelanom genannt, hat ein eigenes biologisches Verhalten, das sich von dem der kutanen Melanome abhebt. Da es keinen lymphogenen Abfluss hat, metastasiert dieses Melanom primär hämatogen in die Leber. Malignes Melanom mit unbekanntem Primärtumor: In bis zu fünf Prozent der Patienten findet man zwar Metastasen eines Melanoms, aber kein Primum an der Haut. Meistens erkennt man anamnestisch Hinweise auf ein Melanom, das sich auf Grund einer ausgeprägten Immunreaktion vollständig zurückgebildet hat. Mit Hilfe des Wood-Lichtes kann man auch hypopigmentierte Areale finden, die ebenfalls ein Hinweis für ein ehemaliges Melanom sein können. 18

20 In seltenen Fällen allerdings kann das Melanom auch an inneren Organen (ZNS, Urogenitaltrakt) entstehen und von dort aus metastasieren. In diesen Fällen wird das Primum meistens nur durch Zufall entdeckt. Metastasierte Melanom: Das Melanom ist einer der wenigen Tumore, die nahezu in jedes Organ bzw. Gebiet metastasieren kann. Am häufigsten metastasiert es in die Leber, Lunge, Knochen, Gehirn, Haut und die Lymphknoten. Aber es kann auch in die Nebennieren, die Milz, das Knochenmark und sogar in das Herz metastasieren. Gleichzeitig mit einer Metastasierung sinkt die 5-Jahresüberlebensrate rapide. 1.5 Epidemiologie: Das Melanom ist vorwiegend eine Neoplasie der weißen Bevölkerung und korreliert mit dem Hauttyp.(22, 23) Die weiße Bevölkerung hat das höchste Risiko an einem Melanom zu erkranken, im Gegensatz zu Schwarzen oder Asiaten. Als Weißer hat man in den Lebensjahren von 50 bis 64 das höchste Risiko ein Melanom diagnostiziert zu bekommen und das geringste in den Lebensjahren unter 40. Allerdings tritt ein Melanom bei Frauen, die jünger als 45 Jahre alt sind, häufiger auf als bei Männern derselben Altersgruppe. Bei Männern steigt die Inzidenz und die Mortalität danach allerdings drastisch an. Bei Frauen ist die häufigste Lokalisation die untere Extremität gefolgt von der oberen Extremität. Bei Männern ist es der Stamm gefolgt von der oberen Extremität.(17) Die Inzidenz des Melanoms hat in den letzten Jahrzehnten stetig zugenommen und unterliegt in Europa einem starken Nord-Süd-Gefälle. Im skandinavischen Bereich liegt die Inzidenz bei 17 pro Einwohnern, im Süden von Europa beträgt die Inzidenz dagegen 7 pro Einwohner.(24 26) Das Lebenszeitrisiko an einem Melanom zu erkranken beträgt 1:75. Eine Ausnahme in dieser Hinsicht bildet die Steiermark. Richtig et al. konnten zeigen, dass die Inzidenz des Melanoms in der Steiermark bei 24 pro Einwohner und somit, als mitteleuropäisches Land, deutlich über dem 19

21 skandinavischen Schnitt liegt und sich somit auch nicht an das titulierte Nord-Süd- Gefälle hält.(27) Am meisten gefährdet sind, nach einer Studie von Simple D. Singh et al., Menschen in den USA, die einen hohen sozioökonomischen Status, ein mittleres jährliches Einkommen von $ $ und zumindest einen High- School- Abschluss haben sowie im Großraum einer Stadt wohnen.(22) Das histologisch häufigste Melanom ist das Superfizell Spreitende Melanom (SSM) gefolgt vom Nodulären Melanom (NM), dem Lentigo maligna Melanom (LMM) und dem Akral-lentiginösem Melanom (ALM).(24) Tabelle 1: Häufigkeitsverteilung der Melanomtypen.(5) Typ: Prozentualer Anteil: Medianes Erkrankungsalter: Superfiziell Spreitendes 57,4% 51 Jahre Melanom Noduläres Melanom 21,4% 56 Jahre Lentigo-Maligna- 8,8% 68 Jahre Melanom Akral-lentiginöses- 4% 63 Jahre Melanom Nicht klassifizierbare 3,5% 54 Jahre Melanome Sonstige 4,9% 54 Jahre 1.6 Diagnostik: Allgemein muss man im Bereich der Melanomdiagnostik drei Teilgebiete unterscheiden: - Die klinische Diagnostik - Die auflichtmikroskopische Diagnostik - Die histopathologische Diagnostik 20

22 1.6.1 Klinische Diagnostik: Das wichtigste Werkzeug der Klinischen Diagnostik ist die Beurteilung der Läsion an Hand der ABCDE-Regel. - A: Asymmetrie. Ist die Läsion symmetrisch oder nicht. - B: Begrenzung der Läsion. Ist die Läsion gut gegenüber der restlichen Haut abgrenzbar, also ist die Begrenzung scharf und klar, so spricht das dafür, dass es sich um eine benigne Läsion handelt. - C: Colorit. Je größer die Farbenvielfalt der betrachteten Läsion ist, desto eher spricht es dafür, dass es sich um einen malignen Prozess handelt. - D: Durchmesser. Je größer der Durchmesser einer Läsion, desto suspekter ist sie. Die Grenze ab wann eine Läsion suspekt ist, liegt bei fünf mm. - E: Erhabenheit/Entwicklung. Zu beurteilen ist, ob die Läsion, in Bezug auf die umliegende Haut, erhaben ist, was für einen eher malignen Prozess sprichen würde. Zudem muss beurteilt werden, ob sich die Läsion in einem oder aber auch in mehreren Punkten der oben beschriebenen Regeln verändert hat oder nicht. Eine rapide Veränderung einer der Punkte spricht für einen hochmalignen Prozess und sollte sofort fachärztlich untersucht werden. Auch kann der Punkt E Entwicklung effizient in der Vorsorge mit Hilfe klinisch diagnostischer Fotos reevaluiert werden Auflichtmikroskopische Diagnostik: Historisch betrachtet wurde der Begriff Dermatoskopie vom Deutschen Johann Saphier geprägt, der sich an Arbeiten aus dem Jahr 1893 orientierte und der mit Hilfe von Öl und einem binokularen Mikroskop Hautveränderungen betrachtete. Durch die Auftragung von Öl versuchte er die Lichtstreuung zu unterbrechen und Hautunebenheiten auszugleichen, um dann vorwiegend entzündliche Läsionen zu begutachten. Im letzten Drittel des 20ten Jahrhunderts gewann die Dermatoskopie immer mehr an Bedeutung in der Untersuchung von pigmentieren Hautläsionen, insbesondere von melanozytären Veränderungen. Im Laufe der Jahre entwickelten sich eine Vielzahl an Optiken, die man verwenden kann. War früher das binokulare Mikroskop noch enorm groß und unhandlich, gibt es heute praktischere Möglichkeiten, die im einfachsten Fall aus einer 21

23 fokussierbaren Vergrößerungsoptik, einer Beleuchtung und einer durchsichtigen Kontaktscheibe bestehen Ablauf der Dermatoskopie: Der typische Ablauf einer Dermatoskopie ist dadurch gekennzeichnet, dass man zu Beginn eine Kontaktflüssigkeit (z.b. Paraffinöl, Alkohol, oder Ultraschallgel) auf die Läsion die man dermatoskopisch untersuchen möchte aufträgt, um störende Reflexions- und Streuungsphänomene zu minimieren. Dadurch wird auch die Epidermis durchsichtig, was dem Betrachter die Möglichkeit gibt Details zu sehen. Danach wird die Kontaktscheibe des Dermatoskopes auf die mit Flüssigkeit benetzte Läsion gedrückt, um die Veränderungen besser beurteilen zu können, wobei auch die Vergrößerung des Handdermatoskopes ein wichtiges Werkzeug ist Theoretischer Hintergrund:(28) Die Dermatoskopie bildet eine zweidimensionale Projektion der Epidermis bis zur papillären Dermis in der Horizontalebene. Im Gegensatz dazu bilden die histologischen Schnitte einer Exzision eine zweidimensionale Projektion in der vertikalen Ebene. Eine wesentliche Aufgabe des klinischen Arztes ist es, diese beiden Perspektiven in ihrem Kontext zu sehen und zu interpretieren, was vor allem für unerfahrene Ärzte am Anfang ein Problem darstellt. Farbton und Pigment: Die Farbe, die wahrgenommen wird, ist davon abhängig in welcher Schicht sich das Pigment befindet und wie die Strukturen über dem Pigmentteilchen beschaffen sind. Ein besonderes Interesse gilt den Melaninpigmenten, die auf Grund ihrer Farbe wesentliche Informationen über die Lage und Beschaffenheit einer melanozytären Veränderung geben können. Dies wiederrum ist der Grundstein der dermatoskopischen Berurteilung von melanozytären Veränderungen. 22

24 Tabelle 2: Dermatoskopische Farbverteilung in der Haut. Lokalisation: Stratum corneum Epidermis Junktionszone Dermales Stratum papillare Dermales Stratum reticulare Farbe: Schwarz Dunkelbraun Dunkel- bis Hellbraun Blau-Grau Stahlblau Pigmentnetz: Die Form, Größe und Pigmentierung des Pigmentnetzes ist abhängig von den Reteleisten. Sie bilden all das, was das Pigmentnetz ausmacht und bestimmen so die Eigenschaften dessen, was wir makro- sowie auflichtmikroskopisch sehen können. Somit bildet es ein wesentliches Merkmal, um benigne von malignen melanozytären Hautveränderungen abgrenzen zu können. Ein reguläres Pigmentnetz erscheint als ein brauner Fleck, der von regelmässigen Linien durchzogen ist die, je nachdem in welcher Schicht sich die Melaninablagerungen befinden, heller oder dunkler sein können. Histopathologisch entsprechen diese Linien den Reteleisten in denen sich Melaninablagerungen finden lassen. Wenn sich diese vertikal überlagern bzw. sich viele Melanozyten vertikal in einer Linie befinden, so erscheint diese Linie dunkler. Als irreguläres / atypisches Pigmentnetz bezeichnet man Pigmentnetze, wo die Linien am Rand abrupt unterbrochen werden, sowie wo unterschiedlich breite Maschen vorhanden sind, wo die Linien eine unregelmäßige Ausprägung haben und die Pigmentverteilung sehr heterogen ist. All diese Zeichen sprechen dafür, dass sich in den Reteleisten etwas befindet, das die Ordnung in irgendeiner Weise stört. Histopathologisch kann man in der Junktionszone atypische Melanozyten finden. Diese Melanozyten können entweder alleine vorkommen oder aber sich in Nestern zusammenrotten, das dann makroskopisch einer Linienverdickung und / oder Verdunkelung entspricht. 23

25 Schwarze Punkte und Globuli: Unter Globuli oder schwarzen Punkten versteht man schwarz bis grau gefärbte Punkte, die in ihrer Größe sehr variabel sein können, in ihrer Form entweder rund oder oval sind und sowohl in malignen, wie benignen melanozytären Veränderungen vorkommen können. In benignen Veränderungen liegen schwarze Punkte und Globuli in regelmäßiger Form und Größe vor und befinden sich meistens im Zentrum oder regelmäßig verteilt vor. Im Gegensatz dazu finden sich bei einem Melanom die Globuli eher am Rand der Veränderung und variieren auch in Größe und Form. Histopathologisch entsprechen die Globuli und die schwarzen Punkte Ansammlungen von Melanozyten in der Haut. Je nach Farbe kann man auf die Tiefe der Melanozytennester in der Dermis schließen. Streifen und Pseudopodien: Als Streifen / Pseudopodien werden lineare Strukturen bezeichnet, die eine schwarze bis braune Farbe haben und nicht dem Pigmentnetz zugeordnet werden. Sie können in ihrer Dicke variieren und entweder regelmäßig oder unregelmäßig erscheinen. Entscheidend für die Differenzierung eines malignen oder benignen Prozesses ist hier jedoch nicht die Morphologie des einzelnen Streifens, sondern ob die Streifen ihrer Gesamtarchitektur und Anordnung ein morphologisch regelmäßiges Bild ergeben. Hier weisen vor allem unregelmäßige Streifen in unregelmäßiger Anordnung auf einen malignen Prozess hin. Histopathologisch entsprechen diese Streifen melanozytären Nestern, die sehr gut zur Umgebung abgegrenzt sind und sich parallel zur Hautoberfläche entlang ziehen. Blau-weißer Schleier: Als Blau-weißen Schleier versteht man eine blau-weiße bis blau-graue diffuse Pigmentierung, die nicht im Zuge einer Regression entstanden ist. Histopathologisch findet sich für einen blau-weißen Schleier eine Akanthose mit kompakter Orthokeratose. 24

26 Pigmentierung: Als Pigmentierung bezeichnet man diffuse dunkelbraune bis schwarz-graue Areale, die andere Merkmale wie das Pigmentnetz oder die Pseudopodien verdecken. Der diagnostische Wert der Pigmentierung als einzelnes betrachtet ist sehr gering, wobei natürlich umschriebene regelmäßige Pigmentierung eher auf benigne Prozesse hinweist, als diffuse unregelmäßige. Histopathologisch spiegeln sich hier einfach die unterschiedlichen Melaninablagerungen in der Dermis wieder. Hypopigmentierung: Als Hypopigmentierung beschreibt man alles, was in unmittelbarer Nähe zum betrachteten Areal weniger pigmentiert ist, wobei die diagnostische Aussage eher gering ist. Regressionszeichen: Zeichen einer Regression sind meistens weiße bis bläuliche Areale oder eine Kombination aus beidem, die sich fast immer in einem Melanom finden lassen und Hinweis auf eine immunologische Reaktion sind. Histopathologisch entsprechen die weißen Areale einer Fibrosierung und Verdickung der papillären Dermis. Die blauen Areale sind histologisch gesehen eine Ansammlung von Melanophagen in der Dermis. In solchen Regressionszonen lassen sich auch keine melanozytären Nester oder andere Melanomzellen finden. Gefäßstrukturen: Gefäße erscheinen in der Auflichtmikroskopie sowie makroskopisch als rote (arteriell), blau-rot (venöse) oder blau-schwarze (thrombosierte) Punkte oder Linien und sind meistens das Produkt einer gesteigerten Angioneogenese. Histologisch lassen sie sich sowohl in der papillären Dermis sowie in der retikulären Dermis finden Indikationen: Die Hauptindikation für die Dermatoskopie ist die Diagnosesicherung bzw. die Bestimmung bei makroskopisch suspekten Hautveränderungen, vor allem wenn es sich um melanozytäre Hautveränderungen handelt. Aber auch nichtmelanozytäre Hautveränderungen können mit der Dermatoskopie gut beschrieben 25

27 werden. Oft erfolgt die Unterscheidung zwischen malignem und benignem Prozess auf Grund einer dermatoskopischen Untersuchung Melanomdiagnostik: Um zu einer Diagnose zu kommen, muss man zuerst die Läsionen in melanozytäre und nicht-melanozytäre Objekte einteilen. Anschließend gliedert man die melanozytären Läsionen makroskopisch in benigne, verdächtige und maligne Läsionen ein. Bei der Konsensus-Internet-Konferenz zur Dermatoskopie haben internationale Experten im Jahre 2000 vier Kriterien für die Dermatoskopie von melanozytären Läsionen als wertvoll beurteilt: (24) - Die modifizierte Musteranalyse. - Die Bewertungsmethode nach Menzies. - 7-Punkte-Checkliste nach Argenziano. - Die ABCD-Regel der Dermatoskopie. 26

28 Punkte-Checkliste nach Argenziano: Tabelle 3: 7-Punkte-Checkliste nach Argenziano.(6) Kriterium: Definition: Score: Hauptkriterien: Atypisches Pigmentnetzwerk Grau-Blaue Bereiche Atypisches vaskuläres Muster Nebenkriterien: Irreguläre Punkte und Globuli Radiale Streifen (Streaks) Irreguläre und diffuse Pigmentierung Regressionszeichen Prominentes (hypopigmentiertes oder breites) 2 und irreguläres Netzwerk. Irreguläre, konfluierende, grau-blaue bis 2 weißlich-blaue diffuse Pigmentierung, die nicht mit rot-blauen Lakunen oder maple-leaf- Läsionen assoziiert sind. Lineare, gepunktete oder globulär rote 2 Strukturen, die sich irregulär außerhalb der Regressionszonen verteilen und die mit anderen melanozytären Pigmentstrukturen in Verbindung gebracht werden. Schwarze, braune oder blaue Strukturen 1 rundlicher Form, die irregulär in der Läsion verteilt sind. Radiale und asymmetrisch organisierte lineare 1 oder bulbäre Fortsätze am Rand der Läsion. Braune, graue und schwarze diffus pigmentiere 1 Areale, die eine asymmetrische Form oder irreguläre Verteilung haben und abrupt enden. Weiße depigmentierte Narben oder 1 pepperings (multipelste getüpfelte blaugraue Punkte, die innerhalb einer hypopigmentierten Areals liegen), die innerhalb der Läsion irregulär verteilt sind. Im Jahre 1998 stellten Argenziano et al. eine neue Methode, der auflichtmikroskopischen Differenzierung einer melanozytären Läsion in benigne oder maligne vor.(6) 27

29 Diese Methode hatte insgesamt sieben Kriterien, wobei sie auf Grund der statistischen Auswertung ihre Kriterien in drei Hauptkriterien und vier Nebenkriterien einteilten. Jedes Hauptkriterium hatte einen Punktescore von zwei und jedes Nebenkriterium einen Punktescore von eins. Ab einem Score von drei musste man davon ausgehen, dass die melanozytäre Läsion maligne war. Der so geschaffene Sieben-Punkte-Score hatte eine Sensitivität von 95% und eine Spezifität von 75% verglichen mit der ABCD-Regel, die eine Sensitivität von 85% und eine Spezifität von 66% hat Die Bewertungsmethode nach Menzies: 1996 stellte Menzies et al. eine Bewertungsmethode vor, in der er melanozytäre Läsionen an Hand von insgesamt 11 Kriterien bewertete.(7) Zwei der Kriterien (Benignitätskriterien) mussten zur Gänze fehlen und mindestens eines der Malignitätskriterien musste in der Läsion vorhanden sein, um die Diagnose für ein malignes Melanom stellen zu können. Die Bewertungsmethode nach Menzies hatte eine Sensitivität von 92% und eine Spezifität von 71%. Tabelle 4: Beurteilungskriterien nach Menzies.(7) Beurteilungskriterien Benignitätskriterien: Beschreibung: Punkt und axiale Symmetrie Das Läsion hat ein symmetrisches Netz, sowohl in der radialen, als auch in der longitudinalen Achse und entspricht in der Einteilung für asymmetrische Pigmentverteilung nach Nilles et al. Grad 0.(30) Einfärbigkeit Die Läsion darf nur eine der folgenden Farben enthalten: braun, dunkelbraun, schwarz, grau, blau oder rot. Malignitätskriterien: Multiple Farben In der Läsion lassen sich 5-6 verschiedene Farben finden. Blau-weißer Schleier Der blau-weiße Schleier ist ein 28

30 Multiple braune Punkte Periphere schwarze Punkte oder Globuli Radiale Streifen Multiple blau/graue Punkte Ein verbreitertes Netzwerk Pseudopodien Narbenartige Depigmentierung irreguläreres, verschwommenes, konfluierendes blaues Pigment, welches von einem weißlich durchsichtigen Film überdeckt wird. Das Ganze ist nicht mit rot-blauen Lakunen assoziiert. Multiple braune Punkte sind Anhäufungen von gut abgrenzbaren dunkelbraunen Punkten, die meistens in der Mitte der Läsion liegen. Periphere schwarze Punkte oder Globuli, die am Rand oder in der Nähe der Grenze der Läsion gefunden werden können. Radiale Streifen sind asymmetrisch radial ausstrahlende Fortsätze, die man am Rand der Läsion finden kann. Sie sind diffuse Punkte, die teilweise jedoch in Anhäufungen vorkommen können und die wegen ihres Aussehens auch oft als pepperlike beschrieben werden. Es ist ein pigmentiertes Netzwerk, das stellenweise Stellen aufweist, wo es zu Verdickungen im Pigmentnetz kommt. Sie sind bulbös und oft abgeknickte Projektionen, die oftmals mit der Läsion oder dem Pigmentnetz in Verbindung stehen. Sie werden als diskrete, weiße, irreguläre Areale gesehen, die oft irregulär breite Ausläufe formen. 29

31 Die modifizierte Musteranalyse: Die auflichtmikroskopische Musteranalyse wurde das erste Mal 1987 von Pehamberger et al. vorgestellt. Dabei analysierten sie Strukturmerkmale, die man nur mit Hilfe der Auflichtmikroskopie sehen konnte und erklärten ihren benignen, sowie malignen Zusammenhang.(8) Allerdings weisen die Autoren auch ausdrücklich darauf hin, dass kein Kriterium, sollte es alleine gefunden werden, die Diagnose einer malignen Läsion zulasse, sondern dass man stets alle Kriterien im Kontext sehen müsse. Tabelle 5: Kriterien der modifizierten Musteranalyse.(8) Pigmentnetzwerk: Mit zunehmender Vergrößerung der Läsion lässt sich hinter dem Braun ein feines Pigmentnetzwerk finden. Die anatomische Basis des Pigmentnetzwerkes bilden melaninhaltigen Zellen der dermalen Papillaris. Benigne: Das Pigmentnetzwerk ist regulär ausgebildet und zeigt ein ovales oder zirkuläres Netz. Maligne: Ein Malignitätskriterium wäre es, wenn das Pigmentnetz irregulär ist und die Größe und Konfiguration des Netzes variiert. Braune Globules: Als braune Globules erscheinen Nester von melaninhaltigen Melanozyten in der Epidermis Benigne: Sind diese braunen Globules regulär verteilt und einheitlich groß, spricht das dafür, dass es sich um benigne Muster handelt. Maligne: Sind sie allerdings von unterschiedlicher Größe und willkürlich verteilt, so spricht das für einen malignen Prozess. Schwarze Punkte: Schwarze Punkte sind fokale Ansammlungen von melaninhaltigen Melanozyten im Stratum corneum der Epidermis. Benigne: Sofern schwarze Punkte sichtbar sind, sind sie nur im Zentrum zu finden. Maligne: In malignen bzw. dysplastischen Läsionen können sie auch am Rand auftreten. Beziehung von einheitlicher Pigmentierung und Pigmentierungsmustern: 30

32 Die Pigmentierung kann regulär oder irregulär sein, jedoch sind nur sehr wenige Läsionen nur schwarz oder braun, wenn man sie im Zuge der Auflichtmikroskopie betrachtet. Benigne: Bei einer benignen Läsion ist die Hauptfarbe im Zentrum lokalisiert von wo aus sie in die Periphere strahlt, wo dann auch andere Farben sich dazumischen und das Pigmentnetzwerk sichtbar wird. Maligne: In einer malignen Läsion ist die Hauptfarbe nicht nur im Zentrum, sondern irregulär und willkürlich verteilt. Außerdem kann die Farbe auch bis zum Rand reichen. Depigmentierung: Depigmentierung ist das Fehlen von Pigment oder das Vorhandensein von Regressionszonen. Benigne: Bei benignen Prozessen erfolgt die Depigmentierung regelmässig und findet meistens im Zentrum statt. Maligne: In malignen Läsion erfolgt die Depigmentierung irgendwo innerhalb der Läsion und die Form ist auch irregulär. Begrenzung der pigmentierten Läsion: Grundsätzlich kann die Begrenzung der Läsion regulär, sowie irregulär sein. Benigne: Die reguläre Begrenzung hat entweder eine gut definierte Pigmentgrenze oder enthüllt die Ausdünnung des Pigmentnetzes in die periphere normale Haut. Maligne: In malignen Läsionen ist die Begrenzung immer irregulär. Die Pseudopodien sind irregulär verteilt und relativ breit, wobei sich gelegentlich verzweigte Ausläufe finden lassen, die durch die stark pigmentierte Begrenzung der Läsion in die umgebende Haut strahlen. 31

33 ABCD-Regel der Dermatoskopie: (31 33) Die ABCD-Regel wurde das erste Mal 1994 für die Dermatoscopy von Stolz und Anderen beschrieben.(31) Dabei entwickelte er ein Punktesystem und eine Formel (FDS = final dermatoscopy score), um Melanome von anderen melanozytären Läsionen unterscheiden zu können. Asymmetriepunkte x Begrenzungspunkte x Farbpunkte x Andere Strukturen Punkte x 0.5 = Dermatoskopische Endpunkteanzahl (FDS) Mit dieser Methode kam er bei einem Grenzwert von 5.45 (alles was kleiner als 5.45 war, war eine benigne melanozytäre Läsion und alles was größer war als 5.45 war ein Melanom) auf eine diagnostische Genauigkeit von 94%, eine Sensitivität von 100% und eine Spezifität von 90.3%. Die Autoren legten aber trotzdem den Grenzwert für die klinische Tätigkeit bei 4.75 fest, da sie Melanome gefunden hatten, die deutlich unter dem Grenzwert von 5.45 lagen. 32

34 Tabelle 6: ABCD-Regel der Dermatoskopie. Kriterium: Score: Definition: Asymmetry Asymmetrie 0 2 Man teilt die Läsion in 4 Quadranten ein. Ist die Läsion völlig asymmetrisch gibt es 0 Punkte. Ist die Läsion in einer Achse symmetrisch gibt es 1 Punkt und ist die Läsion in beiden Achsen symmetrisch gibt es 2 Punkte. Border Begrenzung 0 8 Durch den Mittelpunkt der Läsion werden 4 Linien gezogen, die die Läsion in 8 gleichgroße Sektoren einteilt. Ist die Begrenzung in allen 8 Sektoren vorhanden und durchlaufend ergibt das 0 Punkte. Ist ein abrupter Abbruch der Grenzkontur zum Beispiel in den Sektoren 1,2,5 und 7 vorhanden so ergibt das einen Score von 4 Punkten, wobei die Anzahl der auffälligen Sektoren gleich die Punkteanzahl ist. Sind alle 8 Sektoren auffällig ergibt das 8 Punkte. Colour Farbe 1 6 Die Anzahl der unterschiedlichen Farben, die in einer Läsion gefunden werden können, ergeben den Punktewert, wobei folgende Farben möglich sind: dunkelbraun, hellbraun, schwarz, blau-grau, weiß und rot. Findet man hellbraun, dunkelbraun, schwarz und grau-blau in einer Läsion ist der Punktewert 4. Differential Structure Andere Strukturen 1 5 Nach folgenden anderen Strukturen wird in einer Läsion gesucht: homogene Bezirke, Pigmentnetzwerk, Streifen, Punkte und Globules. Die Anzahl der gefundenen Merkmale ergibt den Punktewert. 33

35 1.6.3 Histopathologische Diagnostik: (2) Histopathologisch wird das Melanom an Hand folgender Kriterien diagnostiziert: - Die Melanomzellen können eine von zehn möglichen Gestalten annehmen. Sie können klein und rund, oval, groß und rund, pagetoid, dendritisch, spindelig, epitheloid, polygonal, balloniert oder vielkernig sein, wobei natürlich in einer Läsion Melanomzellen verschiedenster Formen vorkommen können. - Die atypischen Melanozyten haben atypische Nuklei, die groß, pleomorph und hyperchromatisch sind und einen teilweise prominenten Nukleolus haben. Sie sind entweder einzeln oder in Nestern an der dermoepidermalen Grenze angeordnet, wobei die Nester in Form und Größe variieren können und eine Tendenz zum Konfluieren haben. Des Weiteren neigen sie dazu nach lateral asymmetrisch über die Haupttumorzellmenge zu gehen. Die Läsion als Ganzes hat eine asymmetrische Form und wandert oftmals kaudal entlang der dermoepidermalen Grenze Richtung Adnexstrukturen. Von full thickness atypia spricht man, wenn die atypischen Melanozyten in der gesamten Epidermis vorhanden sind. Dabei zeigen sie die Tendenz einer Aufwärtsmigration. - Melanome, die die Basalmembran überschritten haben, zeigen ein invasives Wachstum der Nester. In der Dermis kann man unter Umständen Melanomzellansammlungen finden, wobei sie auch in der Subkutis vorkommen können. Diese Melanomzellen zeigen erhöhte mitotische Aktivität. Es finden sich auch Nekrosen, die Einzelzellen oder ganze Zellverbände betreffen können. - Fast immer findet man eine Pigmentinkontinenz sowie unter dem Tumor ein inflammatorisches Infiltrat als Zeichen einer Immunreaktion, wobei beide Merkmale asymmetrisch über die Läsion verteilt sind. Häufig kann man Sonnenschäden der Dermis erkennen. - Die Tumordicke wird nach Breslow (in mm) bestimmt. - Die Eindringtiefe des Melanoms wird nach dem Index von Clark bestimmt und dieser geht von I bis V. 34

36 1.7 Risikofaktoren: Grundsätzlich werden die Risikofaktoren in zwei Kategorien eingeteilt: Die beeinflussbaren (erworbenen) und die angeborenen (dispositionellen) Risikofaktoren Dispositionelle Risikofaktoren: (3) - Ethnische Zugehörigkeit: Ein wesentlicher Faktor der angeborenen Risikofaktoren ist die ethnische Zugehörigkeit. Kaukasisch Abstämmige haben ein signifikant höheres Risiko ein Melanom zu bekommen, als Schwarze oder hispanisch Abstämmige. - Hauttyp I und II nach Fitzpatrick(34): Diese Hauttypen neigen eher dazu einen Sonnenbrand zu bekommen und sind somit gefährdeter an einem Melanom zu erkranken als die Hauttypen III und IV. Rothaarige haben ein 4,7-fach höheres Risiko ein Melanom zu bekommen als Dunkelhaarige. - Albinismus: Durch eine genetisch bedingte Biosynthesestörung von Melanin sind Patienten mit Albinismus besonders anfällig für Sonnenbrände und UV-Strahlen, was sie zu einer Hochrisikogruppe für alle Arten von Hautkrebs macht. - Gestörte DNA-Reparation Bei der Erkrankung Xeroderma pigmentosum sind die DNA-Reperatur-Mechanismen gestört, was dazu führt, dass UV-Binduzierte DNA-Schäden nicht mehr repariert werden können, was die Haut extremst sensibel gegen UV-Strahlen macht und das Risiko für Hautkrebs stark ansteigen lässt. - Geschlecht: weiblich. - Anamnese von Melanomen bei Blutsverwandten: Zwischen 5 10% der Patienten, die ein Melanom entwickeln, haben Verwandte ersten Grades, die auch an einem Melanom erkrankt sind oder waren, was meistens mit einem Gendefekt zusammenhängt. Bekannte Gene sind das CMM1 (cutaneous malignant melanoma-gen 1), CMM2, CMM3 und das MC1R.(3) Erworbene Risikofaktoren: (4) - Anamnese von (schweren) Sonnenbränden in der Kindheit. 35

37 - Immundefizienz: Wird das Immunsystem aus welchen Gründen auch immer unterdrückt, verhindert das die Möglichkeit des Körpers sich gegen Krebszellen zu wehren. Als Folge dessen haben Patienten mit einem Immundefizit-Syndrom wie AIDS oder Lymphomen ein erhöhtes Risiko für ein malignes Melanom. Aber nicht nur diese Gruppe hat ein erhöhtes Risiko, sondern auch Patienten, die iatrogen immunsuppremiert wurden wie zum Beispiel Patienten nach einer Organtransplantation, sind gefährdet. - UV-Strahlen: Als einer der wichtigsten beeinflussbaren Risikofaktoren hat sich die Exposition gegenüber UV-Strahlen erwiesen, die im weiteren Verlauf zu Sonnenbränden führen. Zahlreiche Sonnenbrände, besonders in der Kindheit führen zu einer großen Zahl von Nävi, die wiederum ein erhöhtes Melanomrisiko signalisieren. UV-Strahlen führen außerdem zu DNA-Schäden, die, sofern sie nicht vom Körper repariert werden, zu Mutationen in Genen führen, was zur Folge haben kann, dass diese Zellen dann entarten. - Intermittierend hohe Sonnenexposition steigert das Risiko an einem malignen Melanom zu erkranken, wobei langandauernde kumulative UV- Exposition das Risiko erhöht an einem Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom zu erkranken. - UV-A-Strahlen: Es gibt vermehr Hinweise, dass nicht nur UVB-Strahlen gesundheitsschädlich sind, sondern auch UVA-Strahlen, das Risiko eines malignen Melanoms erhöhen, wobei auch ein immunmodulierender Faktor vermutet wird. 36

38 1.8 Prävention: Die primäre Prävention hat die Förderung der Gesundheit und Verhütung von Krankheiten zum Ziel. Dabei versucht man alle oder mehrere Faktoren auszuschalten, die ein Krankheitsbild begünstigen. Für das Melanom gelten im Sinne der primären Prävention folgende Regeln: (4) - Man sollte sich, wenn möglich, nicht in der Zeit von 10 Uhr vormittags bis 4 Uhr nachmittags in der Sonne aufhalten, da die UV-Strahlung hier am stärksten ist. - Man sollte sich auch nicht zu lange in der Sonne und auch nicht zu oft in der Sonne aufhalten, da ersteres die Gefahr von Sonnenbränden erhöht und zweiteres dazu führt, dass die Haut kumulativ viel UV-Strahlung abbekommt. - Man sollte, wann immer es geht, sich nur in schattiger Umgebung aufhalten. - Beim Kauf eines Sonnenschutzmittels sollte man nur Breitband- Sonnenschutz-Produkte, die Schutz vor UVA- und UVB-Strahlen bieten, kaufen. - Abhängig vom Hauttyp sollte man eher Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor kaufen. - Das Sonnenschutzmittel sollte vor dem Baden Minuten vorher aufgetragen werden und wasserfest sein. - Alle 2 Stunden sollte der Sonnenschutz erneuert werden, wobei man ihn auch nach jedem Wassergang erneuern muss. Auch wenn man sehr stark schwitzt sollte er erneuert werden. - Der wichtigste nicht-pharmakologische Schutz ist die Kleidung wie zum Beispiel T-Shirt, Kopfbedeckung oder ähnliches. Mittlerweile gibt es auch schon extra UV-Strahlenundurchlässige Kleidung für Sportler oder andere Risikogruppen. - Beim Kauf von Sonnenbrillen sollte man achten, dass diese einen 100% Schutz gegen UV-Strahlen bieten. - Sollte in der Familie jemand schon einmal ein Melanom gehabt haben, so sollte man sich in regelmäßigen Abständen selber untersuchen und schauen, ob sich ein Muttermal verändert hat. Entscheidend ist, ob es an Größe zugenommen hat, sich die Farbe verändert hat, die Begrenzung 37

39 unscharf geworden ist oder es bei leichter Berührung anfängt zu bluten. Sollte dies der Fall sein, sollte man so schnell wie möglich einen Dermatologen aufsuchen. - Hat man besonders viele Muttermale oder atypische Muttermale sollte man sich auch regelmäßig selbst untersuchen, jedoch ist der halbjährliche Kontrollgang zum Dermatologen das Wichtigste. - Personen, die ein besonders hohes Risiko haben wie zum Beispiel Personen mit rotem oder blondem Haar, Personen mit Hauttyp I und II, Personen mit Immundefiziten oder mit dermatologisch relevanten genetischen Defekten sollten sich besonders um ihre Expositionsprophylaxe kümmern und in regelmäßigen Abständen zum Facharzt gehen. Unter sekundärer Prävention versteht man die Früherkennung von Krankheiten bei nichtvorhandenen subjektiven Symptomen bzw. bevor subjektive Symptome auftreten. Hierzu zählt man die regelmäßigen Vorsorgeuntersuchungen beim Hausarzt oder dem niedergelassenen Dermatologen. Weiters gibt es auch großangelegte Screeningaktionen, die vor allem Risikogruppen, wie Strandgeher oder Sportler untersuchen, um Melanome in einem relativ frühen Stadium zu finden. Eine dieser Aktionen ist die Aktion.sun.watch, die seit 1997 von der Österreichischen Krebshilfe Steiermark im Sommer in Bädern und Thermen der Steiermark durchgeführt wird. Dabei werden Badegäste über Hautkrebs und dessen Früherkennung geschult sowie informiert. Außerdem werden die PatientInnen auch kostenlos von dermatologischen Fachärzten untersucht.(35) 1.9 Verlauf des Melanoms: Der wichtigste prognostische Parameter bei PatientInnen mit malignem Melanom ist die Tumordicke zum Zeitpunkt der Exzision, da es zwischen der Tumordicke und der 10-Jahres-Überlebensrate einen statistisch linearen Zusammenhang gibt. Insofern liegt heute der Schwerpunkt auf der Früherkennung, damit man möglichst viele Melanome in einem frühen Stadium exzediert. Sollten bereits Lymphknotenmetastasen oder Fernmetastasen vorliegen, sinkt die Überlebensrate unabhängig von der Tumordicke. 38

40 1969 hatte Clark mit Koautoren einen Index beschrieben, der sich an den histologischen Schichten der Haut orientierte, egal wie dick diese bei einzelnen PatientInnen waren.(9) Er wollte damit ein prognostisches Mittel schaffen, das es ermöglichte zwischen seinem neu geschaffenen Level und der 5-Jahres-Überlebensrate einen Zusammenhang darzustellen. Je nachdem in welcher Schicht man einen Melanoblasten fand, ergab sich ein anderer Level nach Clark. Tabelle 7: Clark-Level.(9) Level I Level II Level III Level IV Level V Eindringtiefen (Level) nach Clark et al. Die Tumorzellen befinden sich nur in der Epidermis. Melanoma in situ. Eindringen der Tumorzellen bis in das Stratum papillare. Das ganze Stratum papillare ist durchsetzt mit Tumorzellen. Tumorzellen dringen bis in das Stratum reticulare ein. Tumorzellen werden selbst noch im subkutanen Fettgewebe gefunden zeigte Breslow schließlich, dass die Tumordicke mit der 5-Jahres- Überlebensrate korrelierte. Dazu fertige er histologische Schnitte an und maß die Tumordicke von der Oberfläche des Melanoms bis zum tiefsten Punkt der Invasion mittels eines Netzokulars, wobei er die Dicke in mm angab.(10) Bei ulzerierten Tumoren wird die Dicke vom Boden der Ulzeration bis zum tiefsten Punkt der Invasion gemessen.(17) 39

41 Tabelle 8: 5-Jahresüberlebensrate nach Breslow et al. (10) 5-Jahres-Überlebensrate nach Breslow et al. Tumordicke: Patienten: 98 Nach 5 Jahren noch tumorfrei: Rezidiv oder Metastasen: < 0,75 mm (100%) 0 (0%) 0,76 mm 1,5 mm (73,68%) 5 (26,32%) 1,51 mm 2,25 mm (78,57%) 3 (21,43%) 2,26 mm - 3 mm 9 4 (44,44%) 5 (55,56%) > 3 mm 18 4 (22,22%) 14 (77,78%) Der Clark-Index wurde weniger genutzt, da die Tumordicke nach Breslow eine größere prognostische Bedeutung hatte. Ein Tumor, der einen Invasionslevel von IV nach Clark hatte, konnte eine Tumordicke nach Breslow von 0,75mm 1,49mm haben und somit eine 5-Jahre-Überlebensrate von 75% haben. Der gleiche Invasionslevel nach Clark konnte allerdings auch einen Breslow-Index > 4mm haben und damit eine 5-Jahres-Überlebensrate von nur 25%.(17) Ein weiterer ungünstiger prognostischer Faktor ist die Ulzeration des Tumors. Patienten mit einem ulzerierten Tumor haben eine schlechtere 5-Jahres- Überlebensrate als Patienten mit nicht-ulzerierten Melanomen. Zudem haben sie meist bereits einen Tumor mit einem höheren Breslow-Index.(17) Das American Joint Committee on Cancer (AJCC) überarbeitete das Stagingverfahren von Breslow und entwickelte 2002 ein eigenes evidenzbasiertes Stagingverfahren für das maligne Melanom, das 2009 reformiert wurde.(11) Die AJCC stufte das Melanom je nach Fortschritt in 4 Staging-Gruppen ein. 40

42 Tabelle 9: Die 4-Staginggruppen der AJCC.(11) Stage: T: N: M: Ia T1a N0 M0 Ib T1b N0 M0 T2a N0 M0 IIa T2b N0 M0 T3a N0 M0 IIb T3b N0 M0 T4a N0 M0 IIc T4b N0 M0 IIIa T1-4 N1a M0 T1-4 N2a M0 IIIb T1-4 N1a M0 T1-4 N2a M0 T1-4 N1b M0 T1-4 N2b M0 T1-4 N2c M0 IIIc T1-4 N1b M0 T1-4 N2b M0 T1-4 N2c M0 T1-4 N3 M0 IV T1-4 N1-3 M1 In Gruppe I und II fanden sich alle Melanome, die weder lymphogene noch Fernmetastasen hatten. Die Einteilung der Stadien der AJCC richtet sich nach der TMN-Klassifikation. In Gruppe I befinden sich alle Melanome mit einem TNM- Stadium von T1a bis T2a. Die TNM-Klassifikation dient der Stadieneinteilung von Tumoren, wobei T sich mit der Dicke des Tumors auseinandersetzt, N mit dem Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen und schließlich M mit dem Vorhandensein von Fernmetastasen. In der Gruppe II finden sich alle von T2b bis T4b. Die 10-Jahres-Überlebensrate beträgt für T1aN0M0-Tumore 97% und sinkt bis bis zu 39% bei T4bN0M0- Melanomen. 41

43 Die AJCC unterscheidet drei prognostische Kriterien für diese beiden Gruppen: - Die Tumordicke, als stärkstes prognostisches Kriterium. - Vorhandene Ulzeration des Tumors. - Die histologisch gemessene Mitoserate (Anzahl/mm²) Die Tumordicke: Tabelle 10: Korrelation Tumordicke/10-Jahresüberlebensrate.(11) Tumordicke: TNM: Klinisches Stadium: 10-Jahre- Überlebensrate: 1 mm T1 N0 M0 I 92 % 1,01 mm 2 mm T2 N0 M0 Ia Ib 80 % 2,01 mm 4 mm T3 N0 M0 IIa IIb 63 % 4 mm T4 N0 M0 IIb Iic 50 % Wobei die die TNM-Klassifikation eine histologische Klassifikation und die Stadien I III eine rein klinische Einteilung darstellen. Ulzeration des Primärtumors: Tabelle 11: Ulzeration des Primärtumors.(11) Klassifikation: Tumordicke: Besonderheiten: T1a 1 mm Ohne Ulzeration und Mitoserate < 1/mm² T1b Mit Ulzeration oder Mitoserate 1/mm² T2a 1,01 mm 2 mm Ohne Ulzeration T2b Mit Ulzeration T3a 2,01 mm 4 mm Ohne Ulzeration T3b Mit Ulzeration T4a 4 mm Ohne Ulzeration T4b Mit Ulzeration Ob der Tumor bereits ulzerierte Stellen aufweist, ist von entscheidender prognostischer Bedeutung. So hat ein Tumor der keine Ulzeration aufweist, wie 42

44 zum Beispiel ein T3a, die gleiche 10-Jahresüberlebensrate, wie der Tumor in der nächstniedrigeren Stufe mit einer Ulzeration (T2b) Mitoserate: Bei der Mitoserate hat sich eine statistisch signifikante Grenze von 1/mm² gezeigt, wobei eine erhöhte Mitoserate (> 1/mm²) eindeutig mit einer schlechteren Prognose einhergeht. Die Mitoserate wurde in der Unterscheidung zwischen T1a- und T1b-Melanomen herangezogen, da sich zeigte, dass die 10-Jahre-Überlebensrate bei einem Melanom mit einer mitotischen Aktivität von < 1/mm² bei 95 % lag und auf 78 % fiel bei einem Melanom mit einer Mitoserate von 1/mm². In Gruppe III finden sich alle Melanome, die unabhängig von ihrer Tumordicke schon zumindest einen befallenen Lymphknoten aufwiesen. Im Falle einer Progression des Melanoms kommt es in 70% der Fälle zuerst zu einer Metastasierung in die regionalen Lymphknoten. Tabelle 12: Lymphknotenmetastasierung.(11) Klassifikation: Anzahl der befallenen Besonderheiten: Lymphknoten: N0 0 - N1a 1 Mikrometastasen a N1b Makrometastase b N2a 2-3 Mikrometastasen a N2b Makrometastasen b N2c In-Transit- oder Satellitenmetastasen ohne Lymphknotenbefall N3 4 oder: In-Transit- oder Satellitenmetastasen mit Lymphknotenbefall a Mikrometastasen werden in der Sentinel-Lymphknotenbiopsie nachgewiesen. b Makrometastasen sind palpable Knoten, die pathologisch verifiziert werden. 43

45 In dieser Gruppe hatten die Patienten mit einem T1-4N1M0-Turmor eine 10-Jahre- Überlebensrate von 70% und sie fiel auf 39% für Patienten mit T1-4N3M0- Melanomen Immunhistochemische Detektion von Mikrometastasen: Da die Immunhistochemie weltweit schon in den meisten Zentren Anwendung findet, wurde sie nun auch in das Staging-Verfahren miteinbezogen. Beweisend für Mikrometastasen war dies, wenn ein melanomassoziierter immunhistochemischer Marker (HMB-45, Melan-A/MART1) verwendet wurde und man im Präparat auch maligne morphologische Strukturen erkennen konnte. Die alleinige Anwendung von S100 als Marker für Melanomzellen wurde in diesem Zusammenhang kritisch hinterfragt. In Gruppe IV fanden sich schließlich alle Melanome, die unabhängig von ihrer Tumordicke und Lymphknotenstatus Fernmetastasen hatten. Tabelle 13: Klassifizierung Gruppe IV-Melanome.(11) Klassifikation: Metastasen: Serum-LDH-Spiegel: M0 Keine Metastasen - M1a Hautfernmetastasen, normal Subkutane oder Lymphknotenfernmetastasen M1b Lungenmetastasen normal M1c Viszeralmetastasen normal Fernmetastasen erhöht Die 1-Jahres-Überlebensrate für Patienten, die sich in der Gruppe IV befanden waren für M1a 62 %, für M1b 53 % und für M1c 33 % Serum-LDH-Spiegel: Der Serum-LDH-Spiegel ist für Patienten, die sich in der Gruppe IV befinden ein sehr sensitiver Parameter für die 1- und 2-Jahres-Überlebensrate. Eine Erhöhung des Serum-LDH-Spiegels über die Norm geht mit einer signifikanten Prognoseverschlechterung einher und wird automatisch als M1c-Melanom klassifiziert. Die 1-Jahres-Überlebensrate bei einem Melanom mit Metastasen war 44

46 bei normalem LDH-Spiegel 65 % und 32 % bei einem erhöhten LDH-Spiegel. Bei der 2-Jahres-Überlebensrate waren es 40% der Patienten, die mit einem normalen LDH-Spiegel noch lebten und mit erhöhten LDH-Spiegeln waren nach 2 Jahren nur mehr 18 % am Leben. Zusammenfassend für das AJCC-Staging kann gesagt werden, dass der wichtigste prognostische Parameter für die Gruppe I und II, die Tumordicke ( 1 mm, 1,01 mm 2 mm, 2,01 mm 4 mm, 4 mm) ist, gefolgt vom Auftreten von Ulzerationen (Ja/Nein) sowie der mitotischen Rate ( 1/mm², > 1/mm²) im histologischen Schnitt. In der Staging-Gruppe IV kommt es nach der Lokalisation der Metastasen, darauf an, ob der Serum-LDH-Spiegel erhöht ist, was mit einer deutlichen Zunahme der Mortalität einhergeht. Weiters wurde der Clark-Level aus dem Staging entfernt und durch die Mitoserate in Staging-Gruppe I und II ersetzt. Dieses Staging-Verfahren sollte allerdings nur auf Melanome der Haut angewendet werden, für Schleimhaut- und Aderhautmelanome ist er ungeeignet. Nimmt man alle oben aufgeführten Stagingsysteme zusammen wird letztendlich deutlich, wie wichtig die Tumordicke für das Überleben ist. Umgekehrt wird deutlich, dass der frühen Diagnostik eine Schlüsselrolle zukommt und es das Ziel sein muss Melanome in einem frühen Stadium zu exziedieren, um die Überlebensrate der PatientInnen zu maximieren. Vergleicht man nun aber nicht nur die Todesfälle bedingt durch Melanome, sondern mit allen Todesfällen jeglicher Art, so wird deutlich, dass PatientInnen mit einem Breslow-Index < 0,75mm eine gleiche Lebenserwartung haben, wenn nicht gar eine bessere, als die Normalbevölkerung. Erforscht man die Hintergründe dieses Ergebnisses so wäre eine erklärende Hypothese, dass PatientInnen mit dünnen Melanomen ein gesteigertes Gesundheitsbewusstsein haben und sich schon frühzeitig zum Arzt begeben, sofern ihnen etwas fehlt oder suspekt ist. Eine andere Hypothese ist, dass PatientInnen, die ein malignes Melanom hatten einen Krebsschock haben und ihre Lebensgewohnheiten ändern, um fortan gesundheitsbewusster zu leben, um so ein Ereignis nicht noch einmal erleben zu müssen. Lymphknotenmetastasierung: Im Zuge der Nachsorge sollten die lokoregionären Lymphknoten vom Arzt und von den PatientInnen im Auge behalten werden. Ein diagnostisch gutes sowie 45

47 nichtinvasives Mittel ist der Ultraschall, der schnell Hinweise auf ein erneutes Auftreten von Metastasen bieten kann. Neben diesem sollten die PatientInnen sich auch regelmäßig abtasten, um einen oder mehrere druckindolente harte Knoten zu erkennen. Gleiche Wertigkeit kommt der klinischen Palpation im Rahmen der Nachsorgeuntersuchungen zu. Sind mehrere Lymphknoten befallen können größere harte Pakete entstehen, die die Möglichkeit besitzen zu fusionieren sowie im weiteren Verlauf auch zu ulzerieren. Hautmetastasierung: Durch lymphogene Metastasierung wird meist auch die Haut mitbefallen. Es entwickeln sich rund zwei cm vom Primärtumor entfernt sogenannte Satellitenmetastasen. Eine zweite Möglichkeit des Tumors in die Haut zu metastasieren, erfolgt über sogenannte In-Transit-Metastasen. Diese Metastasen findet man normalerweise zwischen dem Primärtumor und einem Lymphgefäß in das die Melanoblasten einwandern. Im Zuge der Fernmetastasierung kann es auch vorkommen, dass überall an der Haut Metastasen auftreten (Hautfernmetastasen). Hämatogene Metastasierung: Das Melanom gehört zu den wenigen Tumoren, die nahezu überallhin metastasieren können. Es kann sowohl die klassischen Metastaseorte wie Leber, Lunge, Knochen, Gehirn, Haut und Lymphknoten befallen. In seltenen Fällen können aber auch die Nebennieren, die Milz, das Knochenmark oder sogar das Herz betroffen sein. Der häufigste Zeitpunkt der Metastasierung ist zwischen dem 2. und 3. Jahr nach der Operation, es kommen aber auch Spätmetastasierungen nach vielen Jahren und Jahrzehnten vor. 46

48 1.10 Therapie: (5) Operative Verfahren: Eine Exzisionsbiopsie sollte in Lokalanästhesie durchgeführt werden um histologisch die Diagnose des malignen Melanoms zu sichern. Eine Stanzbiopsie kann zur Diagnosesicherung bei klinisch unklarem Befund durchgeführt werden. Nach der histologischen Bestätigung der Diagnose hängt es von der Eindringtiefe nach Breslow (in mm) ab, wie weit der Sicherheitsabstand bei der Exzision sein muss. Tabelle 14: Sicherheitsabstand bei operativen Verfahren.(5) Tumordicke nach Sicherheitsabstand: T: Breslow: In situ 5 mm T0 2 mm 1 cm T1a T2b > 2 mm 2 cm T3a T4b Wobei man auch bei Tumoren, die nur eine Eindringtiefe von zwei mm haben, einen Sicherheitsabstand von zwei cm erwägen kann, sofern diese Zeichen eine Ulzerierung oder Regression aufweisen. Bei eindeutigem Verdacht auf ein invasiven Melanom sollte der Sicherheitsabstand unabhängig von der Eindringtiefe nach Breslow ein cm betragen, da man eventuell noch eine Sentinellymphknotenbiopsie mit einer Lymphabstromszintigrafie machen muss. Besondernheiten bei Akral-lentiginösen Melanomen (ALM), Lentigo Maligna Melanomen (LMM) und Schleimhautmelanomen der Kopf-Hals-Region: Bei Melanomen die sich im Gesicht, im akralen Bereich oder anogenital befinden kann man eine histologisch kontrollierte Exzision mit individuellen Schnitträndern durchführen. Durch die histographische Chirugie soll gesichert werden, dass der Tumor vollständig exzidiert wurde. Weiters hat die Methode den Vorteil, dass sie auch in anatomisch schwierigen Regionen für ein tumorfreies Operationsgebiet sorgen kann. Bei Schleimhautmelanomen ist die destruktive operative Sanierung mit weiten Sicherheitsabständen auf Grund der meist komplizierten anatomischen Gegebenheiten und der sehr schlechten Prognose nicht indiziert. 47

49 Sentinellymphknotenbiopsie und Lymphknotendissektion: Durch die Einführung der Sentinellymphknotenbiopsie hat die elektive Lymphknotendissektion (ELND) ihren Stellenwert großteils verloren. Einzige Ausnahme stellen Melanome des Kopf-Hals-Bereiches dar, wo die Lymphkotendissektion auf Grund der komplizierten anatomischen Verhältnisse weiterhin erwogen werden kann. Bei Gesichtshautmelanomen ist eine ELND dann indiziert, wenn bei Frauen eine Eindringtiefe von 2,5 mm,und bei Männern eine Eindringtiefe von 1,5 mm überschritten wird. Kontraindiziert auf Grund fehlenden Nutzens ist die ELND bei Tumoren, die ulzeriert sind und eine Eindringtiefe > 4 mm haben. Die Sentinellymphknotenbiopsie wurde entwickelt, um Mikrometastasen im Abflussgebiet des Tumors darzustellen, um danach das weitere Vorgehen planen zu können. Ein Nachteil dieser Methode ist, dass sie sehr von der Erfahrung des Operateurs abhängt und, dass die Lymphknotenaufarbeitung heute noch relativ wenig standardisiert ist. So hängt es sehr davon ab wieviele Schnitte man anfertigt, welche Färbungen diese Schnitte aufweisen und ob man immunhistochemische Färbungen verwendet. All diese Faktoren beeinflussen die Gefahr des Nichtauffindens von Mikrometastasen. Für die Durchführung einer Sentinellymphknotenbiospie gibt es heute klare Indikationen: - Sie sollte nur in Zentren durchgeführt werden, die ausreichend Erfahrung auf diesem Gebiet haben, da man so die Wahrscheinlichkeit des Übersehens einer Mikrometastase minimieren kann. - Sie sollte ab einer Tumordicke nach Breslow von 1 mm durchgeführt werden, wobei sie auch bei geringerer Eindringtiefe durchgeführt werden kann, wenn prognostisch ungünstige Parameter vorliegen, wie Ulzeration, Clark-Level IV/V oder Regression. Die Sentinellymphknotenbiopsie ist primär eine Staging-Untersuchung, die zum weiteren therapeutischen Vorgehen eingesetzt wird und primär keine therapeutische Maßnahme, die einen Einfluss auf die Überlebenszeit hat. Vorgehen im Kopf-Hals-Bereich: Da im Kopf-Hals-Bereich die anatomischen Zugänge und Verhältnisse sehr schwierig sind und sich die Lymphabflussbahnen teilweise überschneiden, wird in diesem Bereich die Sentinellymphknotenbiospie nicht empfohlen und die 48

50 Lymphknotendissektion als Alternative empfohlen. Weiters wird auch als Alternative zur Lymphknotendissektion die Selektive Neck-Dissection (SND) in diesem Bereich empfohlen, wobei sie auch in Kombination mit dieser zur Ausbreitungsdiagnostik angewandt werden kann. Unter Schonung von funktionellen Strukturen wird bei Gesichtshautmelanomen die Strukturen (suprahyoidale Loge, cranial-juguläre Lymphknoten) ausgeräumt, die im Lymphabflussgebiet des primären Tumores liegen. Weiteres Vorgehen nach der Sentinellymphknotenbiospie: - Bei Patienten, die in der histologischen Aufarbeitung der Lymphknotenbiopsien tumorfrei waren, bedarf es keiner weiteren operativen Interventionen. - Bei Patienten, die in der histologischen Aufarbeitung einen Nachweis von Mikrometastasen gestellt bekommen haben, ist eine radikale Lymphadenektomie der betroffenen Lymphknoten indiziert. Therapie von klinisch manifesten Lymphknotenmetastasen: Die Therapie der Wahl ist die Lymphadenektomie der betroffenen Lymphknoten und ihrem Abflussgebiet. Im Kopf-Hals-Bereich kann man eine SND machen und eine Radikale Neck- Dissection (RND) sofern die Vena jugularis, der Nervus accessorius oder der Musculus sternocleidomastoideus direkt infiltriert sind. Therapie kutaner Metastasen: Grundsätzlich ist die Therapie der Wahl, sofern die Stelle anatomisch gut zugänglich ist, die Exzision der kutanen Metastase. Alternativ zur Exzision kann dem Patienten auch die Kryotherapie, die Lasertherapie oder experimentelle Verfahren vorgeschlagen werden. Sollten die Metastasen disseminiert am ganzen Körper verteilt sein, kann man mit dem Patienten auch über eine systemische Therapie sprechen. Bei Metastasen, die an den Extremitäten inoperabel sind, kann man dem Patienten die hypertherme Extremitätenperfusion mit Melphalan und eventuell TNFα anbieten. Resektion von Fernmetastasen: Bei Metastasen, die an inneren Organen vorliegen und operabel sind, sollte die operative Exstirpation die Therapie der Wahl sein. Unter palliativmedizinischer Sichtweise sollten ebenfalls Metastasen operativ entfernt werden, welche die Lebensqualität der PatientInnen massiv einschränken. 49

51 1.11 Nachsorge:(5) Ist der Patient erfolgreich tumorfrei, kommt der Nachsorge eine entscheidende Rolle zu, da das Melanom stark zu Rezidiven neigt. Vor allem in den ersten 5 Jahren treten 90% aller Metastasen auf. Daher liegt der Focus der Nachsorge speziell in diesem Zeitraum. Es kann aber auch vorkommen, dass Spätmetastasen auftreten, und somit wird eine Nachsorge von 10 Jahren empfohlen. Die Nachsorge richtet sich grundsätzlich nach der initialen Tumordicke bzw. dem initialen Tumorstadium (I-IV). Folgende Ziele sollte die Nachsorge für die PatientInnen haben: - Sofern Rezidive auftreten, sollten diese möglichst früh erkannt werden, damit man schnellstmöglich therapieren kann. - Die PatientInnen sollten eine umfassende psychosoziale Betreuung bekommen, damit sie das Erlebte verarbeiten können. - Die Krankengeschichte sollte möglichst genau dokumentiert werden, damit nachfolgende Kollegen auch optimalst informiert sind über die individuelle Krankengeschichte und was wann wieso getan wurde. - Regelmäßige Untersuchungen sollten nicht nur der Rezidivphrophylaxe dienen, sondern auch dazu de novo Melanome zu finden und sie in einem frühzeitigen Stadium operativ zu entfernen. - Der Arzt ist auch im Zuge der Nachsorge für die Durchführung und Überwachung einer adjuvanten Therapie verantwortlich. Tabelle 15: Nachsorge. Stadium und Tumordicke: Körperliche Untersuchung: Körperliche Untersuchung: Lymphknotensonographie: Blutuntersuchung: Protein S100 Bildgebung: Jahr Jahr Jahr Jahr Jahr I, 1mm I+II, >1mm III IV Individuell Grundsätzlich kommt der Bildgebung keine so große Rolle zu, da der Großteil der Rezidive durch den Patienten selber oder durch die Untersuchung durch den Arzt gefunden werden. 50

52 2 Material und Methoden Trotz umfassender primärer und sekundärer Vorsorgemaßnahmen und anderer Möglichkeiten vermutet man rasche Wachstumsformen des malignen Melanoms, die dazu führen, dass es erst mit höherer Tumordicke und damit einer schlechteren Prognose entdeckt wird. Diese sogenannten primär nodulären Melanome metastasieren auf Grund der hohen Eindringtiefe in weiterer Folge häufig. Diese Diplomarbeit konzentriert sich auf PatientInnen im metastasierten Stadium und versucht herauszufinden, wie groß der Anteil an primär nodulären Melanomen und superfiziell spreitenden Melanomen ist. Die Rationale unserer Untersuchung ist herauszufinden, ob es für PatientInnen, die an Fermetastasen des Melanoms erkrankt sind, möglich gewesen wäre ihr Melanom mit einer niedrigeren Tumordicke zu erkennen. Um diese Fragestellung beantworten zu können, baten wir die Apotheke des Universitätsklinikums Graz uns eine Liste über den Verbrauch der Medikamente Dacarbazin (Wirkstoff: Dacarbazin), Muphoran (Wirkstoff: Fotemustine) und Carboplatin (Wirkstoff: Carboplatin) der Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie in den Jahren 2000 bis 2010 zu geben. Tabelle 16: Ein- und Ausschlusskriterien. 325 Patienten - 80 Mehrfachgaben wurden heraussortiert Aderhautmelanome Diverse Gründe (Kein Melanom, Primum unbekannt, usw.) Keine Histonummer auffindbar Histopräparat nicht auffindbar Auflichtmikroskopische Bilder anstatt histologischer Bilder 88 Patienten Wir bekamen eine Liste, die Vorname, Nachname und das Datum der Verabreichung beinhaltete. Insgesamt wurden diese Medikamente in den letzten 51

53 10 Jahren 325 PatientInnen an der Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie verabreicht. Folgendes methodisches Vorgehen wurde gewählt: Diese Daten trugen wir in eine Excel Tabelle (Microsoft Excel 2010), die sich aus folgenden Parametern zusammensetzte: Fortlaufende einzigartige Nummer, Vorname, Nachname, Geburtsdatum, Lokalisation des Primärtumors, Level nach Clark, Eindringtiefe in mm nach Breslow, Histologienummer des Primärtumors, das Datum der Histologie des Primärtumors, die klinische Diagnose des Patienten, die histopathologische Diagnose und den eventuellen Ausschlussgrund. Nachdem wir alle Mehrfachgaben dieser drei Medikamente heraussortiert hatten, blieben uns 245 Patienten übrig. Über das hauseigene Patientenverwaltungssystem Medocs versuchten wir alle restlichen Parameter herauszufinden. Weitere 10 Patienten mussten ausgeschlossen werden, da es sich bei ihren Melanomen um Aderhautmelanome handelte und diese nicht in unserer Studie eingeschlossen waren. 65 weitere Patienten mussten ausgeschlossen werden, da sie kein Melanom hatten (Verabreichung der genannten Zytostatika wegen anderer Tumore als Melanome), das Primum unbekannt war oder sich keine Histologienummer recherchieren ließ. Für die verbleibenden 170 Patienten, von denen wir Geburtsdatum, Vorname, Nachname und Anfertigungsdatum der Histologie ausfinding machen konnten, suchten wir in den Befundbüchern im histopathologischen Labor der Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie nach den Nummern der histopathologischen Schnitte und konnten 129 Nummern finden. Von diesen 129 Histoschnittpräparaten waren 74 Präparate in der histopathologischen Abteilung auffindbar und diese wurden dann von zwei Fachärzten für Dermatologie und Venerologie, wovon einer spezialisiert war in Dermatopathologie, noch einmal histopathologisch befundet und der gegebene Befund überprüft. Neben den 73 histologischen Präparaten fanden wir auch noch 21 auflichtmikroskopische Bilder, die von einem Facharzt noch einmal befundet wurden und somit auch in die Studie eingeschlossen wurden, wobei nur 15 Bilder 52

54 gewertet wurden, da bei 6 PatientInnen sowohl ein histologisches, wie auch auflichtmikroskopisches Bild auffindbar war und der Histologie der Vorzug gegeben wurde. 3 Ergebnisse - Resultate Von 88 PatientInnen waren eine vollständige Krankengeschichte, ein histologisches Präparat und/oder ein auflichtmikroskopisches Bild vorhanden. Von diesen 88 PatientInnen hatten 52 PatientInnen eine vollständige Krankengeschichte und ein histologisches Präparat. 15 PatientInnen hatten kein histologisches Präparat, aber ein auflichtmikroskopisches Bild. 21 PatientInnen hatten sowohl ein histologisches Präparat als auch ein auflichtmikroskopisches Bild zur Nachbefundung. Alle histologischen Präparate und auflichtmikroskopischen Bilder wurden im Rahmen der Untersuchung von zwei Experten nachbefundet. Tabelle 17: Datengesamtaufschlüsselung. Gesamt: Insgesamt: 88 (100%) 42 (47,73%) 46 (52,27%) Nur Histologie vorhanden: 52 (59,1%) 21 (23,86%) 31 (35,22%) Histologie und auflichtmikroskopisches Bild vorhanden: 21 (23,86%) 11 (12,5%) 10 (11,37%) Nur auflichtmikroskopisches Bild vorhanden: 15 (17,04%) 10 (11,37%) 5 (5,68%) Lokalisation: Insgesamt hatten 42 Frauen und 46 Männer ein Melanom. Am häufigsten befand sich das Melanom am dorsalen Stamm (21 PatientInnen, 23,80%), gefolgt vom ventralen Stamm (10 PatientInnen, 11,36%) und dem behaarten Kopf (8 PatientInnen, 9,09%). Am seltensten befand sich das Melanom an der linken Hand (0 PatientInnen, 0%), gefolgt vom linken Unterarm (0 PatientInnen, 0%), dem Hals (1 Patient, 1,14%) und dem rechten Unterarm (1 Patient, 1,14%). Bei den Frauen war das Melanom am dorsalen Stamm (6 Patientinnen, 14,29%) 53

55 am häufigsten, gefolgt vom ventralen Stamm (5 Patientinnen, 11,90%) und dem rechten Unterschenkel (5 Patientinnen, 11,90%). Kein Melanom hatten die Patientinnen am Hals und am Unterarm Bei den Männern war die häufigste Lokalisation der dorsale Stamm (15 Patienten, 32,61%), gefolgt vom ventralen Stamm (5 Patienten, 10,87%), der linken Schulter (4 Patienten, 8,70%) und dem behaarten Kopf (4 Patienten, 8,70%). Am rechten Oberarm, dem linken Unterarm und der linken Hand fanden sich keine Melanome. Insgesamt waren 25 Melanome an der rechten Körperpartie vorhanden und 18 Melanome an der linken Körperpartie. Bei den Frauen waren 16 Melanome an der rechten Körperseite und 7 an der linken Körperseite. Bei den Männern waren 8 Melanome an der rechten Körperhälfte und 11 an der linken Körperhälfte. Alter: Das Alter bei Diagnosestellung betrug im Mittel 57 Jahre, wobei der Median 60,5 Jahre war (SD ±15 Jahre). Geteilt in die Gruppen SSM und NM, ergab sich in der Gruppe des SSM ein minimales Alter von 27 Jahren und ein maximales Alter von 84 Jahren, wobei der Mittelwert bei 58 Jahren und der Median bei 60 Jahren lag (SD ±13 Jahre). Beim NM war das minimale Alter 18 Jahre und das maximale Alter bei 83 Jahren. Der Mittelwert lag bei 56 Jahren und der Median bei 61 Jahren (SD ±17 Jahre). Bei den Frauen lag das minimale Alter für das SSM bei 33 Jahren und das maximale Alter bei 84 Jahren. Der Median betrug 51 Jahre und der Mittelwert 54 Jahre (SD ±14 Jahre). Bei den Männern war das minimale Alter 27 Jahre und das maximale Alter 81 Jahre. Der Median betrug 64 Jahre und der Mittelwert 62 Jahre (SD ±13 Jahre). In der NM-Gruppe war der jüngste Patient 18 Jahre alt und der älteste 83 Jahre alt. Der Median betrug 61 Jahre und der Mittelwert 56 Jahre (SD ±17 Jahre). Bei den Frauen war die jüngste Patientin 18 Jahre alt und die älteste Patientin mit einem NM war 79 Jahre alt. Der Median betrug 59 Jahre und der Mittelwert 55 Jahre (SD ±19 Jahre). Bei den Männern war der jüngste Patient 27 Jahre alt und der älteste 83 Jahre alt. Der Median betrug 62 Jahre und der Mittelwert 57 Jahre (SD ±16 Jahre). Details siehe Tabelle

56 Melanomtypen: Abbildung 1: Melanom vom superfiziell spreitenden Typ. Abbildung 2: Melanom vom nodulären Typ. Insgesamt gab es 51 superfiziell spreitende Melanome (SSM) (57,95%) (Bild 1) und 37 noduläre Melanome (NM) (42,05%). Das SSM trat insgesamt 23 (26,14%) mal bei den Patientinnen auf. Am häufigsten kam es in den Altersgruppen Jahren und Jahren (jeweils 6 Patientinnen, 26%) vor und am seltensten in den Altersgruppen und 81 Jahren (jeweils 1 Patientin, 4%), wobei es in den Altersgruppen 0 10, und Jahren gar nicht auftrat. Das NM trat bei den Patientinnen insgesamt 19 (21,59%) mal auf. Es war am häufigsten in der Altersgruppe Jahren und Jahren zu finden (5 Patientinnen, 26%). Am seltensten war es in der Altersgruppe Jahren (1 Patientin, 5%), wobei es in den Altersgruppen 0 10, und 81 Jahren gar nicht auftrat. Bei den Männern trat das SSM insgesamt 28 (31,82%) mal auf und das NM 18 (20,45%) mal. Am häufigsten war das SSM in der Altersgruppe Jahren (12 Patienten, 43%), gefolgt von den Altersgruppen Jahren und Jahren mit jeweils 5 Patienten (18%). Am seltensten trat es in den Altersgruppen und 81 mit jeweils 1 Patienten (4%) auf. Ausführliche Details sind in der Tabelle 18 gezeigt. Die meisten SSM befanden sich am dorsalen Stamm (13 PatientInnen, 25,49%), gefolgt vom behaarten Kopf (7 PatientInnen, 13,73%). Beim NM war die häufigste Lokalisation der dorsale Stamm (8 PatientInnen, 21,62%), gefolgt vom ventralen Stamm, dem linken Oberarm und der linken Schulter (jeweils 4 PatientInnen, 10,81%). 55

57 Tabelle 18: Altersverteilung. Alter: Gesamt SSM NM SSM NM (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) (2%) 2 (5%) 0 (0%) 0 (0%) 2 (11%) 0 (0%) 0 (0%) (2%) 0 (0%) 2 (4%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (4%) 1 (6%) (8%) 5 (12%) 2 (4%) 3 (13%) 2 (11%) 0 (0%) 2 (11%) (18%) 7 (17%) 8 (17%) 6 (26%) 1 (5%) 4 (14%) 4 (22%) (19%) 11 (26%) 6 (13%) 6 (26%) 5 (26%) 5 (18%) 1 (6%) (33%) 10 (24%) 19 (41%) 5 (22%) 5 (26%) 12 (43%) 7 (39%) (14%) 5 (12%) 7 (15%) 1 (4%) 4 (21%) 5 (18%) 2 (11%) 81 3 (3%) 1 (2%) 2 (4%) 1 (4%) 0 (0%) 1 (4%) 1 (6%) Gesamt: 88 (100%) 42 (100%) 46 (100%) 23 (100%) 19 (100%) 28 (100%) 18 (100%) Auflichtmikroskopische Auswertung: Insgesamt gab es 36 Auflichtmikroskopische Bilder. 21 Bilder waren dabei PatientInnen zugeordnet, wo es auch ein histologisches Präparat gab. Diese PatientInnen wurden damit der Gruppe mit den histologischen Präparaten zugeordnet und werden hier nicht besprochen. Bei 15 PatientInnen war nur ein auflichtmikroskopisches Bild vorhanden, welches von zwei Experten noch einmal bewertet wurde. Dabei ergab sich, dass 10 Bilder einem SSM entsprachen und 5 einem NM. Geteilt nach Geschlecht waren 6 SSM und 4 NM bei weiblichen Patienten zu finden und 4 SSM und 1 NM bei männlichen Patienten. 56

58 Histologische Auswertung: Abbildung 3: Noduläres malignes Melanom, HE-Färbung. Abbildung 4: Vergrößerung des in Abbildung 3 gezeigten nodulären malignen Melanoms mit sogenannten "Sheets" von atypischen Melanozyten mit Epidermisulzeration, HE-Färbung. 57

59 Insgesamt waren es 73 histologische Präparate, wovon 32 Präparate (43,84%) von Patientinnen waren und 41 Präparate (56,16%) von Patienten. Von den 73 histologischen Präparaten waren 32 Präparate (43,84%) ein NM (Abbildung 2 und 3) und 41 Präparate (56,16%) ein SSM (Abbildung 4 und 5). Von den 32 Patientinnen hatten 17 Patientinnen (53,13%) ein SSM und 15 Patientinnen (46,88%) ein NM. Von den 41 Patienten hatten 24 Patienten (58,54%) ein SSM und 17 Patienten (41,46%) ein NM. Abbildung 5: Superfiziell spreitendes Melanom mit nodulärem Anteil, HE-Färbung. Abbildung 6: Vergrößerung des in Abbildung 5 gezeigten superfiziell spreitenden Melanoms. Atypische Melanozyten in Einzelformationen und atypischen Nestern in allen Epidermislagen, HE- Färbung. Eine detaillierte Auswertung der histologischen Diagnosen findet sich in der Tabelle